История пенициллина следует ряду наблюдений и открытий очевидного доказательства антибактериальной активности плесени Penicillium , что привело к развитию пенициллинов , которая стала наиболее широко используемыми антибиотиками . После идентификации Penicillium rubens в качестве источника соединения в 1928 году и получения чистого соединения в 1942 году пенициллин стал первым антибиотиком естественного происхождения. Есть анекдоты о древних обществах, использующих плесень для лечения инфекций, и в последующие века многие люди наблюдали подавление роста бактерий различными плесневыми грибами. [1] Однако неизвестно, были ли вовлеченные видыPenicillium, или если производимые противомикробные вещества были пенициллином.
Работая в больнице Святой Марии в Лондоне, шотландский врач Александр Флеминг был первым, кто экспериментально обнаружил, что плесень Penicillium выделяет антибактериальное вещество, и первым, кто сконцентрировал действующее вещество, которое он назвал пенициллин в 1928 году [2] [3 ]. ] Плесень была определена как редкий вариант Penicillium notatum (ныне Penicillium rubens ), лабораторного загрязнителя в его лаборатории. [4] В течение следующих 16 лет он работал над улучшенными методами производства пенициллина, его использования в медицине и клинических испытаний. Его успешное лечение Гарри Ламберта, у которого в 1942 году был смертельный стрептококковый менингит, стало решающим моментом в использовании пенициллина в медицине.
Многие более поздние ученые были вовлечены в стабилизацию и массовое производство пенициллина и поиск более продуктивных штаммов Penicillium . [5] Важными участниками являются Эрнст Чейн , Ховард Флори , Норман Хитли и Эдвард Абрахам . [2] Флеминг, Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года за открытие и разработку пенициллина. [6] Дороти Ходжкин была удостоена Нобелевской премии 1964 года по химии за определение структур важных биохимических веществ, включая пенициллин. Вскоре после открытия пенициллина появились сообщения о резистентности к пенициллину многих бактерий. Исследования, направленные на то, чтобы обойти и понять механизмы устойчивости к антибиотикам, продолжаются и сегодня. [7] [8]
Ранняя история
Многие древние культуры, в том числе в Египте , Греции и Индии , независимо друг от друга открыли полезные свойства грибов и растений при лечении инфекций . [9] Эти методы лечения часто срабатывали, потому что многие организмы, в том числе многие виды плесени, естественным образом производят антибиотики . Однако древние врачи не могли точно идентифицировать или изолировать активные компоненты этих организмов.
В Польше XVII века влажный хлеб смешивали с паутиной (которая часто содержала споры грибов ) для лечения ран. Этот метод был упомянут Генриком Сенкевичем в его книге 1884 года « Огнем и мечом» . В Англии в 1640 году идея использования плесени в качестве средства лечения была зафиксирована такими аптекарями, как Джон Паркинсон, королевский травник, который в своей книге по фармакологии выступал за использование плесени . [10]
Ранние научные данные
Современная история исследований пенициллина по-настоящему начинается в 1870-х годах в Соединенном Королевстве. Сэр Джон Скотт Бердон-Сандерсон , который начинал в больнице Святой Марии (1852–1858), а затем работал там лектором (1854–1862), заметил, что культуральная жидкость, покрытая плесенью, не вызывает роста бактерий . Открытие Бердон-Сандерсона побудило Джозефа Листера , английского хирурга и отца современной антисептики , в 1871 году обнаружить, что образцы мочи, загрязненные плесенью, также не допускают роста бактерий. Листер также описал антибактериальное действие на ткани человека разновидности плесени, которую он назвал Penicillium glaucum . [11] Медсестре больницы Королевского колледжа, чьи раны не реагировали ни на один традиционный антисептик, затем дали другое лекарство, и регистратор Листера сообщил ему, что это называется Penicillium . В 1874 году валлийский врач Уильям Робертс , который позже ввел термин « фермент », заметил, что бактериальное заражение обычно отсутствует в лабораторных культурах Penicillium glaucum . Джон Тиндалл продолжил работу Бердона-Сандерсона и продемонстрировал Королевскому обществу в 1875 году антибактериальное действие гриба Penicillium . [12]
В 1876 году немецкий биолог Роберт Кох обнаружил , что Bacillus сибирской язвы был возбудитель из сибирской язвы , [13] , который стал первым доказательством того, что конкретная бактерия вызвала заболевание специфический, и первое прямое доказательство микробной теории болезней. [14] В 1877 году французские биологи Луи Пастер и Жюль Франсуа Жубер обнаружили, что культуры бацилл сибирской язвы при заражении плесенью могут быть успешно подавлены. [15] В отчете Comptes Rendus de l'Académie des Sciences они пришли к выводу:
Нейтральная или слабощелочная моча является отличной средой для бактерий ... Но если, когда моча заражена этими бактериями, одновременно высевается аэробный организм, например, одна из «обычных бактерий», бактерия сибирской язвы производит мало или совсем не растет и рано или поздно полностью вымирает. Примечательно, что то же самое явление наблюдается в организме даже у тех животных, которые наиболее восприимчивы к сибирской язве, что приводит к удивительному результату: бактерии сибирской язвы могут быть в большом количестве занесены в животное, которое еще не заболевает; необходимо лишь добавить одновременно несколько «обычных» бактерий в жидкость, содержащую суспензию бактерий сибирской язвы. Эти факты, возможно, оправдывают самые большие надежды терапевтов. [16]
Это явление было описано Пастером и Кохом как антибактериальное действие, а в 1877 году французским биологом Жаном Полем Вюйменом он был назван « антибиотиком » . [17] [18] (Термин « антибиотик » , означающий «против жизни», был принят как « антибиотик »). американским биологом и позже лауреатом Нобелевской премии Селманом Ваксманом в 1947 году. [19] ) Также утверждалось, что Пастер идентифицировал штамм как Penicillium notatum . Однако книга Поля де Крюифа 1926 года « Охотники за микробами» описывает этот инцидент как заражение другими бактериями, а не плесенью. [20] В 1887 году швейцарский врач Карл Алоис Филипп Гарре разработал метод тестирования с использованием стеклянной пластины, чтобы увидеть ингибирование бактерий, и получил аналогичные результаты. [18] Используя свою культуральную пластину на основе желатина, он вырастил две разные бактерии и обнаружил, что их рост тормозился по-разному, как он сообщил:
Я высеял на нетронутую охлажденную [желатиновую] пластинку чередующиеся параллельные штрихи B. fluorescens [ Pseudomonas fluorescens ] и Staph. pyogenes [ Streptococcus pyogenes ] ... B. fluorescens росла быстрее ... [Это] не вопрос чрезмерного роста или вытеснения одного из более быстрорастущих видов, как в саду, где пышно растущие сорняки убивают нежные растения . Это происходит не из-за использования доступных пищевых продуктов более быстрорастущими организмами, а скорее из-за антагонизма, вызванного секрецией специфических, легко диффундирующих веществ, которые подавляют рост одних видов, но совершенно неэффективны против других. [16]
В 1895 году Винченцо Тиберио , итальянский врач из Неаполитанского университета , опубликовал исследование о плесени, первоначально обнаруженной в колодце в Арцано ; из своих наблюдений он пришел к выводу, что эти плесени содержат растворимые вещества, обладающие антибактериальным действием. [21] [22] [23] [24]
Два года спустя Эрнест Дюшен из École du Service de Santé Militaire в Лионе независимо обнаружил целебные свойства плесени Penicillium glaucum и даже вылечил инфицированных морских свинок от брюшного тифа . Он опубликовал диссертацию [25] [26] [27] в 1897 году, но Институт Пастера проигнорировал ее . Сам Дюшен использовал открытие, сделанное ранее арабскими конюхами, которые использовали формы для лечения язв на лошадях. Он не утверждал, что плесень содержит какое-либо антибактериальное вещество, а только что плесень каким-то образом защищает животных. Пенициллин, выделенный Флемингом, не лечит брюшной тиф, поэтому остается неизвестным, какое вещество могло быть причиной излечения Дюшена. [a] Ученый из Института Пастера, костариканец Клодомиро Пикадо Твайт , аналогичным образом зафиксировал антибиотический эффект Penicillium в 1923 году. На этих ранних этапах исследований пенициллина большинство видов Penicillium не назывались Penicillium glaucum , так что это невозможно узнать точный вид и что именно пенициллин предотвращает рост бактерий. [15]
Андре Грация и Сара Дат из Свободного университета Брюсселя , Бельгия, изучали влияние образцов плесени на бактерии. В 1924 году они обнаружили, что мертвые культуры золотистого стафилококка были заражены плесенью, стрептомицетом . После дальнейших экспериментов они показали, что экстракт плесени может убить не только S. aureus , но также Pseudomonas aeruginosa , Mycobacterium tuberculosis и Escherichia coli . [28] Грация назвал антибактериальное средство «миколизатом» (убийца плесени). В следующем году они обнаружили еще одну плесень-убийцу, которая может подавлять бактерии сибирской язвы ( B. anthracis ). Сообщая в Comptes Rendus Des Séances de La Société de Biologie et de Ses Filiales, они идентифицировали плесень как Penicillium glaucum . [29] Но этим результатам было мало внимания, поскольку антибактериальный агент и его медицинское значение не были полностью изучены; более того, образцы Грации были утеряны. [28]
Прорывное открытие
Задний план
Пенициллин был открыт шотландским врачом Александром Флемингом в 1928 году. Работая в больнице Святой Марии в Лондоне , Флеминг исследовал характер изменения у S. aureus . [30] Он был вдохновлен открытием ирландского врача Джозефа Уорвика Биггера и двух его студентов Ч. Р. Боланда и Р. К. О'Мира в Тринити-колледже в Дублине , Ирландия, в 1927 году . Биггер и его ученики обнаружили, что когда они культивировали особый штамм S. aureus, который они обозначили «Y», который они выделили год назад из гноя подмышечного абсцесса у одного человека, бактерия превратилась во множество штаммов. Они опубликовали свое открытие как «Варианты колоний Staphylococcus aureus » в Журнале патологии и бактериологии , заключив:
Мы были удивлены и несколько встревожены, обнаружив на нескольких пластинах различные типы колоний, которые полностью отличались от типичной колонии aureus . Некоторые из них были совершенно белыми; некоторые, белого или обычного цвета, были шероховатыми на поверхности и с зубчатыми краями. [31]
Флеминг и его научный сотрудник Дэниел Мерлин Прайс продолжили этот эксперимент, но Прайс был переведен в другую лабораторию в начале 1928 года. После нескольких месяцев работы в одиночку к Флемингу присоединился новый ученый Стюарт Крэддок. Их эксперимент был успешным, и Флеминг планировал и согласился написать отчет в «Системе бактериологии», который будет опубликован Советом по медицинским исследованиям к концу 1928 года [30].
