Циклопиазоновая кислота

Циклопиазоновая кислота
Имена

Предпочтительное название IUPAC (6а R , 11а S , 11b R ) -10-ацетил-11-гидрокси-7,7-диметил-2,6,6a, 7,11a, 11b-гексагидро-9 Н - пиррол [1 ', 2': 2,3] изоиндоло [4,5,6- cd ] индол-9-он
Идентификаторы
Количество CAS	18172-33-3^Y
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
Ссылка на Beilstein	707309
ЧЭБИ	ЧЕБИ: 22450^Y
ЧЭМБЛ	ChEMBL480627^Y
ChemSpider	21106432^Y
ECHA InfoCard	100.162.058
Номер ЕС	634-041-6
IUPHAR / BPS	5350
КЕГГ	C03032
PubChem CID	65261
UNII	X9TLY4580Z^Y
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID00891798
ИнЧИ InChI = 1S / C20H20N2O3 / c1-9 (23) 14-18 (24) 17-16-11-8-21-13-6-4-5-10 (15 (11) 13) 7-12 (16) 20 (2,3) 22 (17) 19 (14) 25 / h4-6,8,12,16-17,21,24H, 7H2,1-3H3 / t12-, 16 +, 17 + / m1 / s1^Y Ключ: SZINUGQCTHLQAZ-DQYPLSBCSA-N^Y InChI = 1 / C20H20N2O3 / c1-9 (23) 14-18 (24) 17-16-11-8-21-13-6-4-5-10 (15 (11) 13) 7-12 (16) 20 (2,3) 22 (17) 19 (14) 25 / h4-6,8,12,16-17,21,24H, 7H2,1-3H3 / t12-, 16 +, 17 + / m1 / s1 Ключ: SZINUGQCTHLQAZ-DQYPLSBCBO
Улыбки CC (= O) C1 = C (O) [C @ H] 5N (C1 = O) [C @@] (C) (C) [C @@ H] 4Cc2cccc3 [nH] cc (c23) [C @ @H] 45
Характеристики
Химическая формула	C ₂₀H ₂₀N ₂O ₃
Молярная масса	336,391 г · моль ^-1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
N проверить ( что есть ?)^YN
Ссылки на инфобоксы

Циклопиазоновая кислота (α-CPA), микотоксин и нейротоксин грибов, вырабатывается плесневыми грибами Aspergillus и Penicillium . ^[1] ^[2]^[3] Это индол-тетрамовая кислота, которая служит токсином благодаря своей способности для ингибирования кальций-зависимых АТФаз, обнаруженных в эндоплазматическом и саркоплазматическом ретикулуме. ^[4] Это ингибирование нарушает цикл мышечного сокращения-релаксации и градиент кальция, который поддерживается для надлежащей клеточной активности в клетках. ^[2]

Циклопиазоновая кислота, как известно, загрязняет несколько пищевых продуктов, потому что плесень, которая производит их, может расти на различных сельскохозяйственных продуктах, включая, помимо прочего, зерно, кукурузу, арахис и сыр. ^[2]^[5] Из-за этого загрязнения α-CPA может быть вредным как для людей, так и для сельскохозяйственных животных, которые подвергались воздействию зараженных кормов для животных. Однако α-CPA необходимо вводить в очень высоких концентрациях, чтобы вызвать микотоксикоз у животных. По этой причине α-CPA не является сильнодействующим острым токсином. ^[2]

Химически CPA относится к алкалоидам эрголина . CPA был первоначально выделен из Penicillium cyclopium, а затем из других грибов, включая Penicillium griseofulvum , Penicillium camemberti , Penicillium commune , Aspergillus flavus и Aspergillus versicolor . CPA кажется токсичным только в высоких концентрациях. Прием CPA приводит к анорексии, обезвоживанию, похуданию, неподвижности и некоторым признакам спазма на грани смерти. Их можно найти в формах, кукурузе, арахисе и других ферментированных продуктах, таких как сыр и колбасы. ^[6] Биологически CPA является специфическим ингибиторомSERCA-АТФаза во внутриклеточных сайтах хранения Ca ²⁺ . ^[7] CPA ингибирует SERCA-АТФазу, удерживая ее в одной конкретной конформации, предотвращая, таким образом, образование другой. ^[8] CPA также связывается с SERCA-АТФазой в том же месте, что и другой ингибитор, тапсигаргин (TG) . Таким образом, CPA снижает способность SERCA ATPase связывать молекулу ATP. ^[9]

