 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (1 S , 3 R , 4 S , 5 S , 9 R , 13 S , 14 R ) -13-гидрокси-9 - [(1 R ) -1-гидроксиэтил] -3 - [(2 S , 5 S ) -5- (3-гидроксифенил) -5-метоксипентан-2-ил] -4,14,16,16-тетраметил-2,6,10,17-тетраоксатрицикло [11.3.1.1¹, ⁵] октадекан-7,11 -диона | |
| Идентификаторы | |
3D модель ( JSmol ) | |
| 4624539 | |
| ChemSpider | |
| КЕГГ | |
PubChem CID | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| |
| |
| Характеристики | |
| С 32 Н 48 О 10 | |
| Молярная масса | 592,726 г · моль -1 |
| Появление | белый порошок |
| Плотность | 1,2 ± 0,1 г / см 3 |
| 0,00911 мг / мл | |
| журнал P | 4.2 |
| Давление газа | 0,0 ± 2,7 мм рт. |
| Кислотность (p K a ) | 9,36 |
| Основность (p K b ) | -3 |
| Опасности | |
| Основные опасности | Канцерогены, дермиты, воспаления полости рта и желудочно-кишечного тракта |
| точка возгорания | 239,0 ± 26,4 ° С |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Дебромоаплизиатоксин - это токсичный агент, вырабатываемый сине-зеленой водорослью Lyngbya majuscula . Эта водоросль обитает в морских водах и вызывает дерматит из морских водорослей . Кроме того, это опухолевый промотор, обладающий антипролиферативной активностью в отношении различных линий раковых клеток у мышей.
История [ править ]
Первый зарегистрированный случай дерматита из морских водорослей был зарегистрирован в 1958 году на Гавайях на острове Оаху. Около 125 человек, купающихся в море, страдают от таких симптомов, как зуд, жжение, волдыри, сыпь и шелушение. Возбудитель этого дерматита из морских водорослей не был известен до 1968 года, когда жители Окинавы, Япония, страдали теми же симптомами, что и жители Гавайев. После того, как в 1973 году исследователи взяли образцы из Lyngbya majuscula, они выяснили, что это был возбудитель дерматита. [1] [2]
В 1980 году на острове Оаху, Гавайи, произошла новая вспышка дерматита из морских водорослей. Образцы L. majuscula показали , что эти сине-зеленые водоросли содержали смесь аплизиатоксины , debromoaplysiatoxin и lyngbyatoxin A . Эти три вещества оказались токсинами, вызывающими дерматит из морских водорослей. [2]
Спустя годы, в 1994 году, местные жители Гавайев, Мауи и острова Оаху на Гавайях были отравлены пищей. Местные жители этих островов часто едят различные виды водорослей, в том числе красную водоросль Gracilaria coronopifolia . После взятия проб этой красной водоросли выяснилось, что они содержат два токсина, идентичных аплизиатоксину и дебромоаплизиатоксину. Более того, они наблюдали паразитизм сине-зеленой водоросли на поверхности G. coronopifolia . Принимая во внимание тот факт, что некоторые сине-зеленые водоросли, такие как L. majuscula, производят аплизиатоксин и дебромоаплизиатоксин, вполне вероятно, что они являются истинным источником этого пищевого отравления. [3]
Синтез [ править ]
Из-за стерически сложной и особой молекулярной структуры дебромаплизиатоксин является привлекательной мишенью для полного синтеза. Это соединение сочетает в себе функции спироацеталя, полуацеталя и диолида, что приводит к особой биологической активности. [4] На сегодняшний день только подход Йошиты Киши к синтезу дебромоаплизиатоксина с нуля оказался эффективным. [5]
Сначала конкретный сульфон образуется за 22 этапа общей химии. Этот сульфон сочетается с простым эпоксидом, который получают из оптически активных исходных материалов. [5] Эта реакция сочетания наиболее эффективна, когда сульфон превращается в дианион с н-бутиллитием с последующим воздействием эпоксида. Таким образом, образуется диастереомерная смесь сульфонов. После восстановительного обессеривания и метилирования может быть достигнуто образование боковой циклогексилиденовой группы. Этот промежуточный продукт можно превратить в конечный эпоксид с помощью классических синтетических операций, таких как введение уксусной кислоты или реакции замещения.с тозилатами . Затем производный дитиана анион взаимодействует с образованием спирта .