Первоначальное открытие
В августе Флеминг провел отпуск со своей семьей в своем загородном доме The Dhoon в Бартон-Миллс , Саффолк. Перед тем как покинуть лабораторию, он засеял несколько культур S. aureus. Он держал тарелки в стороне на углу стола, вдали от прямых солнечных лучей, чтобы Крэддок мог работать в его отсутствие. Во время отпуска он был назначен профессором бактериологии в Медицинской школе больницы Святой Марии 1 сентября 1928 года. Он прибыл в свою лабораторию 3 сентября, где Прайс ждал его, чтобы поприветствовать. [32] Когда он и Прайс исследовали чашки с культурой, они обнаружили одну с открытой крышкой, а культура была загрязнена сине-зеленой плесенью. На зараженной тарелке бактерии вокруг плесени не росли, а те, что находились дальше, росли нормально, а это означает, что плесень убила бактерии. [33] Флеминг прокомментировал, глядя на тарелку: «Это забавно». [32] [34] Прайс заметил Флемингу: «Вот как вы открыли лизоцим ». [35]
Эксперимент
Флеминг ушел, чтобы возобновить свой отпуск, и вернулся для экспериментов в конце сентября. [30] Он собрал оригинальную плесень и выращивал ее в культуральных пластинах. Через четыре дня он обнаружил, что на пластинах образовались большие колонии плесени. Он повторил эксперимент с теми же результатами по уничтожению бактерий. Позже он рассказал о своем опыте:
Когда я проснулся сразу после рассвета 28 сентября 1928 года, я определенно не планировал произвести революцию во всей медицине, открыв первый в мире антибиотик или убийцу бактерий. Но я полагаю, что именно это я и сделал. [36]
Он пришел к выводу, что плесень выделяет вещество, которое ингибирует рост бактерий, и он приготовил культуральный бульон из плесени, а затем сконцентрировал антибактериальный компонент. [37] После тестирования на различных бактериях он обнаружил, что плесень может убивать только определенные бактерии. Например, легко уничтожались стафилококки , стрептококки и дифтерийная палочка ( Corynebacterium diphtheriae ); но не было никакого воздействия на тифозные бактерии ( Salmonella typhimurium ) и бациллы гриппа ( Haemophilus influenzae ). Он разработал метод большой культуры, из которого он мог получить большое количество сока плесени. Он назвал этот сок «пенициллин», поскольку он объяснил причину следующим образом: «Чтобы избежать повторения довольно громоздкой фразы« Фильтрат плесневого бульона », будет использовано название« пенициллин »». [38] Он придумал это имя 7 марта 1929 года. [32] Позже (в своей Нобелевской лекции) он дал дальнейшее объяснение, сказав:
Меня часто спрашивают, почему я придумал название «пенициллин». Я просто следовал совершенно ортодоксальным линиям и придумал слово, объясняющее, что вещество пенициллин было получено из растения рода Penicillium, точно так же, как много лет назад слово « Digitalin » было изобретено для вещества, полученного из растения Digitalis . [39]
У Флеминга не было химического образования, поэтому он оставил все химические работы Крэддоку - он однажды заметил: «Я бактериолог, а не химик». [30] В январе 1929 года он нанял Фредерика Ридли, своего бывшего научного сотрудника, который изучал биохимию, в частности, для изучения химических свойств плесени. [34] Но они не смогли выделить пенициллин, и до того, как эксперименты были закончены, Крэддок и Ридли оба покинули Флеминга и перешли на другую работу. [32] Именно из-за того, что они не смогли выделить соединение, Флеминг практически отказался от дальнейших исследований химических аспектов пенициллина [40], хотя он проводил биологические тесты до 1939 года. [32]
Идентификация плесени
После структурного сравнения с различными видами Penicillium , Флеминг первоначально полагал, что его образец был Penicillium chrysogenum , видом, описанным американским микробиологом Чарльзом Томом в 1910 году. Ему повезло, поскольку недавно к нему присоединился ирландский ботаник Чарльз Джон Патрик Ла Туш. миколог в Сент - Мэри , чтобы исследовать грибы как причину астмы. Ла Туш идентифицировал этот образец как Penicillium rubrum [41] [42], что использовалось Флемингом в его публикации.
