Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ДИФ-1
Конструкция ДИФ-1
ДИФ-2
Структура ДИФ-2
ДИФ-3
Структура DIF-3

Фактор, индуцирующий дифференцировку (DIF), является одним из класса эффекторных молекул, которые вызывают изменения в химии клеток, подавляя рост и способствуя дифференцировке клеток определенного типа . Это название было дано нескольким факторам, прежде чем стало ясно, являются ли они одинаковыми или разными эффекторами. В последнее время интерес к DIF привлекли их потенциальные свойства ингибирования опухолей . [1] DIF также используются для регулирования роста растений.

Факторы, вызывающие дифференцировку 1–3 [ править ]

Начальные исследования [ править ]

Dictyostelium discoideum используется с 1940-х годов для изучения клеточной биологии и биологии развития. [2] Он хорошо подходит для этого исследования, потому что в процессе морфогенеза он развивает только два типа клеток (стебель и споры). Каждый тип клеток имеет собственное физическое происхождение внутри организма; предстеблевые клетки, идущие с передней стороны, и предспоровые клетки, идущие с задней. Ранние данные показали, что дифференцировка плотных участков предстеблевых клеток индуцировалась циклическим АМФ (цАМФ) вместе с «фактором», который, вероятно, имел низкую молекулярную массу и мог диффундировать через мембраны. [3] Структуры DIF-1, DIF-2 и DIF-3 были идентифицированы как эти факторы дифференцировки стеблей и впоследствии синтезированы для дальнейших исследований значения для биологии развития. [4] [5] DIF 1-3 представляют собой хлорированные гексафеноны (фенилалкан-1-оны с хлор-, гидрокси- и метоксизамещением в бензольном кольце ) и были выделены из плесени слизи Dictyostelium discoideum .

Некоторые исследования показали , что они играют определенную роль в контроле хемотаксиса из Dictyostelium discoideum, тоже. DIF-1 и DIF-3 связаны по структуре и функциям. DIF-3 образуется на первом этапе разрушения DIF-1. В этом состоянии DIF-3 выполняет лишь около 3,5% активности своего предшественника. DIF-2 не связан с DIF-1 и -3, но он работает на 40% так же, как DIF-1, для индукции дифференцировки в стеблевых клетках. Несмотря на это сходство в функции во время дифференцировки, DIF-1 и -2 действуют очень по-разному в хемотаксическом движении клеток к цАМФ. DIF-1 оказывает небольшое ингибирующее действие на движение голодных клеток к цАМФ, в то время как DIF-2 имеет сильный положительный эффект движения этих клеток к цАМФ. Считается, что эти эффекты осуществляются за счет активации фосфодиэстеразы, которая влияет на продукцию цГМФ и влияет на хемотаксис. [6] Увеличение хемотаксиса может быть связано со злокачественной миграцией раковых клеток.

Противоопухолевые свойства [ править ]

Исследование противоопухолевых свойств DIF шло по одному основному направлению; нарушение пути, необходимого для неконтролируемого роста рака, что снижает его пролиферативную способность. Как упоминалось выше, способность DIF-1 уменьшать движение пролиферирующих клеток к источникам энергии может служить противоопухолевым свойством. В другом примере было показано, что DIF-1 снижает пролиферацию клеток рака желудка за счет активации MEK-ERK-зависимого пути . [7] Другие исследования показали, насколько сложными могут быть противоопухолевые взаимодействия DIF, особенно с учетом косвенного воздействия DIF на молекулы-мишени. Например, было показано, что DIF-подобные молекулы подавляют рост клеток и вызывают гибель клеток черезразобщение в митохондриях . [8]

Расширение возможностей использования DIF-подобных молекул [ править ]

В последнее время основное внимание уделяется потенциальным терапевтическим эффектам DIF-подобных молекул. Производные DIF-1 и DIF-3 уже были исследованы с многообещающими начальными результатами. Одна группа производных дала два DIF-1-подобных соединения, которые были эффективны в подавлении продукции IL-2, что могло быть полезно для контроля септических реакций и других инфекций. [9]

Текущий список эффектов DIF и DIF-подобных молекул [ править ]