Следующий этап включает введение кислой боковой цепи в гидроксильную группу C.9. Эта карбоновая кислотная боковая группа состоит из ксилозы и арабидозы . Введение осуществляется путем защиты гидроксильных групп C.29 и C.30 соответственно п-метоксибензилом (MPM) и бензилоксиметилом (BOM), активацией боковой цепи хлорангидридом и последующей заменой защитной группы C.30 на более стабильную. , трет-бутилдифенилсилил (TBDPS). После этого карбоновая кислота может успешно присоединиться к основной цепи путем этерификации.. Чтобы получить первичный спирт, необходимо снова отрегулировать защитную группу C.30, вернув ее к BOM.
Хотя казалось бы более логичным сначала этерифицировать C.29 реакцией Блейза , результат этой идеи оказался недостаточным. Следовательно, β-кетотиоэфир образуется из спирта в результате четырех реакций с соответственно N , N'- дициклогексилкарбодиимидом (DCC), N- хлорсукцинимидом (NCS), хлоритом натрия и 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI). При обработке 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) этот β-кетотиоэфир можно превратить в нестабильный диол, который является ациклическим предшественником конечного продукта.
Чтобы ввести кольцевую систему, которая характеризует дебромоаплизиотоксин в этой молекуле, должно быть достигнуто образование гемикета между кетоном C.7 и гидроксигруппой C.11, после чего образование лактона может закрыть сделку. Этого можно добиться с помощью метода, называемого макролактонизацией .
Механизм действия [ править ]
Дебромоаплизиатоксин оказывает два воздействия на рост клеток: он обладает активностью, способствующей развитию опухолей, а также антипролиферативной активностью. Следовательно, это соединение представляет интерес для изучения: обнаружив, какие группы вызывают опухолевую активность, и удалив их, новое соединение будет обладать только антипролиферационной активностью и может быть использовано в качестве терапии рака. Обнаружено, что метоксигруппа является причиной опухолевой активности, а удаление метоксигруппы вызывает повышение антипролиферативной активности без изменения опухолевой активности. Исследования с аналогами debromoaplysiatoxin показывает , что гая-ацеталь гидроксигруппа в положении 3 и / или метоксигруппа в положении 15 в дебромоаплизиатоксине будет отвечать за опухолевую активность.
Активация протеинкиназы C (PKC), вероятно, ответственна за антипролиферативную и опухолевую активность соединений, связанных с аплизиатоксином. Опухолевые промоторы, такие как PDBu и ATX, сильно связываются с доменами C1 как обычных, так и новых PKC, в то время как антипролиферативные соединения, такие как aplog-1 и bryo-1, проявляют некоторую селективность в отношении новых PKC, отличных от PKC, то есть PKCδ, PKCη и PKCθ. . Сродство DAT к доменам PKC C1 очень похоже на сродство аплизиатоксина. Введение группы метильной группы в положение 4 могло бы повысить сродство к обычным PKC, а не к новым PKC, а введение метильной группы в положение 10 повысило бы сродство как к обычным, так и к новым PKC. Активация PKCαпредполагается, что он участвует в росте раковых клеток, а PKC играет роль супрессора опухолей и участвует в апоптозе. [6]
Доступные формы [ править ]
Aplog-1, простой и менее гидрофобный аналог аплизиатоксина, представляет собой лиганд PKC с небольшой опухолевой активностью, который проявляет ингибирующую активность против нескольких линий раковых клеток. Множественные производные оценивали на их антипролиферативную активность в отношении нескольких линий раковых клеток человека и активность связывания для PKC, которая играет роль супрессора опухолей и участвует в апоптозе . Результаты показали, что диметиловыйгруппы в положении 6 необходимы для этих активностей, но гидроксильная группа в положении 18 не является необходимой. Следует отметить, что более гидрофобный 12,12-диметил-аплог-1 не проявлял опухолевой активности in vitro или in vivo. Эти результаты предполагают, что гидрофобность вокруг спирокетальной части аплог-1 может усиливать антипролиферативную активность, но не способствует развитию опухоли. Антипролиферативная активность аналогов не просто зависит от молекулярной гидрофобности, а локальная гидрофобность вокруг положения 10 играет важную роль в усилении антипролиферативной активности. Поскольку аналоги обладают скелетом из аплизиатоксина, способствующего развитию опухоли, и дебромоаплизиатоксина, побочными эффектами, скорее всего, будут стимулирование опухоли. [6]
Токсичность [ править ]
Дебромоаплизиатоксин обладает активностью против лимфатической лейкемии мышей P-388 и, как было установлено, вызывает дерматит. Было обнаружено, что он активен при концентрации 0,005 нмоль на ухо. Впервые соединение было выделено из пищеварительного тракта морского зайца Stylocheilus longicauda. Случайное попадание на кожу экстракта токсина морского зайца привело к раздражению кожи. Было показано, что эти фенольные бислактоны обладают сильной активностью, способствующей развитию опухолей. Дебромоаплизиатоксин вызывает эритему, волдыри и некроз.