В 1931 году Том повторно исследовал различные Penicillium, включая образец Флеминга. Он пришел к запутанному выводу, заявив: «Объявление 35 [образец Флеминга] - это P. notatum WESTLING. Это член серии P. chrysogenum с меньшими конидиями, чем сам P. chrysogenum ». [43] P. notatum был описан шведским химиком Ричардом Вестлингом в 1811 году. С тех пор плесень Флеминга стала называться P. notatum и P. chrysogenum. Но Том принял и популяризировал использование P. chrysogenum. [44] Помимо P. notatum , недавно обнаруженные виды, такие как P. meleagrinum и P. cyaneofulvum, были признаны членами P. chrysogenum в 1977 году . [45] Чтобы разрешить путаницу, Семнадцатый Международный ботанический конгресс, состоявшийся в Вене, Австрия, в 2005 году официально принял название P. chrysogenum в качестве сохраняемого названия ( nomen conservandum ). [46] Последовательность всего генома и филогенетический анализ в 2011 году показали, что плесень Флеминга принадлежит к P. rubens , виду, описанному бельгийским микробиологом Филибером Бьуржем в 1923 году, а также что P. chrysogenum относится к другому виду. [4] [47]
Источник грибкового заражения в эксперименте Флеминга оставался спекулятивным в течение нескольких десятилетий. Сам Флеминг предположил в 1945 году, что споры грибов проникали через окно, выходящее на Прад-стрит . Эта история считалась фактом и была популяризирована в литературе [48], начиная с книги Джорджа Лакена « История пенициллина » 1945 года . [32] Но позже это оспаривалось его коллегами, включая Прайса, который намного позже засвидетельствовал, что окно лаборатории Флеминга все время держалось закрытым. [49] Рональд Хэйр также согласился в 1970 году, что окно чаще всего запиралось, потому что до него было трудно добраться из-за большого стола с установленными перед ним приборами. В 1966 году Ла Туш сказал Хэру, что он дал Флемингу 13 образцов грибов (10 из его лаборатории), и только один из его лаборатории показал антибактериальную активность, подобную пенициллину. [48] Именно с этого момента был достигнут консенсус о том, что плесень Флеминга пришла из лаборатории Ла Туша, которая находилась этажом ниже в здании, а споры разносились по воздуху через открытые двери. [50]
Прием и публикация
Первоначально открытие Флеминга не рассматривалось как важное открытие. Даже когда он показал свои культурные пластины своим коллегам, все, что он получил, было безразличным ответом. Он описал открытие 13 февраля 1929 года перед Клубом медицинских исследований . Его презентация под названием «Среда для выделения бациллы Пфайффера » не получила особого внимания. [30]
В 1929 году Флеминг сообщил о своих открытиях в Британский журнал экспериментальной патологии 10 мая 1929 года, и они были опубликованы в следующем месяце. [51] [8] Он не привлек серьезного внимания. Сам Флеминг был совершенно не уверен в медицинском применении и был больше обеспокоен заявлением о бактериальной изоляции, как он заключил:
В дополнение к его возможному использованию при лечении бактериальных инфекций пенициллин, безусловно, полезен для бактериолога из-за его способности подавлять нежелательные микробы в бактериальных культурах, так что нечувствительные к пенициллину бактерии могут быть легко изолированы. Ярким примером этого является очень простое выделение бациллы Пфайффера гриппа при использовании пенициллина ... Предполагается, что это может быть эффективным антисептиком для нанесения или инъекции в области, инфицированные чувствительными к пенициллину микробами. [51]
Дж. Э. Брин, член Клуба искусств Челси , однажды спросил Флеминга: «Я просто хотел, чтобы вы сказали мне, думаете ли вы, что когда-либо будет возможно практическое использование этого вещества [пенициллина]. Например, могу ли я его использовать ? " Флеминг некоторое время смотрел пустым взглядом, а затем ответил: «Я не знаю. Он слишком нестабилен. Его нужно очистить, а я не могу этого сделать сам». [30] Даже в 1941 г. в British Medical Journal сообщалось, что «основные факты, вытекающие из очень всестороннего исследования [пенициллина], в котором участвовала большая группа рабочих ..., похоже, не рассматривались как возможно, полезно с любой другой точки зрения ". [52] [53] [b]
Изоляция
В 1939 году Эрнст Борис Чейн , немецкий (позже натурализованный британский) химик, присоединился к Школе патологии сэра Уильяма Данна при Оксфордском университете для исследования антибиотиков. На него сразу же произвела впечатление статья Флеминга 1929 года, и он сообщил своему научному руководителю, австралийскому ученому Ховарду Флори (позже барон Флори) о потенциальном лекарстве. [54] К тому времени Флори получил исследовательский грант в размере 25 000 долларов от Фонда Рокфеллера для изучения антибиотиков. [55] Он собрал исследовательскую группу, включая Эдварда Абрахама , Артура Дункана Гарднера , Нормана Хитли , Маргарет Дженнингс , Дж. Орр-Юинга и Дж. Сандерса, помимо Чейна. [56] [57]
Команда из Оксфорда приготовила концентрированный экстракт P. rubens в виде «коричневого порошка», который «был получен, который легко растворим в воде». [58] Они обнаружили, что порошок был эффективен не только in vitro против бактериальных культур, но также и in vivo против бактериальной инфекции у мышей. 5 мая 1939 года они ввели группе из восьми мышей вирулентный штамм S. aureus , а затем четверым из них ввели раствор пенициллина. Через один день все необработанные мыши погибли, в то время как мыши, обработанные пенициллином, выжили. Чейн назвал это «чудом». [54] Они опубликовали свои выводы в The Lancet в 1940 году. [58]
Команда сообщила подробности метода изоляции в 1941 году со схемой крупномасштабной добычи. Они также обнаружили, что пенициллин был наиболее распространен в виде желтого концентрата экстракта плесени. [59] Но они могли производить только небольшие количества. К началу 1942 года они смогли получить высокоочищенное соединение [60] и определили химическую формулу как C 24 H 32 O 10 N 2 Ba. [61] В середине 1942 года Чейн, Абрахам и Э. Р. Холидей сообщили о производстве чистого соединения. [62]
Первое медицинское использование
Флеминг провел первое клиническое испытание пенициллина на Крэддоке. У Крэддока развилась тяжелая инфекция антрального отдела носа ( синусит ), и ему была сделана операция. Флеминг воспользовался хирургическим вмешательством в носовой ход и начал вводить пенициллин 9 января 1929 г., но безрезультатно. Вероятно, это было связано с тем, что инфекция была вызвана палочкой гриппа ( Haemophilus influenzae ), бактерией, которую он обнаружил невосприимчивой к пенициллину. [63] Флеминг передал некоторые из своих оригинальных образцов пенициллина своему коллеге-хирургу Артуру Диксону Райту для клинических испытаний в 1928 году. [64] [65] Хотя Райт, как сообщается, сказал, что он «кажется, работает удовлетворительно», [66] нет записи о его конкретном использовании.
Сесил Джордж Пейн, патолог Королевского лазарета в Шеффилде , был первым, кто успешно применил пенициллин для лечения. [67] Он был бывшим учеником Флеминга, и когда он узнал об открытии, попросил образец пенициллина у Флеминга. [68] Первоначально он пытался лечить сикоз (высыпания на фолликулах бороды) пенициллином, но безуспешно, вероятно, из-за того, что лекарство не проникло достаточно глубоко. Перейдя к офтальмии новорожденных, гонококковой инфекции у младенцев, он добился первого излечения 25 ноября 1930 года у четырех пациентов (один взрослый, остальные младенцы) с глазными инфекциями. [69] [70]
Группа Флори из Оксфорда показала, что экстракт Penicillium убивает различные бактерии ( Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и Clostridium septique ) в культуре и эффективно лечит инфекцию Streptococcus у мышей. [54] Они сообщили в номере журнала «Ланцет » от 24 августа 1940 г. как «Пенициллин как химиотерапевтическое средство» с заключением:
Результаты четкие и показывают, что пенициллин активен in vivo против по крайней мере трех организмов, ингибируемых in vitro. Казалось бы, разумная надежда на то, что все организмы в большом разведении in vitro будут обнаружены in vivo. Пенициллин не имеет отношения к какому-либо химиотерапевтическому веществу, используемому в настоящее время, и особенно примечателен своей активностью против анаэробных организмов, связанных с газовой гангреной . [58]
В 1941 году команда Оксфорда вылечила полицейского Альберта Александра с серьезной инфекцией лица; его состояние улучшилось, но потом закончились запасы пенициллина, и он умер. Впоследствии еще несколько пациентов были успешно вылечены. [71] В декабре 1942 года выжившие после пожара в Кокоанат-Гроув в Бостоне стали первыми ожоговыми пациентами, которые успешно прошли курс лечения пенициллином. [72]
Важнейшее клиническое испытание было проведено в августе 1942 года, когда Флеминг вылечил Гарри Ламберта от смертельной инфекции нервной системы (стрептококкового менингита ). Ламберт был сотрудником Роберта, брата Флеминга, который попросил Флеминга о лечении. [73] Флеминг попросил у Флори образец очищенного пенициллина, который Флеминг немедленно использовал для инъекции в позвоночный канал Ламберта. Уже на следующий день у Ламберта появились признаки улучшения [74], и он полностью выздоровел в течение недели. [75] [76] Флеминг сообщил о своем клиническом испытании в The Lancet в 1943 году. [77] Именно на основании этого медицинского свидетельства 5 апреля 1943 года британский военный кабинет учредил Комитет по пенициллину. Комитет состоял из Сесила Вейра , генерального директора. из оборудования в качестве председателя, Флеминга, Флори, сэра Персиваля Хартли , Эллисон и представителей фармацевтических компаний в качестве членов. [74] Это привело к массовому производству пенициллина к следующему году. [78] [79]
Массовое производство
Зная, что крупномасштабное производство для медицинского применения в закрытой лаборатории бесполезно, оксфордская команда пыталась убедить истерзанное войной британское правительство и частные компании начать массовое производство, но тщетно. [80] Флори и Хитли отправились в США в июне 1941 года, чтобы убедить там правительство США и фармацевтические компании. [81] Зная, что хранение образцов плесени во флаконах может быть легко потеряно, они вместо этого намазали плесенью карманы своих пальто. [54] Они прибыли в Вашингтон в начале июля, чтобы обсудить это с Россом Грэнвиллом Харрисоном , председателем Национального исследовательского совета (NRC), и Чарльзом Томом и Перси Уэллсом из Министерства сельского хозяйства США . Им было приказано обратиться в Северную региональную исследовательскую лабораторию Министерства сельского хозяйства США (NRRL, ныне Национальный центр исследований в области использования сельскохозяйственных культур ), где проводилась крупномасштабная ферментация. [82] Они достигли Пеории, штат Иллинойс , 14 июля, чтобы встретиться с Эндрю Джексоном Мойером и Робертом Д. Когхиллом в NRRL. Американцы быстро обработали форму и к концу июля смогли создать культуру. [80] Но они поняли, что плесень Флеминга недостаточно эффективна для производства больших количеств пенициллина.