Токсичность

Случаи микотоксикоза α-CPA у человека редки. Однако наличие α-CPA в пищевых продуктах, потребляемых людьми, предполагает, что токсин действительно попадает в организм человека, хотя и в достаточно низких концентрациях, чтобы не представлять серьезной опасности для здоровья. ^[10] Даже если его токсичность для людей является редкой, было замечено, что большие дозы α-CPA отрицательно влияют на таких животных, как мыши, крысы, куры, свиньи, собаки и кролики. ^[5] Токсичность циклопиазоновой кислоты отражает токсичность антипсихотических препаратов при приеме этих животных. ^[5] Этот микотоксин был тщательно изучен на мышах, чтобы выявить его токсические свойства. Тяжесть токсичности зависит от дозы, и воздействие α-CPA привело к гипокинезии , гипотермии , каталепсии., тремор, нерегулярное дыхание, птоз , потеря веса и возможная смерть мышей. ^[5] Неблагоприятное воздействие на здоровье α-CPA, изученное на мышах, аналогично таковым у других животных.

Биосинтез

В биосинтезе α-CPA используются три фермента: полипептид CpaS, диметилаллилтрансфераза (CpaD) и флавопротеин-оксидоциклаза (CpaO). ^[3] CpaS является первым ферментом в пути биосинтеза и представляет собой гибрид поликетидсинтазы и нерибосомальной пептидной синтетазы (PKS-NRPS). Он использует предшественники ацетил-КоА, малонил-СоА, и триптофан для получения цикло -acetoaceytl-L-триптофан ( с AATrp). ^[3] Промежуточное соединение c AATrp затем пренилируют диметилаллилпирофосфатом.(DMAPP) ферментом CpaD с образованием промежуточного β-CPA. CpaD обладает высокой субстратной специфичностью и не будет катализировать пренилирование в присутствии изомера изопентилпирофосфата DMAPP (IPP) или производных c AATrp. ^[2] Третий фермент, CpaO, затем воздействует на β-CPA посредством окислительно-восстановительного механизма, который позволяет внутримолекулярной циклизации с образованием α-CPA. ^[3]

В биосинтезе альфа-CPA участвуют три основных фермента.

Механизм действия CpaS

CpaS состоит из нескольких доменов, которые принадлежат либо части PKS, либо части NRPS белка 431 кДа. ^[2] ^[3] Часть PKS состоит из трех каталитически важных доменов и трех дополнительных доменов адаптации, которые являются общими для поликетидсинтаз, но не используются в биосинтезе α-CPA. Каталитически важный ацильный домен белка-носителя (ACP), ацилтрансферазный домен (AT) и кетосинтазный домен (KS) работают вместе с образованием ацетоацетил-CoA из предшественников ацетил-CoA и малонил-CoA. ^[2]Затем на ацетоацетил-КоА действует часть NRPS CpaS. Часть NRPS, как и часть PKS, содержит множество каталитически активных доменов. Домен аденилирования (A) действует сначала, активируя аминокислоту триптофан, а затем переносит ее в домен белка-носителя пептидила (PCP) (T). ^[2] После этого домен конденсации (C) катализирует образование амидной связи между ацетоацетильным фрагментом, присоединенным к ACP, и триптофаном, присоединенным к PCP. ^[2] Высвобождающий домен (R) катализирует конденсацию Дикмана для циклизации и высвобождения продукта c AATrp. ^[2]^[3]

Формирование β-CPA

Второй фермент, CpaD, превращает c AATrp, продуцируемый CpaS, в β-CPA. CpaD, также известный как циклоацетоацетилтиптофанилдиметилаллилтрансфераза, помещает DMAPP в индольное кольцо триптофана, особенно в положение C-4. ^[2] CpaD затем катализирует селективное пренилирование в положении C-4 посредством алкилирования Фриделя-Крафт , образуя β-CPA. ^[2] Здесь важно отметить, что биосинтез α-CPA зависит от других путей, в частности от мевалонатного пути , который служит для образования DMAPP. ^[2]

Формирование α-CPA

Последний фермент в пути биосинтеза, CpaO, превращает β-CPA в α-CPA. CpaO - это FAD-зависимая оксидоредуктаза . FAD окисляет β-CPA в двухэлектронном процессе, что впоследствии делает возможным замыкание кольца и образование α-CPA. ^[2] Чтобы регенерировать окисленный кофактор FAD, используемый CpaO, восстановленный FAD реагирует с молекулярным кислородом с образованием пероксида водорода.