Дегидратированные ангидротоксины дебромаплизиатоксина относительно нетоксичны. Изучение взаимосвязи структура-активность (SAR) этой гидрофобной области показало, что отсутствие бромированной молекулы в частях токсинов Lyngbya снижает злокачественную трансформацию и синтез ДНК в клетках. [7]
Воздействие на животных [ править ]
Реакция животных на дебромоаплизиатоксин непостоянна. Например, реакция мышей с лимфоцитарным лейкозом P-388 на инъекции дебромоаплизиатоксина. В результате у мышей был хороший антилейкозный ответ после лечения дебромоаплизиатоксином. Недостатком было то, что эти ответы были измерены только дозой, при которой почти 50 процентов мышей умерли от токсичности ( LD50 ). [8]
Токсичность аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина из G. coronopifolia в отношении мышей также показана в таблице 1. Аплизиатоксин был в два раза токсичнее для мышей, чем дебромоаплизиатоксин. Характерным симптомом этих токсинов у мышей была диарея, которая обычно возникала через 30 минут после инъекции токсинов. Наблюдались летаргия (состояние усталости, утомления, утомляемости или недостатка энергии), мышечные сокращения, а иногда и паралич задних ног . Смерть наблюдалась у 1,2 г каждой водоросли в анализе токсичности на мышах. [3]
Кроме того, ученые предполагают, что дебромоаплизиатоксин накапливается в морских организмах путем трофической передачи. В частности, установлен трофический перенос дебромоаплизиатоксина из L. majuscula в Stylocheilus striatus (морской слизень). [9] Это указывает на то, что соединение не выводится животными, вызывая более высокий риск смерти, связанный с количеством пищи, потребляемой животным, и его возрастом.
Кроме того, кожные заболевания у ламантинов могут быть вызваны воздействием Lyngbya . В образцах водорослей, собранных со спины ламантина, преобладали Lyngbya spp . Другие водоросли присутствовали в очень небольших количествах и различались по составу. Lyngbya -dominated коврики также были собраны из стен MANATEE держит танков. Образцы фекалий ламантина были взяты из анального отверстия, и в нескольких образцах был идентифицирован дебромоаплизиатоксин, что доказывает воздействие на ламантинов токсинов Lyngbya . [10] Весьма вероятно, что кожные заболевания в популяции ламантинов связаны с воздействием лингбьятоксинов. В отличие от людей, которые, вероятно, будут периодически подвергаться воздействию LyngbyaВо время плавания Lyngbya, растущая на спине ламантина, подвергалась воздействию токсина 24 часа в сутки. Можно предположить, что постоянное присутствие этих токсин-продуцирующих цианобактерий на коже этих клинически больных животных может способствовать их дерматологическому заболеванию. [10] (5)
У кроликов и лысых мышей местное применение дебромоаплизиатоксина вызывало тяжелые кожные воспалительные реакции. DAT вызывает дерматит уха мыши в очень низкой дозе. Этот воспалительный ответ и механизм развития опухоли, вероятно, опосредованы активацией кальций-активируемой фосфолипид-зависимой протеинкиназы С. [11]
Было обнаружено, что в классе аплизиатоксинов дебромоаплизиатоксин, аплизиатоксин и 19-бромаплизиатоксин являются промоторами опухолей в коже мышей. Также клетки трахеи крысы в культуре являются чувствительными индикаторами присутствия полиацетатов, аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина. Это вызывает увеличение образования колоний и согласуется с пролиферативной активацией («запуском») популяции базальных клеток из обычно покоящегося состояния Go, обнаруженного в интактном эпителии трахеи. [12] [13] Результаты также показывают, что полиацетаты являются хорошими кандидатами на роль промоторов опухолей in vivo.
Ссылки [ править ]
- ^ Hashimoto, Y .; Kamiya, H .; Yamazato, K .; Нодзава (1975). «Возникновение токсичных сине-зеленых водорослей, вызывающих дерматит кожи на Окинаве». Токсикон . 13 (2): 95–96. DOI : 10.1016 / 0041-0101 (75) 90034-3 .