Миколог NRRL Кеннет Брайан Рэпер (Kenneth Bryan Raper) получил помощь от Транспортного командования армии США для поиска похожей плесени в разных частях мира, и лучшие плесени были найдены из Чунгкина (Китай), Бомбея (Мумбаи, Индия) и Кейптауна (юг. Африка). Но единственный лучший образец был взят из дыни (разновидность дыни), продаваемой на фруктовом рынке Пеории в 1943 году. Плесень была идентифицирована как P. chrysogenum и обозначена как NRRL 1951 или штамм дыни. [82] Существует популярная история о том, что Мэри К. Хант (или Мэри Хант Стивенс [83] ), сотрудник Raper, собрала форму; [84], из- за чего она была известна как «Плесневелая Мэри». [85] [86] Но Рэпер назвал эту историю «фольклором» и что фрукт был доставлен в лабораторию женщиной с фруктового рынка Пеории. [82]
Между 1941 и 1943 годами Мойер, Когхилл и Кеннет Рапер разработали методы промышленного производства пенициллина и выделили высокоурожайные штаммы гриба Penicillium . [87] Совместное исследование Джаспера Х. Кейна и других ученых Pfizer в Бруклине разработало практический метод ферментации в глубоких резервуарах для производства больших количеств пенициллина фармацевтического качества. [88]
Когда производство только началось, однолитровые контейнеры имели выход менее 1%, но повысился до 80–90% в контейнерах емкостью 10 000 галлонов. Это повышение эффективности произошло в период с 1939 по 1945 год в результате непрерывных технологических инноваций. Орвилл Мэй, директор Службы сельскохозяйственных исследований , попросил Роберта Когхилла, который был начальником отдела ферментации, использовать свой опыт ферментации для повышения эффективности извлечения пенициллина из плесени. Вскоре после начала производства Мойер заменил сахарозу на лактозу в питательной среде, что привело к увеличению урожайности. Еще большее увеличение произошло, когда Мойер добавил кукурузный настой . [81]
Одна из основных проблем, с которыми столкнулись ученые, заключалась в неэффективности выращивания плесени на поверхности их ванн с питательными веществами, а не в погружении ее в воду. Несмотря на то, что процесс выращивания плесени под водой был бы более эффективным, используемый штамм не подходил для требуемых условий. Это привело NRRL к поиску сорта, который уже был адаптирован для работы, и один был найден в плесневой дыне, купленной на фермерском рынке Пеории . [89] Чтобы улучшить этот штамм, исследователи подвергли его рентгеновскому облучению, чтобы облегчить мутации в его геноме, и им удалось еще больше увеличить производственные возможности. [90] [89]
Теперь, когда у ученых была плесень, которая росла хорошо погруженная в воду и производила приемлемое количество пенициллина, следующей задачей было обеспечить необходимый воздух для роста плесени. Эта проблема была решена с помощью аэратора, но аэрация вызвала сильное пенообразование из-за завала кукурузы. Проблема вспенивания была решена путем введения антивспенивающего агента, известного как глицерилмонорицинолеат. [90]
Химический анализ
Химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвард Авраамом в 1942 году [91] Дороти Ходжкина определяют правильную химическую структуру пенициллина с помощью рентгеновской кристаллографии в Оксфорде в 1945 г. [92] [93] [94] [7] В 1945 году Комитет медицинских исследований США и Британский совет медицинских исследований совместно опубликовали в Science результаты химического анализа, проведенные в различных университетах, фармацевтических компаниях и государственных исследовательских отделах. В отчете было объявлено о существовании различных форм соединений пенициллина, которые имеют один и тот же структурный компонент, называемый β-лактамом . [95] Пенициллинам были даны различные названия, например, с использованием римских цифр в Великобритании (например, пенициллин I, II, III) в порядке их открытия и букв (таких как F, G, K и X), указывающих на их происхождение или источники. , как показано ниже:
Номенклатура Великобритании | Номенклатура США | Химическое название |
---|---|---|
Пенициллин I | Пенициллин F | 2-пентенилпенициллин |
Пенициллин II | Пенициллин G | Бензилпенициллин |
Пенициллин III | Пенициллин X | р- гидроксибензилпенициллин |
Пенициллин IV | Пенициллин К | n -Гептилпенициллин |
Химические названия были основаны на боковых цепях соединений. Чтобы избежать противоречивых названий, Чейн ввел в 1948 году химические названия в качестве стандартной номенклатуры, отметив следующее: «Чтобы сделать номенклатуру как можно более однозначной, было решено заменить систему цифр или букв префиксами, указывающими на химическую природу стороны. цепь Р. " [96]
В Кундль , Тироль , Австрия , в 1952 году, Ханс Margreiter и Эрнст Брандль из Biochemie (ныне Sandoz ) разработал первый кислотно-устойчивый пенициллин для перорального введения, пенициллин V . [97] Американский химик Джон С. Шихан из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. [98] [99] [100] Шихан начал свои исследования синтеза пенициллина в 1948 году, а во время в результате этих исследований были разработаны новые методы синтеза пептидов , а также новые защитные группы - группы, которые маскируют реакционную способность определенных функциональных групп. [100] [101] Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шихана была 6-аминопеницилановая кислота (6-APA), ядро пенициллина. [102] [103]
Важным событием стало открытие самого 6-APA. В 1957 году исследователи из Beecham Research Laboratories (ныне Beechem Group) в Суррее выделили 6-APA из питательной среды P. chrysogenum . Было обнаружено, что 6-APA составляет основное «ядро» пенициллина (фактически, всех β-лактамных антибиотиков) и легко химически модифицируется путем присоединения боковых цепей посредством химических реакций. [104] [105] Открытие было опубликовано Nature в 1959 году). [106] Это открыло путь для новых и улучшенных лекарств, поскольку все полусинтетические пенициллины производятся путем химического воздействия на 6-APA. [107]
Полусинтетический β-лактамный антибиотик второго поколения метициллин , разработанный для противодействия устойчивым к пенициллинам первого поколения, был представлен в Соединенном Королевстве в 1959 году. Вероятно, в то время уже существовали устойчивые к метициллину формы Staphylococcus aureus . [7] [108]
Итоги
Флеминг, Флори и Чейн в равной степени разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года «за открытие пенициллина и его лечебного действия при различных инфекционных заболеваниях». [6]
Способы производства и выделения пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в США в 1945 году. [109] [110] [111] Чейн хотел подать заявку на патент, Флори и его товарищи по команде возражали против этого, утверждая, что это должно быть выгодно для все. [54] Сэр Генри Дейл особо сообщил, что это будет неэтично. [71] Когда Флеминг узнал об американских патентах на производство пенициллина, он пришел в ярость и прокомментировал:
Я нашел пенициллин и отдал его бесплатно на благо человечества. Почему он должен стать прибыльной монополией производителей в другой стране? [74]
Дороти Ходжкин получила Нобелевскую премию по химии 1964 года «за определение с помощью рентгеновских методов структур важных биохимических веществ».
