Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Открытие ингибиторов HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы, называемых статинами , стало прорывом в профилактике гиперхолестеринемии и связанных с ней заболеваний. Гиперхолестеринемия считается одним из основных факторов риска атеросклероза, который часто приводит к сердечно-сосудистым , цереброваскулярным и периферическим сосудистым заболеваниям. [1] Статины подавляют синтез холестерина в организме, что приводит к снижению уровня холестерина в крови, что, как считается, снижает риск атеросклероза и вызванных им заболеваний. [2]

История [ править ]

В середине 19 века немецкий патолог по имени Рудольф Вирхов обнаружил, что холестерин можно найти в стенках артерий людей, умерших от окклюзионных сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда . Было обнаружено, что холестерин отвечает за утолщение артериальных стенок и, таким образом, за уменьшение лучевой кости артерий, что в большинстве случаев приводит к гипертонии и повышенному риску окклюзионных сосудистых заболеваний. [2]

В 1950-х годах Фрамингемское исследование сердца, проведенное Доубером, выявило корреляцию между высоким уровнем холестерина в крови и ишемической болезнью сердца . Следуя этому исследованию, исследователи изучили новый способ снизить уровень холестерина в крови без изменения диеты и образа жизни субъектов, страдающих повышенным уровнем холестерина в крови. Основная цель - подавить биосинтез холестерина в организме. Следовательно, HMG-CoA редуктаза (HMGR) стала естественной мишенью. ГМГР оказался ферментом, ограничивающим скорость в пути биосинтеза холестерина. При ингибировании HMGR не происходит накопления потенциально токсичных предшественников, поскольку гидроксиметилглутарат водорастворим, и существуют альтернативные метаболические пути его распада. [2] [3]

В 1970-х годах японский микробиолог Акира Эндо впервые обнаружил натуральные продукты с мощным ингибирующим действием на HMGR в ферментационном бульоне Penicillium citrinum во время своих поисков противомикробных агентов . Первый продукт получил название компактин ( ML236B или мевастатин ). Испытания на животных показали очень хороший ингибирующий эффект, как и в клинических испытаниях.однако в долгосрочном исследовании токсичности на собаках это привело к токсическим эффектам при более высоких дозах, и в результате было сочтено, что он слишком токсичен для введения людям. В 1978 году Альфред Альбертс и его коллеги из исследовательских лабораторий Merck обнаружили новый натуральный продукт в ферментационном бульоне Aspergillus terreus , их продукт показал хорошее ингибирование HMGR, и они назвали продукт мевинолином , который позже стал известен как ловастатин . [2] [3] [4]

Споры о холестерине начались с раннего продвижения статинов. [2]

Механизм [ править ]

Статины являются конкурентными антагонистами HMG CoA, поскольку они напрямую конкурируют с эндогенным субстратом за полость активного сайта HMGR. Статины также неконкурентоспособны с косубстратом НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат). [5] Блокируя фермент HMGR, они подавляют синтез холестерина через мевалонатный путь . Конечным результатом является снижение уровней ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) , триглицеридов (триглицеридов) и общего холестерина, а также повышение уровней ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) в сыворотке . [2] [3] [4]

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .

Разработка статинов [ править ]

Идеальный статин должен обладать следующими свойствами: [6]

  • Высокое сродство к активному центру фермента
  • Заметная селективность поглощения клетками печени по сравнению с клетками, не являющимися печеночными
  • Низкая системная доступность активных ингибиторных эквивалентов
  • Относительно длительная продолжительность эффекта.

Одной из основных задач разработки статинов является селективное ингибирование HMGR в печени, поскольку синтез холестерина в непеченочных клетках необходим для нормальной функции клеток, а ингибирование в непеченочных клетках может быть вредным. [7]

Фармакофор статинов [ править ]

Рис. 1. Фармакофор статинов.