Возможный механизм циклизации с образованием циклопиазоновой кислоты.

использованная литература

^ Гольцапфель CW (март 1968). «Выделение и структура циклопиазоновой кислоты, токсичного метаболита Penicillium cyclopium Westling». Тетраэдр . 24 (5): 2101–19. DOI : 10.1016 / 0040-4020 (68) 88113-X . PMID 5636916 .
^ a b c d e f g h i j k l m n Чанг П. К., Эрлих К. К., Fujii I (декабрь 2009 г.). «Биосинтез циклопиазоновой кислоты из Aspergillus flavus и Aspergillus oryzae» . Токсины . 1 (2): 74–99. DOI : 10,3390 / toxins1020074 . PMC 3202784 . PMID 22069533 .
^ a b c d e f Лю X, Уолш, CT (сентябрь 2009 г.). «Биосинтез циклопиазоновой кислоты в Aspergillus sp .: характеристика редуктазоподобного домена R * в циклопиазонатсинтетазе, который образует и высвобождает цикло-ацетоацетил-L-триптофан» . Биохимия . 48 (36): 8746–57. DOI : 10.1021 / bi901123r . PMC 2752376 . PMID 19663400 .
^ Seidler NW, Йона I, Вег М, Martonosi A (октябрь 1989). «Циклопиазоновая кислота является специфическим ингибитором Са2 + -АТФазы саркоплазматического ретикулума» . Журнал биологической химии . 264 (30): 17816–23. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 84646-X . PMID 2530215 .
^ a b c d Ниши К., Коул Р. Дж., Дорнер Дж. В. (сентябрь 1985 г.). «Токсичность и нейрофармакология циклопиазоновой кислоты». Пищевая и химическая токсикология . 23 (9): 831–9. DOI : 10.1016 / 0278-6915 (85) 90284-4 . PMID 4043883 .
^ Bullerman LB (2003). «МИКОТОКСИНЫ | Классификации». Энциклопедия пищевых наук и питания . С. 4080–4089. DOI : 10.1016 / B0-12-227055-X / 00821-X . ISBN 978-0-12-227055-0.
^ Сос MJ, Кордова JJ, Диас C, M Родригеса, Бермудес E, Asensio MA, Нуньесы F (июнь 2002). «Производство циклопиазоновой кислоты с помощью Penicillium commune, выделенного из сыровяленой ветчины на субстрате на основе мясного экстракта». Журнал защиты пищевых продуктов . 65 (6): 988–92. DOI : 10.4315 / 0362-028X-65.6.988 . PMID 12092733 .
^ Soler F, Plenge-Tellechea F, Фортеа I, Fernandez-Belda F (март 1998). «Эффект циклопиазоновой кислоты на Са2 + -зависимые конформационные состояния АТФазы саркоплазматического ретикулума. Влияние на оборот ферментов». Биохимия . 37 (12): 4266–74. DOI : 10.1021 / bi971455c . PMID 9521749 .
^ Ма Н, Чжун л, Inesi G, Форте я, Soler F, Фернандес-Belda F (ноябрь 1999 года). «Перекрывающиеся эффекты мутаций сегмента стебля S3 на сродство Са2 + -АТФазы (SERCA) к тапсигаргину и циклопиазоновой кислоте». Биохимия . 38 (47): 15522–7. DOI : 10.1021 / bi991523q . PMID 10569935 .
↑ Voss KA (май 1990 г.). «In vivo и in vitro токсичность циклопиазоновой кислоты (CPA)». В Llewellyn GC, O'Rear CE (ред.). Исследования биоразрушения: микотоксины, биотоксины, гниение древесины, качество воздуха, культурные свойства, общее биоразложение и разложение . Исследования биоповреждений. Бостон, Массачусетс: Springer США. С. 67–84. DOI : 10.1007 / 978-1-4757-9453-3_5 . ISBN 978-1-4757-9453-3.