Разработка производных пенициллина
Узкий диапазон излечимых заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с низкой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могли бы лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-APA, ядра пенициллина, позволило получить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, переносимость). Первой крупной разработкой был ампициллин в 1961 году. Он был произведен лабораторией Beecham Research Laboratories в Лондоне. [112] Он был более выгодным, чем оригинальный пенициллин, поскольку предлагал более широкий спектр действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий. [112] Дальнейшие разработки привели к появлению устойчивых к β-лактамазам пенициллинов , включая флуклоксациллин , диклоксациллин и метициллин . Они были значительными по своей активности против видов бактерий, продуцирующих β-лактамазы, но были неэффективны против метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые впоследствии появились. [113]
Другое развитие линии истинного пенициллины были антисинегнойных пенициллины, такие как карбенициллин , тикарциллина и пиперациллин , полезные для их активность в отношении грамотрицательных бактерий. Однако полезность β-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, включая мециллинамы , карбапенемы и, что наиболее важно, цефалоспорины , все еще сохраняли его в центре своих структур. [105] [114]
Β-лактамы, связанные с пенициллинами, стали наиболее широко используемыми антибиотиками в мире. [115] Амоксициллин, полусинтетический пенициллин, разработанный Beecham Research Laboratories в 1970 году, [116] [117] является наиболее часто используемым из всех. [118] [119]
Устойчивость к лекарству
Флеминг предупреждал о возможности резистентности к пенициллину в клинических условиях в своей Нобелевской лекции и сказал:
Может наступить время, когда пенициллин сможет купить кто угодно в магазинах. Тогда есть опасность, что невежественный человек может легко недодозировать себя и, подвергая свои микробы воздействию нелетального количества лекарства, сделает их устойчивыми. [120]
В 1940 году Эрнст Чейн и Эдвард Абрахам сообщили о первых признаках устойчивости к антибиотикам к пенициллину, штамму E. coli , вырабатывающему фермент пенициллиназу , который был способен расщеплять пенициллин и полностью сводить на нет его антибактериальный эффект. [7] [8] [121] Чейн и Абрахам выяснили химическую природу пенициллиназы, о которой они сообщили в Nature как:
Вывод о том , что активное вещество представляет собой фермент сделать из того факта , что она разрушается при нагревании при 90 ° в течение 5 минут и при инкубации с папаином активированной с цианидом калия при рН 6, и что оно не dialysable через « Целлофан » мембраны. [122]
В 1942 году было документально подтверждено , что штаммы золотистого стафилококка обладают сильной устойчивостью к пенициллину. К 1960-м годам большинство штаммов были устойчивы к пенициллину. [123] В 1967 г. также сообщалось , что Streptococcus pneumoniae обладает устойчивостью к пенициллину. Многие штаммы бактерий со временем выработали устойчивость к пенициллину.
Заметки
- ^ В то время термин Penicillium glaucum использовался как универсальная фраза для множества различных грибов, но не для Penicillium notatum . Специфическая плесень Дюшена, к сожалению, не сохранилась, поэтому сегодня невозможно точно сказать, какой гриб мог быть ответственным за лечение, и, следовательно, еще менее определенно, какое именно антибактериальное вещество было ответственным.
- ^ Утверждение «похоже, не считалось возможно полезным с какой-либо другой точки зрения», кажется, позже было удалено, но все же очевидно из ответа Флеминга ( BMJ , 2 (4210): 386–386).
Рекомендации
- ^ "Александр Флеминг" . Институт истории науки . Июнь 2016 . Проверено 21 августа 2018 .
- ^ а б «Открытие и разработка пенициллина» . Международные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество . Проверено 21 августа 2018 .
- ^ Macfarlane G (1984). Александр Флеминг: человек и миф . Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. ISBN 978-0-19-281884-3. OCLC 11519742 .
- ^ а б Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (июнь 2011 г.). «Пенициллин-продуцентный штамм Флеминга - это не Penicillium chrysogenum, а P. rubens» . IMA Fungus . 2 (1): 87–95. DOI : 10,5598 / imafungus.2011.02.01.12 . PMC 3317369 . PMID 22679592 .
- ^ Баррейро С., Мартин Дж. Ф., Гарсия-Эстрада С. (2012). «Протеомика показывает новые лица для старого производителя пенициллина Penicillium chrysogenum» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 2012 : 105109. дои : 10,1155 / 2012/105109 . PMC 3270403 . PMID 22318718 .
- ^ а б «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1945 года» . NobelPrize.org . Проверено 26 июля 2020 .
- ^ а б в г Дэвис Дж, Дэвис Д. (сентябрь 2010 г.). «Происхождение и эволюция устойчивости к антибиотикам» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 74 (3): 417–33. DOI : 10.1128 / MMBR.00016-10 . PMC 2937522 . PMID 20805405 .
- ^ а б в Лобановская М., Пилла Г. (март 2017). «Открытие пенициллина и устойчивость к антибиотикам: уроки на будущее?» . Йельский журнал биологии и медицины . 90 (1): 135–145. PMC 5369031 . PMID 28356901 .
- ^ «История антибиотиков | Этапы научного метода, исследований и экспериментов» . Experiment-Resources.com. Архивировано из оригинала 6 августа 2011 года . Проверено 13 июля 2012 года .
- ^ Новак А., Новак М.Дж., Цибульская К. (декабрь 2017 г.). «Рассказы с микроорганизмами…» . Химия-Дидактика-Экология-Метрология . 22 (1–2): 59–68. DOI : 10,1515 / cdem-2017-0003 . S2CID 90736968 .
- ^ Макфарлейн G (1979). Ховард Флори: творение великого ученого . Оксфорд: Oxford Univ. Пр. С. 14–15 . ISBN 978-0198581611.
- ^ Аллчин Д. "Пенициллин и шанс" . Ресурсный центр SHiPS. Архивировано из оригинального 28 мая 2009 года . Проверено 9 февраля 2010 года .
- ^ Кох, Роберт (2010) [1876]. Роберт Кох-Институт. "Die Ätiologie der Milzbrand-Krankheit, gründet auf die Entwicklungsgeschichte des Bacillus Anthracis" [Этиология болезни сибирской язвы, основанная на истории развития Bacillus Anthracis]. Cohns Beiträge zur Biologie der Pflanzen (на немецком языке). 2 (2): 277 (1-22). DOI : 10.25646 / 5064 .
- ^ Лахтакия, Риту (2014). «Наследие Роберта Коха: предположение, поиск, обоснование» . Медицинский журнал Университета Султана Кабуса . 14 (1): e37–41. DOI : 10.12816 / 0003334 . PMC 3916274 . PMID 24516751 .
- ^ а б Шама Джи (сентябрь 2016 г.). "La Moisissure et la Bactérie: Деконструкция басни об открытии пенициллина Эрнестом Дюшеном" . Endeavour . 40 (3): 188–200. DOI : 10.1016 / j.endeavour.2016.07.005 . PMID 27496372 .
- ^ а б Флори, Ховард У. (1946). «Использование микроорганизмов в терапевтических целях» . Йельский журнал биологии и медицины . 19 (1): 101–118.1. PMC 2602034 . PMID 20275724 .
- ^ Foster, W .; Рауль, А. (1974). «Ранние описания антибиотиков» . Журнал Королевского колледжа врачей общей практики . 24 (149): 889–894. PMC 2157443 . PMID 4618289 .
- ^ а б Брюнель, Дж. (1951). «Антибиоз от Пастера до Флеминга» . Журнал истории медицины и смежных наук . 6 (3): 287–301. DOI : 10.1093 / jhmas / vi.summer.287 . PMID 14873929 .
- ^ Ваксман, С.А. (1947). «Что такое антибиотик или антибиотическое вещество?» . Mycologia . 39 (5): 565–569. DOI : 10.1080 / 00275514.1947.12017635 . PMID 20264541 .
- ^ Круиф, Пол Де (1996) [1926]. Охотники за микробами . Флорида (США): Houghton Mifflin Harcourt. п. 144. ISBN 978-0-15-602777-9.
Пастер сразу же пришел к прекрасной идее: «Если безобидные насекомые из воздуха задушат бациллы сибирской язвы в бутылке, они сделают это и в организме! Это своего рода собака-собака!» крикнул Пастер, (...) Пастер серьезно объявил: "Были большие надежды на излечение болезни в результате этого эксперимента", но это последнее, что вы слышите об этом, поскольку Пастер никогда не был человеком, который дал бы миру науки выгода от изучения его неудач.
- ^ Тиберио, Винченцо (1895) "Sugli estratti di alcune muffe" [Об экстрактах некоторых плесневых грибов], Annali d'Igiene Sperimentale (Анналы экспериментальной гигиены), 2-я серия, 5 : 91–103. С п. 95: «Risulta Кьяро да Queste osservazioni че Нелла sostanza Cellulare делле MUFFE esaminate сын contenuti Dei Principi solubili в аква, forniti ди Azione battericida: Sotto Questo riguardo Sono ОРП attivi о в Maggior COPIA Quelli делль . Asp желтоватая , Мено Quelli дель Му. mucedo e del Penn. glaucum ". (Из этих наблюдений ясно следует, что в клеточном веществе исследованных плесневых грибов содержатся некоторые водорастворимые вещества, обладающие бактерицидным действием: в этом отношении более активными или в большем количестве являются вещества Aspergillus flavescens ; в меньшей степени - вещества Mucor mucedo. и Penicillium glaucum .)