Существенными структурными компонентами всех статинов являются звено дигидроксигептановой кислоты и кольцевая система с различными заместителями . Статин Фармакофор модифицируется hydroxyglutaric кислотного компонента, который является структурно сходным с эндогенным субстратом ГМГ - СоА и mevaldyl - СоА переходного состоянием промежуточного соединения (Рисунок 1). Фармакофор статина связывается с тем же активным центром, что и субстрат HMG-CoA, и ингибирует фермент HMGR. Также было показано, что HMGR является стереоселективным, и в результате все статины должны иметь требуемую стереохимию 3R, 5R. [8]

Различия в структуре статинов [ править ]

Статины различаются по своей кольцевой структуре и заместителям. Эти различия в структуре влияют на фармакологические свойства статинов, такие как: [6]

  • Сродство к активному сайту HMGR
  • Скорость проникновения в печеночные и непеченочные ткани
  • Доступность в системном кровотоке для поглощения в непеченочных тканях
  • Пути и способы метаболической трансформации и выведения
Рис.2 Ловастатин, статин 1 типа
Рис.3 Флувастатин, статин 2 типа

Статины иногда группируют в две группы статинов в соответствии с их структурой. [9]

Статины 1 типа Статины, которые заменили декалин- кольцевую структуру, напоминающую первый из когда-либо обнаруженных статинов, мевастатин часто классифицируются как статины 1 типа из-за их структурной взаимосвязи. Статины, которые принадлежат к этой группе: [9]

  • Ловастатин (рисунок 2)
  • Правастатин
  • Симвастатин

Статины 2 типа. Статины, которые являются полностью синтетическими и имеют более крупные группы, связанные с HMG-подобным фрагментом, часто называют статинами 2 типа. Одно из основных различий между статинами типа 1 и типа 2 заключается в замене бутирильной группы статинов 1 типа фторфенильной группой статинов 2 типа. Эта группа отвечает за дополнительные полярные взаимодействия, которые вызывают более прочное связывание с ферментом HMGR. Статины, которые принадлежат к этой группе: [9]

  • Флувастатин (рисунок 3)
  • Церивастатин
  • Аторвастатин
  • Розувастатин

Ловастатин получают из грибка, а симвастатин и правастатин являются химическими модификациями ловастатина и, как следствие, не сильно отличаются по структуре от ловастатина. [7] Все три являются частично восстановленными кольцевыми структурами нафтилена. Симвастатин и ловастатин представляют собой неактивные лактоны, которые должны метаболизироваться до их активных форм гидроксикислот, чтобы ингибировать HMGR. [7] Все статины 2 типа существуют в их активных формах гидроксикислот. Флувастатина имеет индол кольцевой структуру, в то время как аторвастатин и розувастатин Have пиррол и пиримидин на основе кольцевой структуры соответственно. липофильныйцеривастатин имеет кольцевую структуру на основе пиридина .

Сайт связывания статинов HMGR [ править ]

Рис. 4. Связывание HMG-CoA редуктазы с розувастатином.

Исследования показали, что статины обратимо связываются с ферментом HGMR. Сродство статинов к ферменту HGMR находится в наномолярном диапазоне, в то время как сродство природного субстрата находится в микромолярном диапазоне. [10] Исследования показали, что статины используют конформационную гибкость фермента HMGR, которая вызывает неглубокую гидрофобную бороздку, которую используют статины и которая используется для размещения их гидрофобных частей. [11] Специфичность и прочное связывание статинов обусловлено ориентационными и связывающими взаимодействиями, которые образуются между статином и ферментом HMGR. [9] Полярные взаимодействия образуются между HMG-фрагментом и остатками, которые расположены в цис-петле фермента. Эти полярные взаимодействия находятся между Ser 684, Asp 690 , Lys 691 и Lys 692 (Фиг.4). Конечный карбоксилат фрагмента HMG образует солевой мостик с катионным Lys 735 фермента. В дополнение к полярному взаимодействию, Lys 691 участвует в сети водородных связей с Glu 559 , Asp 767 и гидроксильной группой O5 компонента статинов на основе гидроксиглутаровой кислоты. Ван-дер-ваальсовы взаимодействия образуются между гидрофобными боковыми цепями фермента, которые включают Leu 562 , Val 683 , Leu 853 , Ala 856и Leu 857 и статины. [9] Статины типа 2 образуют полярное взаимодействие между атомом фтора фторфенильной группы и гуанидиниевой группой Arg 590 . [11] В дополнение к этим взаимодействиям аторвастатин и розувастатин также образуют уникальные водородные связи между остатком Ser 565 и карбонильным атомом кислорода (аторвастатин) или атомом кислорода сульфона (розувастатин). Уникальное полярное взаимодействие между Arg 568 боковая цепь и электроотрицательная сульфоновая группа розувастатина делает его статином, который имеет наибольшее количество связывающих взаимодействий с HGMR. [9]