- ^ a b Fujiki, H .; Ikegami, K .; Hakii, H .; Suganuma, M .; Ямаидзуми, З .; Yamazato, K .; Мур, RE; Сугимара, Т. (1985). «Сине-зеленая водоросль с Окинавы содержит аплизиатоксины, третий класс опухолевых промоторов». Японский журнал исследований рака . 76 (4): 257–259.
- ^ a b Nagai, H .; Ясумото, Т .; Хокама, Ю. (июль 1996 г.). «Аплизиатоксин и дебромаплизиатоксин как возбудители отравления красной водорослью Gracilaria coronopifolia на Гавайях». Токсикон . 34 (7): 753–761. DOI : 10.1016 / 0041-0101 (96) 00014-1 .
- ^ Окамура, H .; Kuroda, S .; Ikegami, S .; Tomita, K .; Sugimoto, Y .; Sakaguchi, S .; Ито, Й .; Кацуки, Т .; Ямагути, М. (ноябрь 1993 г.). «Формальный синтез аплисиатоксина - энантиоселективный синтез альдегида Киши». Тетраэдр . 49 (46): 10531–10554. DOI : 10.1016 / s0040-4020 (01) 81547-7 .
- ^ a b Апсимон, Джон (февраль 1992 г.). Полный синтез натуральных продуктов . Wiley-Interscience.
- ^ а б Кикумори, М .; Янагита, RC; Tokuda, H .; Suzuki, N .; Nagai, H .; Suenaga, K .; Ири, К. (июнь 2012 г.). «Исследования структуры и активности спирокетальной части упрощенного аналога дебромоаплизиатоксина с антипролиферативной активностью». Журнал медицинской химии . 55 (11): 5614–5626. DOI : 10.1021 / jm300566h . PMID 22625994 .
- ^ Осборн, Нью-Джерси; Уэбб, премьер-министр; Шоу, Г. Р. (ноябрь 2001 г.). «Токсины Lyngbya majuscula и их последствия для здоровья человека и окружающей среды». Environment International . 27 (5): 381–392. DOI : 10.1016 / s0160-4120 (01) 00098-8 . PMID 11757852 .
- ^ Mynderse, JS; Мур, RE; Kashiwagi, M .; Нортон, Т.Р. (1977). «Антилейкозная активность у Oscillatoriaceae: выделение дебромоаплизиатоксина из Lyngbya». Наука . 196 (4289): 538–540. DOI : 10.1126 / science.403608 .
- ^ Capper, A .; Тиббетс, Ирландия; О'Нил, JM; Шоу, Г. Р. (июль 2005 г.). «Судьба токсинов Lyngbya majuscula у трех потенциальных потребителей». Журнал химической экологии . 31 (7): 1595–1606. DOI : 10.1007 / s10886-005-5800-5 .
- ^ а б Харр, KE; Сабо, штат Нью-Джерси; Cichra, M .; Phlips, EJ (август 2008 г.). «Дебромоаплизиатоксин в матах с преобладанием Lyngbya у ламантинов (Trichechus manatus latirostris) в экосистеме Флоридского залива Кингс». Токсикон . 52 (2): 385–388. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2008.05.016 . PMID 18585400 .
- ^ Соломон, AE; Стоутон, РБ (1978). «Дерматит от очищенного токсина морских водорослей (дебромоаплизиатоксин)». Архив дерматологии . 114 (9): 1333–1335. DOI : 10.1001 / archderm.114.9.1333 .
- ^ Горовиц, AD; Fujiki, H .; Вайнштейн, И.Б .; Джеффри, А .; Окин, Э .; Мур, RE; Сугимара, Т. (1983). «Сравнительные эффекты аплизиатоксина, дебромаплизиатоксина и телеоцидина на связывание рецепторов и метаболизм фосфолипидов». Исследования рака . 43 (4): 1529–1535.
- ^ Масса, МДж; Lasley, JA; Марр, CM; Арнольд, JT; Стил, В. Э. (январь 1987 г.). «Усиление образования колоний трахеальных и назальных эпителиальных клеток крыс с помощью опухолевых промоторов полиацетата, индольного алкалоида и сложного эфира форбола». Канцерогенез . 8 (1): 179–181. DOI : 10.1093 / carcin / 8.1.179 .