- ^ Буччи Р., Галли П. (2011) «Винченцо Тиберио: неправильно понятый исследователь», Итальянский журнал общественного здравоохранения , 8 (4): 404–406. (Проверено 1 мая 2015 г.)
- ^ "Альманакко делла Сиенца CNR" . Almanacco.rm.cnr.it. 2 марта 2011 . Проверено 13 июля 2012 года .
- ^ Де Роса С. "Винченцо Тиберио, vero scopritore degli antibiotici - Festival della Scienza" (на итальянском языке). Festival2011.festivalscienza.it . Проверено 13 июля 2012 года .
- ^ Дюшен Э (2013). Антагонизм между плесенью и бактериями. Английский перевод Майкла Уитти . Форт Майерс. ASIN B00E0KRZ0E .
- ^ Duchesne E (1897). Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro -organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes [ Вклад в изучение жизненной конкуренции микроорганизмов: антагонизм между плесневыми грибами и микробами ] (на французском языке). Лион, Франция: Александр Рей.
- ^ Пуйяр Ж. "Une découverte oubliée: la thèse de médecine du docteur Эрнест Дюшен (1874–1912)" [Забытое открытие: диссертация доктора медицины Эрнеста Дюшена (1874-1912).] (PDF) . Histoire des Sciences Médicales (на французском языке). XXXVI (1): 11–20. Архивировано из оригинального (PDF) 13 июля 2019 года.
- ^ а б Уэйнрайт, Милтон (2000). «Андре Грациа (1893–1950): забытый пионер исследований противомикробных агентов» . Журнал медицинской биографии . 8 (1): 39–42. DOI : 10.1177 / 096777200000800108 . PMID 11608911 . S2CID 43285911 .
- ^ де Сковиль, К. Брауэр, С. Де; Dujardin, M (1999). «Нобелевская хроника: Флеминг и Грация» . Ланцет . 354 (9174): 258. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (05) 66334-9 . PMID 10421340 . S2CID 11659394 .
- ^ а б в г д е Лалчхандама К. (2020). «Переоценка соплей и плесени Флеминга» . Научное видение . 20 (1): 29–42. DOI : 10.33493 / scivis.20.01.03 .
- ^ Bigger JW, Боланд CR, О'Мира Р.А. (1927). «Варианты колоний золотистого стафилококка». Журнал патологии и бактериологии . 30 (2): 261–269. DOI : 10.1002 / path.1700300204 .
- ^ а б в г д е Diggins FW (1999). «Подлинная история открытия пенициллина с опровержением дезинформации в литературе». Британский журнал биомедицинских наук . 56 (2): 83–93. PMID 10695047 .
- ^ Уэйнрайт М (февраль 1993 г.). «Тайна пластины: открытие Флеминга и вклад в раннюю разработку пенициллина». Журнал медицинской биографии . 1 (1): 59–65. DOI : 10.1177 / 096777209300100113 . PMID 11639213 . S2CID 7578843 .
- ^ а б Уэйнрайт М (февраль 1993 г.). «Тайна пластины: открытие Флеминга и вклад в раннюю разработку пенициллина». Журнал медицинской биографии . 1 (1): 59–65. DOI : 10.1177 / 096777209300100113 . PMID 11639213 . S2CID 7578843 .
- ^ Гупта Н., Родригес С., Соман Р. (сентябрь 2015 г.). «Пионеры антимикробной химиотерапии» . Журнал Ассоциации врачей Индии . 63 (9): 90–1. PMID 27608881 .
- ^ Тан С.Ю., Тацумура Ю. (июль 2015 г.). «Александр Флеминг (1881-1955): первооткрыватель пенициллина» . Сингапурский медицинский журнал . 56 (7): 366–7. DOI : 10.11622 / smedj.2015105 . PMC 4520913 . PMID 26243971 .
- ^ Arseculeratne SN, Arseculeratne G (май 2017 г.). «Переоценка общепринятой истории антибиотиков и пенициллина». Микозы . 60 (5): 343–347. DOI : 10.1111 / myc.12599 . PMID 28144986 . S2CID 21424547 .
- ^ Флеминг, Александр (1929). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 10 (3): 226–236. PMC 2041430 . PMID 2048009 .; Печатается как Флеминг А. (1979). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 60 (1): 3–13. PMC 2041430 .
- ^ Флеминг А. (1945). «Нобелевская лекция» . www.nobelprize.org . Проверено 19 июля 2020 .
- ^ Гесс К (2019). «Флеминг против Флори: все сводится к плесени» . Истории . 2 (1): 3–10.
- ^ Хендерсон JW (июль 1997 г.). «Путь из желтого кирпича к пенициллину: история интуиции». Труды клиники Мэйо . 72 (7): 683–7. DOI : 10.4065 / 72.7.683 . PMID 9212774 .
- ^ Kingston W (июнь 2008 г.). «Ирландский вклад в происхождение антибиотиков». Ирландский журнал медицинских наук . 177 (2): 87–92. DOI : 10.1007 / s11845-008-0139-х . PMID 18347757 . S2CID 32847260 .
- ^ Том С (1931). «Приложение. История используемых видов и диагнозы видов, поставленные доктором Томом» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, содержащая статьи биологического характера . 220 (468–473): 83–92. DOI : 10,1098 / rstb.1931.0015 .
- ^ Том С (1945). «Микология представляет пенициллин». Mycologia . 37 (4): 460–475. DOI : 10.2307 / 3754632 . JSTOR 3754632 .
- ^ Самсон Р.А., Хадлок Р., Столк А.С. (1977). «Таксономическое исследование серии Penicillium chrysogenum». Антони ван Левенгук . 43 (2): 169–75. DOI : 10.1007 / BF00395671 . PMID 413477 . S2CID 41843432 .
- ^ «Международный кодекс ботанической номенклатуры (ВЕНСКИЙ КОДЕКС). Приложение IV Nomina specifica conservanda et rejicienda. B. Fungi» . Международная ассоциация систематики растений . 2006 . Проверено 17 июня 2020 .
- ^ Houbraken J, Frisvad JC, Seifert KA, Overy DP, Tuthill DM, Valdez JG, Samson RA (декабрь 2012 г.). «Новые виды Penicillium, производящие пенициллин, и обзор секции Chrysogena» . Персония . 29 (1): 78–100. DOI : 10.3767 / 003158512X660571 . PMC 3589797 . PMID 23606767 .
- ^ а б Заяц Р. (январь 1982 г.). «Новый свет в истории пенициллина» . История болезни . 26 (1): 1–24. DOI : 10.1017 / S0025727300040758 . PMC 1139110 . PMID 7047933 .
- ^ Вин Джонс Э., Вин Джонс Р.Г. (декабрь 2002 г.). «Мерлин Прайс (1902–1976) и пенициллин: вечная загадка». Везалий . 8 (2): 6–25. PMID 12713008 .
- ^ Карри Дж. (1981). "Некролог: Си Джей Ла Туш". Медицинская микология . 19 (2): 164. DOI : 10,1080 / 00362178185380261 .
- ^ а б Флеминг, Александр (1929). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 10 (3): 226–236. PMC 2041430 . PMID 2048009 .; Перепечатка Флеминг А. (1979). «Об антибактериальном действии культур Penicillium, с особым упором на их использование при изоляции B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 60 (1): 3–13. PMC 2041430 .
- ^ «Аннотации» . Британский медицинский журнал . 2 (4208): 310–2. Август 1941 г. doi : 10.1136 / bmj.2.4208.310 . PMC 2162429 . PMID 20783842 .
- ^ Флеминг А. (сентябрь 1941 г.). «Пенициллин» . Британский медицинский журнал . 2 (4210): 386. DOI : 10.1136 / bmj.2.4210.386 . PMC 2162878 .
- ^ а б в г д Гейнс, Роберт (2017). «Открытие пенициллина - новые открытия после более чем 75 лет клинического использования» . Возникающие инфекционные заболевания . 23 (5): 849–853. DOI : 10.3201 / eid2305.161556 . PMC 5403050 .
- ^ Конг, Кок-Фай; Шнепер, Лиза; Мэти, Калаи (2010). «Бета-лактамные антибиотики: от антибиотиков до резистентности и бактериологии» . Acta Pathologica, Microbiologica, et Immunologica Scandinavica . 118 (1): 1–36. DOI : 10.1111 / j.1600-0463.2009.02563.x . PMC 2894812 . PMID 20041868 .