Эта статья по биохимии незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[Holzapfel_1968-1] Гольцапфель CW (март 1968). «Выделение и структура циклопиазоновой кислоты, токсичного метаболита Penicillium cyclopium Westling». Тетраэдр . 24 (5): 2101–19. DOI : 10.1016 / 0040-4020 (68) 88113-X . PMID 5636916 .

[Chang_2009-2] ^ a b c d e f g h i j k l m n Чанг П. К., Эрлих К. К., Fujii I (декабрь 2009 г.). «Биосинтез циклопиазоновой кислоты из Aspergillus flavus и Aspergillus oryzae» . Токсины . 1 (2): 74–99. DOI : 10,3390 / toxins1020074 . PMC 3202784 . PMID 22069533 .

[Liu_2009-3] Лю X, Уолш, CT (сентябрь 2009 г.). «Биосинтез циклопиазоновой кислоты в Aspergillus sp .: характеристика редуктазоподобного домена R * в циклопиазонатсинтетазе, который образует и высвобождает цикло-ацетоацетил-L-триптофан» . Биохимия . 48 (36): 8746–57. DOI : 10.1021 / bi901123r . PMC 2752376 . PMID 19663400 .

[Seidler_1989-4] Seidler NW, Йона I, Вег М, Martonosi A (октябрь 1989). «Циклопиазоновая кислота является специфическим ингибитором Са2 + -АТФазы саркоплазматического ретикулума» . Журнал биологической химии . 264 (30): 17816–23. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 84646-X . PMID 2530215 .

[Nishie_1985-5] Ниши К., Коул Р. Дж., Дорнер Дж. В. (сентябрь 1985 г.). «Токсичность и нейрофармакология циклопиазоновой кислоты». Пищевая и химическая токсикология . 23 (9): 831–9. DOI : 10.1016 / 0278-6915 (85) 90284-4 . PMID 4043883 .

[:0-6] Bullerman LB (2003). «МИКОТОКСИНЫ | Классификации». Энциклопедия пищевых наук и питания . С. 4080–4089. DOI : 10.1016 / B0-12-227055-X / 00821-X . ISBN 978-0-12-227055-0.

[Sosa_2002-7] Сос MJ, Кордова JJ, Диас C, M Родригеса, Бермудес E, Asensio MA, Нуньесы F (июнь 2002). «Производство циклопиазоновой кислоты с помощью Penicillium commune, выделенного из сыровяленой ветчины на субстрате на основе мясного экстракта». Журнал защиты пищевых продуктов . 65 (6): 988–92. DOI : 10.4315 / 0362-028X-65.6.988 . PMID 12092733 .

[Soler_1998-8] Soler F, Plenge-Tellechea F, Фортеа I, Fernandez-Belda F (март 1998). «Эффект циклопиазоновой кислоты на Са2 + -зависимые конформационные состояния АТФазы саркоплазматического ретикулума. Влияние на оборот ферментов». Биохимия . 37 (12): 4266–74. DOI : 10.1021 / bi971455c . PMID 9521749 .

[Ma_1999-9] Ма Н, Чжун л, Inesi G, Форте я, Soler F, Фернандес-Belda F (ноябрь 1999 года). «Перекрывающиеся эффекты мутаций сегмента стебля S3 на сродство Са2 + -АТФазы (SERCA) к тапсигаргину и циклопиазоновой кислоте». Биохимия . 38 (47): 15522–7. DOI : 10.1021 / bi991523q . PMID 10569935 .

[Voss_1990-10] Voss KA (май 1990 г.). «In vivo и in vitro токсичность циклопиазоновой кислоты (CPA)». В Llewellyn GC, O'Rear CE (ред.). Исследования биоразрушения: микотоксины, биотоксины, гниение древесины, качество воздуха, культурные свойства, общее биоразложение и разложение . Исследования биоповреждений. Бостон, Массачусетс: Springer США. С. 67–84. DOI : 10.1007 / 978-1-4757-9453-3_5 . ISBN 978-1-4757-9453-3.

[1]