  • Подавляет пролиферацию раковых клеток (лейкоз шейки матки, желудка и толстой кишки) (DIF -1 и / или -3)
  • Снижает экспрессию мРНК циклина D и увеличивает ее деградацию (DIF -1 и -3)
  • Ингибирование передачи сигналов ERK и STAT3 [7] (DIF -1)
  • Ингибирование PAK1 активности в клетках рака молочной железы (DIF-3 производных)
  • Подавление IL-2 производства [9] (DIF-1 производные)
  • Изменения фосфорилирования и дефосфорилирования [10] (DIF-1)
  • Разобщение в митохондриях [8] (DIF-3)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Kubohara, Yuzuru (1997-07-18). «DIF-1, предполагаемый морфоген D. discoideum, подавляет рост клеток и способствует дифференцировке клеток, индуцированной ретиноевой кислотой, в HL-60». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 236 (2): 418–422. DOI : 10.1006 / bbrc.1997.6964 . PMID  9240452 .
  2. ^ Raper, KBJ, Елисей Mitchell Scientific Soc. , 56 , 241-282 (1940).
  3. ^ Город, компакт-диск; Гросс, JD; Кей, Р.Р. (19 августа 1976 г.). «Дифференцировка клеток без морфогенеза у Dictyostelium discoideum». Природа . 262 (5570): 717–719. Bibcode : 1976Natur.262..717T . DOI : 10.1038 / 262717a0 .
  4. ^ Masento, MS; Моррис, HR; Тейлор, GW; Джонсон, SJ; Скапски, AC; Кей, Р.Р. (1988-11-15). «Фактор, индуцирующий дифференциацию слизистой плесени Dictyostelium discoideum и его аналогов. Синтез, структура и биологическая активность» . Биохимический журнал . 256 (1): 23–28. DOI : 10.1042 / bj2560023 . ISSN 0264-6021 . PMC 1135362 . PMID 3223901 .   
  5. ^ Моррис, HR; Masento, MS; Тейлор, GW; Джермин, штат Калифорния; Кей, Р.Р. (1988-02-01). «Выявление структуры двух факторов, индуцирующих дифференцировку (DIF-2 и DIF-3) из клеточной слизистой плесени Dictyostelium discoideum» . Биохимический журнал . 249 (3): 903–906. DOI : 10.1042 / bj2490903 . ISSN 0264-6021 . PMC 1148792 . PMID 3355503 .   
  6. ^ Kuwayama, Hidekazu; Кубохара, Юдзуру (17 августа 2009 г.). «Факторы, индуцирующие дифференцировку-1 и -2, действуют также как модуляторы для хемотаксиса Dictyostelium» . PLoS ONE . 4 (8): e6658. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6658K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0006658 . PMC 2722026 . PMID 19684855 .  
  7. ^ а б Канаи, Масаси; Конда, Ёситака; Накадзима, Тосио; Изуми, Йошио; Канда, Наоки; Нанакин, Апичарт; Кубохара, Юдзуру; Чиба, Цутому (01.01.2003). «Индуцирующий дифференцировку фактор-1 (DIF-1) ингибирует активность STAT3, участвующую в пролиферации клеток рака желудка через MEK-ERK-зависимый путь» . Онкоген . 22 (4): 548–554. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206109 . ISSN 0950-9232 . PMID 12555068 .  
  8. ^ a b Кубохара, Юдзуру; Кикучи, Харухиса; Мацуо, Юске; Осима, Ёситеру; Хомма, Йошими (2013-08-15). «Митохондрии являются органеллой-мишенью фактора-3, индуцирующего дифференцировку, противоопухолевого агента, выделенного из Dictyostelium Discoideum» . PLoS ONE . 8 (8): e72118. Bibcode : 2013PLoSO ... 872118K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0072118 . PMC 3744471 . PMID 23977224 .  
  9. ^ a b Нгуен, Ван Хай; Кикучи, Харухиса; Кубохара, Юдзуру; Такахаши, Кацунори; Като, Ясухиро; Осима, Ёситеру (01.08.2015). «Разработка новых производных DIF-1, которые избирательно подавляют врожденные иммунные ответы». Биоорганическая и медицинская химия . 23 (15): 4311–4315. DOI : 10.1016 / j.bmc.2015.06.027 . PMID 26122773 . 
  10. ^ Сагден, Крис; Урбаниак, Майкл Д .; Араки, Цуёси; Уильямс, Джеффри Г. (2015-02-15). «Фактор-1, индуцирующий дифференцировку индуктора prestalk Dictyostelium (DIF-1), запускает неожиданно сложные глобальные изменения фосфорилирования» . Молекулярная биология клетки . 26 (4): 805–820. DOI : 10,1091 / mbc.E14-08-1319 . ISSN 1939-4586 . PMC 4325849 . PMID 25518940 .