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR) [ править ]

Все статины имеют один и тот же фармакофор, поэтому разница в их фармакодинамическом эффекте в основном зависит от заместителей. Активность каждого статина зависит от аффинности связывания соединения с сайтом субстрата и продолжительности его связывания с сайтом. [5] Статины 2 типа имеют уникальную фторфенильную группу, которая вызывает дополнительное полярное взаимодействие между ферментом и статинами, что приводит к более прочному связыванию с ферментом. Новейший статин, розувастатин, имеет уникальную полярную метансульфонамидную группу, которая довольно гидрофильна и придает низкую липофильность.. Сульфонамидная группа образует уникальное полярное взаимодействие с ферментом. В результате розувастатин имеет более высокую аффинность связывания с ферментом HMGR по сравнению с другими статинами, что напрямую связано с его эффективностью по снижению холестерина ЛПНП. [6]

Липофильность [ править ]

Липофильность статинов считается весьма важной, поскольку гепатоселективность статинов связана с их липофильностью. Более липофильные статины имеют тенденцию достигать более высоких уровней воздействия в непеченочных тканях, тогда как гидрофильные статины имеют тенденцию быть более гепатоселективными. Разница в селективности заключается в том, что липофильные статины пассивно и неизбирательно диффундируют как в гепатоциты, так и в негептатоциты, в то время как гидрофильные статины в значительной степени зависят от активного транспорта в гепатоциты, чтобы оказывать свое действие. [5] [12] Считается, что высокая гепатоселективность приводит к снижению риска побочных эффектов . [7]Сообщалось, что полипептид, переносящий органический анион (ОАТФ), важен для поглощения печенью гидрофильных статинов, таких как розувастатин и правастатин. [5] [12] OATP-C экспрессируется в ткани печени на базолатеральной мембране гепатоцитов и считается потенциальным фактором низкого IC 50 розувастатина в гепатоцитах. Из представленных на рынке статинов церивастатин был наиболее липофильным, а также имел самый большой процент серьезных побочных эффектов из-за его способности ингибировать пролиферацию гладких мышц сосудов и в результате был добровольно снят с рынка производителем. [5]

Сравнение липофильности ингибиторов HMG-CoA редуктазы при pH 7,4 [5]
ЦеривастатинСимвастатинФлувастатинАторвастатинРозувастатинПравастатин
Журнал D Класс1,50–1,751,50–1,751,00–1,251,00–1,25-0,25 - (- 0,50)-0,75 - (- 1,0)

Метаболизм [ править ]