- ^ Джонс Д.С., Джонс Дж. Х. (1 декабря 2014 г.). "Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 - 9 мая 1999" . Биографические воспоминания членов Королевского общества . 60 : 5–22. DOI : 10,1098 / rsbm.2014.0002 . ISSN 0080-4606 .
- ^ "Эрнст Б. Чейн - Нобелевская лекция: химическая структура пенициллинов" . www.nobelprize.org . Дата обращения 10 мая 2017 .
- ^ а б в Цепь, E .; Флори, HW; Аделаида, МБ; Гарднер, AD; Хитли, Н.Г .; Дженнингс, Массачусетс; Орр-Юинг, Дж .; Сандерс, AG (1940). «Пенициллин как химиотерапевтическое средство» . Ланцет . 236 (6104): 226–228. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (01) 08728-1 . PMID 8403666 .
- ^ Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Florey HW, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA (1941). «Дальнейшие наблюдения за пенициллином. 1941». Европейский журнал клинической фармакологии . 42 (1): 3–9. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 72122-2 . PMID 1541313 .
- ^ Авраам, EP; Чейн, Э. (1942). «Очистка пенициллина» . Природа . 149 (3777): 328. Bibcode : 1942Natur.149..328A . DOI : 10.1038 / 149328b0 . S2CID 4122059 .
- ^ Авраам, EP; Baker, W .; Цепь, E .; Флори, HW; Праздник, ER; Робинсон, Р. (1942). «Азотистый характер пенициллина» . Природа . 149 (3778): 356. Bibcode : 1942Natur.149..356A . DOI : 10.1038 / 149356a0 . S2CID 4055617 .
- ^ Abraham EP, Chain E, Holiday ER (1942). «Очистка и некоторые физико-химические свойства пенициллина» . Британский журнал экспериментальной патологии . 23 (3): 103–119. PMC 2065494 .
- ^ Заяц, Р. (1982). «Новый свет в истории пенициллина» . История болезни . 26 (1): 1–24. DOI : 10.1017 / s0025727300040758 . PMC 1139110 . PMID 7047933 .
- ^ Wainwright, M .; Лебедь, HT (1987). "История пенициллина Шеффилда" . Миколог . 1 (1): 28–30. DOI : 10.1016 / S0269-915X (87) 80022-8 .
- ^ Уэйнрайт, Милтон (1990). «Антивирус Бесредки» в связи с первоначальными взглядами Флеминга на природу пенициллина » . История болезни . 34 (1): 79–85. DOI : 10.1017 / S0025727300050286 . PMC 1036002 . PMID 2405221 .
- ^ Уэйнрайт, М. (1987). «История терапевтического использования сырого пенициллина» . История болезни . 31 (1): 41–50. DOI : 10.1017 / s0025727300046305 . PMC 1139683 . PMID 3543562 .
- ^ Уэйнрайт, Милтон (1989). «Плесень в народной медицине» . Фольклор . 100 (2): 162–166. DOI : 10.1080 / 0015587X.1989.9715763 .
- ^ «Доктор Сесил Джордж Пейн - Невоспетые медицинские герои - Интернет-магазин Блэквелла» . blackwells.co.uk . Проверено 19 октября 2020 .
- ^ Wainwright M, Swan HT (январь 1986 г.). «К.Г. Пейн и самые ранние из сохранившихся историй болезни пенициллиновой терапии» . История болезни . 30 (1): 42–56. DOI : 10.1017 / S0025727300045026 . PMC 1139580 . PMID 3511336 .
- ^ Альхарби, Сулейман Али; Уэйнрайт, Милтон; Алахмади, Тахани Авад; Салле, Хашим Бин; Faden, Asmaa A .; Чиннатамби, Аруначалам (2014). "Что, если бы Флеминг не открыл пенициллин?" . Саудовский журнал биологических наук . 21 (4): 289–293. DOI : 10.1016 / j.sjbs.2013.12.007 . PMC 4150221 . PMID 25183937 .
- ^ а б «Создание пенициллина возможным: вспоминает Норман Хитли» . ScienceWatch . Thomson Scientific . 2007. Архивировано из оригинального 21 февраля 2007 года . Проверено 13 февраля 2007 года .
- ^ Леви С.Б. (2002). Парадокс антибиотиков: как неправильное использование антибиотиков разрушает их лечебные свойства . Da Capo Press. С. 5–7. ISBN 978-0-7382-0440-6.
- ^ Лигон, Б. Ли (2004). «Сэр Александр Флеминг: шотландский исследователь, открывший пенициллин» . Семинары по детским инфекционным болезням . 15 (1): 58–64. DOI : 10,1053 / j.spid.2004.02.002 . PMID 15175996 .
- ^ а б в Эллисон, В.Д. (1974). «Личные воспоминания сэра Альмрота Райта и сэра Александра Флеминга» . Ольстерский медицинский журнал . 43 (2): 89–98. PMC 2385475 . PMID 4612919 .
- ^ Беннетт, Джоан В; Чунг Кинг-Тома (2001), "Александр Флеминг и открытие пенициллина" , Прогресс в прикладной микробиологии , Elsevier, 49 : 163-184, DOI : 10.1016 / s0065-2164 (01) 49013-7 , ISBN 978-0-12-002649-4, PMID 11757350 , получено 17 октября 2020 г.
- ^ Cairns, H .; Левин, WS; Duthie, ES; Смит, Хонор В. (1944). «Пневмококковый менингит, леченный пенициллином» . Ланцет . 243 (6299): 655–659. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 77085-1 .
- ^ Флеминг, Александр (1943). «Стрептококковый менингит, леченный пенициллином» . Ланцет . 242 (6267): 434–438. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8 .
- ^ Мэтьюз, Джон А. (2008). «Рождение эры биотехнологии: пенициллин в Австралии, 1943–80» . Прометей . 26 (4): 317–333. DOI : 10.1080 / 08109020802459306 . S2CID 143123783 .
- ^ Болдри, Питер (1976). Битва против бактерий: свежий взгляд . CUP Архив. п. 115. ISBN 978-0-521-21268-7.
- ^ а б Эндрю Кэрролл (2 июня 2014 г.). «Вот где: пенициллин приходит в Пеорию» . HistoryNet . Проверено 4 января 2021 года .
- ^ а б «Открытие и разработка пенициллина: международная историческая химическая веха» . Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество . Архивировано из оригинального 28 июня 2019 года . Проверено 15 июля 2019 .
- ^ а б в Нойшул, П. (1993). «Наука, правительство и массовое производство пенициллина» . Журнал истории медицины и смежных наук . 48 (4): 371–395. DOI : 10.1093 / jhmas / 48.4.371 . PMID 8283024 .
- ^ Бентли, Рональд (2009). «Различные пути к открытиям; пронтозил (отсюда сульфаниламидные препараты) и пенициллин (отсюда β-лактамы)» . Журнал промышленной микробиологии и биотехнологии . 36 (6): 775–786. DOI : 10.1007 / s10295-009-0553-8 . PMID 19283418 . S2CID 35432074 .
- ^ Кардос, Нельсон; Демейн, Арнольд Л. (2011). «Пенициллин: лекарство, оказывающее наибольшее влияние на результаты лечения» . Прикладная микробиология и биотехнология . 92 (4): 677–687. DOI : 10.1007 / s00253-011-3587-6 . PMID 21964640 . S2CID 39223087 .
- ^ Бауз, Роберт (1997). "Редакция: Говард Флори и история пенициллина" . Журнал ортопедической хирургии . Проверено 4 января 2021 года .
- ^ Тейлор, Роберт Б. (2016), "Наркотики и другие средства правовой защиты" , White Coat Сказки , Cham: Springer International Publishing, стр 67-84,. DOI : 10.1007 / 978-3-319-29055-3_3 , ISBN 978-3-319-29053-9, получено 4 января 2021 г.
- ^ (1) « Penicillium chrysogenum (он же P. notatum ), естественный источник чудесного лекарства пенициллина, первого антибиотика» . Гриб месяца Тома Волка за ноябрь 2003 года .
(2) «Историческая Пеория, Иллинойс» . Северная региональная исследовательская лаборатория. Архивировано из оригинала 6 ноября 2006 года . Проверено 6 июня 2007 года . - ^ «1900–1950» . Изучение нашей истории . Pfizer Inc. 2009 . Проверено 2 августа 2009 года .
- ^ а б Мештрович Т. (13 мая 2010 г.). «Производство пенициллина» .
- ^ а б «Александр Флеминг: открытие и разработка пенициллина - веха» . Американское химическое общество . Проверено 18 марта 2019 .