Все статины ( метаболизируются ) в печени, что обуславливает их низкую системную биодоступность . [13] Ловастатин и симвастатин вводятся в их лактоновых формах, которые более липофильны, чем их свободные кислотные формы, и поэтому они должны быть активированы гидролизом до активной анионной карбоксилатной формы. [8] [13] Изоферменты цитохрома P450 (CYP) участвуют в окислительном метаболизме статинов вместе с изоферментами CYP3A4 и CYP2C9. быть самым доминирующим. Изофермент CYP3A4 является наиболее распространенной изоформой, участвующей в метаболизме ловастатина, симвастатина, аторвастатина и церивастатина. [8] [13] Изофермент CYP2C9 является наиболее преобладающей изоформой, участвующей в метаболизме флувастатина, но изоферменты CYP3A4 и CYP2C8 также участвуют в метаболизме флувастатина. [13] Розувастатин в небольшой степени метаболизируется CYP2C9 и в меньшей степени изоферментами CYP2C19 . Правастатин в значительной степени не метаболизируется изоферментами CYP. [6] [8] [13]Статины, которые обладают способностью метаболизироваться несколькими изоферментами CYP, могут, таким образом, избегать накопления лекарственного средства, когда один из путей ингибируется совместно вводимыми лекарствами. [13]

Сравнительная фармакология статинов [ править ]

Сравнительная эффективность и фармакология статинов. [14]
Препарат, средство, медикаментСнижение уровня ХС-ЛПНП (%)Повышение уровня ХС-ЛПВП (%)Снижение ТГ (%)Снижение TC (%)МетаболизмСвязывание с белками (%)T1 / 2 (ч)ГидрофильныйIC 50 (нМ) [6]
Аторвастатин26–605–1317–5325–45CYP3A49813–30Нет8
Ловастатин21–422–106 - 2716–34CYP3A4> 952–4НетNA
Симвастатин26–478–1612 - 3419 - 36CYP3A495 - 981–3Нет11
Флувастатин22–363–1112–2516–27CYP2C9980,5 - 3,0Нет28
Розувастатин45 - 638–1410–3533–46CYP2C98819да5
Правастатин22 - 342–1215–2416–25Сульфатирование43–672–3да44

Будущие исследования [ править ]

С недавним выяснением структур каталитической части человеческого фермента HMGR в комплексе с шестью различными статинами с помощью серии кристаллографических исследований открылись новые возможности для рационального дизайна и оптимизации еще лучших ингибиторов HGMR. [15]

Недавно было опубликовано новое исследование с использованием сравнительного анализа молекулярного поля (CoMFA) для установления трехмерной количественной взаимосвязи структура-активность (3D QSAR) при поиске новых активных фармакофоров в качестве потенциально эффективных ингибиторов HGMR. Используя этот новый метод, исследователи смогли выявить соединения с высокими оценками. В дополнение к обычным статиноподобным соединениям с HMG-подобной составляющей было обнаружено восемь дополнительных соединений с совершенно другой фармакофорной структурой. Эта основанная на структуре процедура виртуального скрининга считается многообещающей для рационального поиска и оптимизации потенциальных новых ингибиторов HGMR. [15]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Христиане, Уве; Якобсен, Вольфганг; Флорен, Лесли С. (октябрь 1998 г.). «Метаболизм и лекарственные взаимодействия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы у пациентов с трансплантатом: сходны ли статины механически?». Фармакология и терапия . 80 (1): 1–34. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (98) 00016-3 . PMID 9804052 . 
  2. ^ Б с д е е Тобертами, Джонатан А. (июля 2003). «Ловастатин и не только: история ингибиторов HMG-CoA редуктазы». Обзоры природы Открытие лекарств . 2 (7): 517–526. DOI : 10.1038 / nrd1112 . PMID 12815379 . 
  3. ^ a b c Эндо, Акира (1 ноября 1992 г.). «Открытие и разработка ингибиторов HMG-CoA редуктазы» . Журнал липидных исследований . 33 (11): 1569–80. PMID 1464741 . 
  4. ^ а б Эндо, Акира (2004). «Происхождение статинов». Серия международных конгрессов . 1262 : 3–8. DOI : 10.1016 / j.ics.2003.12.099 .
  5. ^ Б с д е е Уайта, К. Майкл (1 сентября 2002). «Обзор фармакологических и фармакокинетических аспектов розувастатина» . Журнал клинической фармакологии . 42 (9): 963–970. DOI : 10.1177 / 009127002401102876 . PMID 12211221 . Архивировано из оригинального 21 марта 2008 года . Проверено 9 ноября 2007 года . 
  6. ^ а б в г д МакТаггарт, Фергус (2003). «Сравнительная фармакология розувастатина». Пищевые добавки при атеросклерозе . 4 (1): 9–14. DOI : 10.1016 / S1567-5688 (03) 00004-7 . PMID 12714032 . 
  7. ^ a b c d Hamelin, Bettina A .; Турген, Жак (январь 1998 г.). «Гидрофильность / липофильность: актуальность для фармакологии и клинических эффектов ингибиторов HMG-CoA редуктазы». Направления фармакологических наук . 19 (1): 26–37. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (97) 01147-4 . PMID 9509899 . 
  8. ^ a b c d Рош, Виктория Ф. (2005). "Темы для учителей: Антигиперлипидемические статины: самостоятельный клинически значимый урок медицинской химии" (PDF) . Американский журнал фармацевтического образования . 69 (4): 546–560. DOI : 10,5688 / aj690477 . Архивировано из оригинального (PDF) 28 октября 2007 года.
  9. ^ a b c d e е Иштван, Ева С .; Дайзенхофер, Иоганн (май 2001 г.). «Структурный механизм статинов ингибирования редуктазы HMG-CoA» . Научный журнал . 292 (5519): 1160–4. DOI : 10.1126 / science.1059344 . PMID 11349148 . 
  10. ^ Moghadasian, Мохаммед Х. (май 1999). «Клиническая фармакология ингибиторов 3-гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы». Науки о жизни . 65 (13): 1329–37. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (99) 00199-X . PMID 10503952 . 
  11. ^ а б Иштван, Ева С. (декабрь 2002 г.). «Структурный механизм статинов ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы». Американский журнал сердца . 144 (6): 27–32. DOI : 10.1067 / mhj.2002.130300 . PMID 12486413 . 
  12. ^ a b Пфефферкорн, Джеффри А .; Сун, Юньтао; Сунь, Куай-Линь; Миллер, Стивен Р .; Триведи, Бхарат К .; Чой, Чулхо; Соренсен, Родерик Дж .; Браттон, Ларри Д.; Unangst, Пол С. (июнь 2007 г.). «Дизайн и синтез гепатоселективных ингибиторов HMG-CoA редуктазы на основе пиррола». Письма по биоорганической и медицинской химии . 17 (16): 4538–44. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.05.096 . PMID 17574412 . 
  13. ^ Б с д е е Корсини, Альберто; Беллоста, Стефано; Баетта, Роберта; Фумагалли, Ремо; Паолетти, Родольфо; Бернини, Франко (1999). «Новое понимание фармакодинамических и фармакокинетических свойств статинов». Фармакология и терапия . 84 (3): 413–428. DOI : 10.1016 / S0163-7258 (99) 00045-5 . PMID 10665838 . 
  14. ^ Воган, Карл Дж .; Готто-младший, Антонио М. (июнь 2004 г.). «Обновление статинов: 2003 г.» . Тираж . 110 (7): 886–892. DOI : 10.1161 / 01.CIR.0000139312.10076.BA . PMID 15313959 . 
  15. ^ a b Zhang, Qing Y .; Ван, Цзянь; Сюй, Синь; Ян, Гуан Ф .; Ren, Yan L .; Лю, Джун Дж .; Ван, Хуэй; Гуо, Ю (ноябрь 2006 г.). «Структурно-рациональный поиск потенциальных новых ингибиторов редуктазы HMG-CoA человека путем сочетания CoMFA 3D моделирования QSAR и виртуального скрининга» . Журнал комбинаторной химии . 9 (1): 131–8. DOI : 10.1021 / cc060101e . PMID 17206841 .