- ^ Джонс Д.С., Джонс Дж. Х. (1 декабря 2014 г.). "Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 - 9 мая 1999" . Биографические воспоминания членов Королевского общества . 60 : 5–22. DOI : 10,1098 / rsbm.2014.0002 .
- ^ «Данные рентгеновского исследования пенициллина показали, что предложенная структура β-лактама верна» . C&EN . Проверено 21 августа 2018 .
- ^ Ходжкин Д.К. (июль 1949 г.). «Рентгеноструктурный анализ пенициллина». Развитие науки . 6 (22): 85–9. PMID 18134678 .
- ^ Кертис Р., Джонс Дж. (Декабрь 2007 г.). «Роберт Робинсон и пенициллин: незамеченный документ в саге о его структуре». Журнал пептидной науки . 13 (12): 769–75. DOI : 10.1002 / psc.888 . PMID 17890642 . S2CID 11213177 .
- ^ Комитет по медицинским исследованиям; Совет медицинских исследований (1945). «Химия пенициллина» . Наука . 102 (2660): 627–629. Bibcode : 1945Sci ... 102..627M . DOI : 10.1126 / science.102.2660.627 . PMID 17788243 .
- ^ Цепь, E (1948). «Химия пенициллина» . Ежегодный обзор биохимии . 17 (1): 657–704. DOI : 10.1146 / annurev.bi.17.070148.003301 . PMID 18893607 .
- ^ "Serie Forschung und Industrie: Sandoz" . Medical Tribune (на немецком языке) (45/2005) . Проверено 2 августа 2009 года .
- ^ Шихан Дж. К., Хэнери-Логан К. Р. (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 79 (5): 1262–1263. DOI : 10.1021 / ja01562a063 .
- ^ Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 июня 1959 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 81 (12): 3089–3094. DOI : 10.1021 / ja01521a044 .
- ^ а б Кори EJ , Робертс JD . «Биографические воспоминания: Джон Кларк Шиэн» . Национальная академия прессы . Проверено 28 января 2013 года .
- ^ Николау К.С. , Вурлумис Д., Винссингер Н., Баран П.С. (январь 2000 г.). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie . 39 (1): 44–122. DOI : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L . PMID 10649349 .
- ^ Шихан Дж. К., Логан К. Р. (1959). «Общий синтез пенициллинов». Журнал Американского химического общества . 81 (21): 5838–5839. DOI : 10.1021 / ja01530a079 .
- ^ Шихан Дж. К., Хенери-Логан К. Р. (1962). «Полный и частичный общий синтез пенициллинов». Журнал Американского химического общества . 84 (15): 2983–2990. DOI : 10.1021 / ja00874a029 .
- ^ Шихан JC (1964). «Синтетические пенициллины». В Schueler FW (ред.). Молекулярная модификация в дизайне лекарств . Молекулярная модификация в дизайне лекарств . Успехи химии. 45 . Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. С. 15–24. DOI : 10.1021 / ба-1964-0045.ch002 . ISBN 978-0-8412-0046-3.
- ^ а б Гамильтон-Миллер JM (март 2008 г.). «Разработка полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов». Международный журнал противомикробных агентов . 31 (3): 189–92. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2007.11.010 . PMID 18248798 .
- ^ Бэтчелор, Франция; Дойл, ФП; Nayler, JH; Ролинсон, GN (1959). «Синтез пенициллина: 6-аминопеницилановая кислота в ферментациях пенициллина» . Природа . 183 (4656): 257–258. Bibcode : 1959Natur.183..257B . DOI : 10.1038 / 183257b0 . PMID 13622762 . S2CID 4268993 .
- ^ Ролинсон, GN; Геддес, AM (2007). «50-летие открытия 6-аминопеницилановой кислоты (6-АПК)» . Международный журнал противомикробных агентов . 29 (1): 3–8. DOI : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.09.003 . PMID 17137753 .
- ^ Харкинс С.П., Пишон Б., Думит М., Паркхилл Дж., Вест Х., Томаш А. и др. (Июль 2017 г.). «Метициллин-устойчивый золотистый стафилококк появился задолго до внедрения метициллина в клиническую практику» . Геномная биология . 18 (1): 130. DOI : 10.1186 / s13059-017-1252-9 . PMC 5517843 . PMID 28724393 .
- ^ США 2442141 , Мойер AJ, «Способ производства пенициллина», опубликованное 25 марта 1948, назначен сельское хозяйство США
- ^ США 2443989 , Мойер AJ, «Способ производства пенициллина», опубликованное 22 июня 1948, назначен сельское хозяйство США
- ^ США 2476107 , Мойер AJ, «Способ производства пенициллина», опубликованные 12 июля 1949, назначен сельское хозяйство США
- ^ а б Акред П., Браун Д.М., Тернер Д.Х., Уилсон М.Дж. (апрель 1962 г.). «Фармакология и химиотерапия ампициллина - нового пенициллина широкого спектра действия» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 18 (2): 356–69. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1962.tb01416.x . PMC 1482127 . PMID 13859205 .
- ^ Колли EW, Mcnicol MW, Bracken PM (март 1965 г.). «Метициллин-резистентные стафилококки в больнице общего профиля». Ланцет . 1 (7385): 595–7. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7 . PMID 14250094 .
- ^ Джеймс К.В., Гурк-Тернер С. (январь 2001 г.). «Перекрестная реактивность бета-лактамных антибиотиков» . Ход работы . 14 (1): 106–7. DOI : 10.1080 / 08998280.2001.11927741 . PMC 1291320 . PMID 16369597 .
- ^ de Sousa Coelho, F .; Майнарди, Ж.-Л. (5 января 2021 г.). «Множественные преимущества ингибиторов β-лактамазы второго поколения в лечении бактерий с множественной лекарственной устойчивостью» . Инфекционные болезни сейчас . онлайн. DOI : 10.1016 / j.idnow.2020.11.007 . PMID 33870896 .
- ^ Кройдон, EA; Сазерленд, Р. (1970). «α-Амино-п-гидроксибензилпенициллин (BRL 2333), новый полусинтетический пенициллин: абсорбция и экскреция у человека» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 10 : 427–430. PMID 5521362 .
- ^ Sutherland, R .; Ролинсон, GN (1970). «α-амино-п-гидроксибензилпенициллин (BRL 2333), новый полусинтетический пенициллин: оценка in vitro» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 10 : 411–415. DOI : 10.1128 / AAC.10.3.411 . PMC 429762 . PMID 5000265 .
- ^ Берч, DGS; Сперлинг, Д. (2018). «Текущее применение амоксициллина в медицине свиней» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 41 (3): 356–368. DOI : 10.1111 / jvp.12482 .
- ^ Аберер, Вернер; Мэйси, Эрик (2017). «Переход к оптимизации тестирования на аллергию на пенициллин» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 5 (3): 684–685. DOI : 10.1016 / j.jaip.2017.03.020 . PMID 28483319 .
- ^ Флеминг, А. (1945). "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1945-Пенициллин: Нобелевская лекция" . NobelPrize.org . Проверено 17 октября 2020 года .
- ^ Абрахам Е.П., Цепь E (1940). «Фермент из бактерий, способный разрушить пенициллин». Природа . 146 (3713): 837. Bibcode : 1940Natur.146..837A . DOI : 10.1038 / 146837a0 . S2CID 4070796 .
- ^ Абрахам Е.П., Цепь E (1940). «Фермент из бактерий, способный разрушить пенициллин» . Природа . 10 (4): 677–8. Bibcode : 1940Natur.146..837A . DOI : 10.1038 / 146837a0 . PMID 3055168 . S2CID 4070796 .
- ^ Lowy FD (май 2003 г.). «Устойчивость к противомикробным препаратам: на примере золотистого стафилококка» . Журнал клинических исследований . 111 (9): 1265–73. DOI : 10.1172 / JCI18535 . PMC 154455 . PMID 12727914 .
дальнейшее чтение
- Бутон Р. (2007). Пенициллин: Триумф и трагедия . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 9780199254064.
- Браун К.В. (2004). Пенициллиновый человек: Александр Флеминг и антибиотическая революция . Скарборо, Онтарио: Sutton Pub. ISBN 978-0-7509-3152-6. (Архивариус Фонда Святой Марии и куратор музея лаборатории Александра Флеминга)
Внешние ссылки
- История антибиотиков , заархивированная с оригинала 14 мая 2002 г. , извлечена 6 августа 2013 г., из курса, предлагаемого в Принстонском университете
- Дебаты в Палате общин об истории и будущем открытия.