Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Доцетаксел
Docetaxel.svg
Docetaxel3D.png
Клинические данные
Торговые наименованияTaxotere, Docecad, Docefrez, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa696031
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрированияВнутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • США : только ℞ [2]
  • ЕС : только рецепты [3]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
БиодоступностьNA
Связывание с белками> 98%
МетаболизмПечень
Ликвидация Период полураспада11 часов
ЭкскрецияЖелчный проток
Идентификаторы
  • 1,7β, 10β-тригидрокси-9-оксо-5β, 20-эпокситакс-11-ен-2α, 4,13α-триил 4-ацетат 2-бензоат 13 - {(2 R , 3 S ) -3 - [( трет- бутоксикарбонил) амино] -2-гидрокси-3-фенилпропаноат}
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.129.246 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 43 H 53 N O 14
Молярная масса807,890  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • O = C (OC (C) (C) C) N [C @@ H] (c1ccccc1) [C @@ H] (O) C (= O) O [C @@ H] 4C (= C3 / [ C @@ H] (O) C (= O) [C @] 6 ([C @ H] ([C @ H] (OC (= O) c2ccccc2) [C @@] (O) (C3 (C ) C) C4) [C @@] 5 ​​(OC (= O) C) [C @ H] (OC5) C [C @@ H] 6O) C) / C
  • InChI = 1S / C43H53NO14 / c1-22-26 (55-37 (51) 32 (48) 30 (24-15-11-9-12-16-24) 44-38 (52) 58-39 (3, 4) 5) 20-43 (53) 35 (56-36 (50) 25-17-13-10-14-18-25) 33-41 (8,34 (49) 31 (47) 29 (22) 40 (43,6) 7) 27 (46) 19-28-42 (33,21-54-28) 57-23 (2) 45 / ч 9-18,26-28,30-33,35,46- 48,53H, 19-21H2,1-8H3, (H, 44,52) / t26-, 27-, 28 +, 30-, 31 +, 32 +, 33-, 35-, 41 +, 42-, 43 + / м0 / с1 ☒N
  • Ключ: ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N ☒N
 ☒NконтрольныйY (что это?) (проверить)  

Доцетаксел ( DTX или DXL ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Taxotere , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака . [4] Это включает в себя рак молочной железы , рак головы и шеи , рак желудка , рак простаты и рак легких , не-мелкоклеточный . [5] Его можно использовать отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими препаратами. [4] Его вводят путем медленной инъекции в вену . [4]

Общие побочные эффекты включают выпадение волос , цитопению (низкое количество клеток крови), онемение, одышку, рвоту и мышечные боли. [4] Другие серьезные побочные эффекты включают аллергические реакции и будущий рак. [4] Побочные эффекты чаще встречаются у людей с проблемами печени . [4] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [4] Доцетаксел относится к таксановым препаратам. [6] Он работает, нарушая нормальную функцию микротрубочек и тем самым останавливая деление клеток . [4]

Доцетаксел был запатентован в 1986 г. и одобрен для медицинского применения в 1995 г. [7] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] Доцетаксел доступен как универсальный препарат . [4]

Медицинское использование [ править ]

Женщина, проходящая курс химиотерапии доцетакселом от рака груди . На ее руки и ноги надевают холодные рукавицы и холодильники для вина, чтобы предотвратить пагубное воздействие на ногти. Подобные стратегии можно использовать для предотвращения выпадения волос.

Доцетаксел используется для лечения различных видов рака, включая рак груди, легких, простаты, желудка, головы и шеи, а также рак яичников. [4] Клинические данные показали, что доцетаксел обладает цитотоксической активностью в отношении рака груди, толстой кишки, легких, яичников, простаты, печени, почек, желудка, головы и шеи и меланомы. [9] При гормонорезистентном раке простаты доцетаксел увеличивает продолжительность жизни и общее качество жизни. [10]

Оптимальный график дозирования таксанов остается неподтвержденным, но большинство исследований обнаруживают значительное снижение смертности после трехнедельного или однонедельного режима приема. В то время как статья 2010 года в Current Clinical Pharmacology заявляет, что «еженедельное введение стало оптимальным графиком», официальный вкладыш доцетаксела рекомендует введение каждые три недели. [11]

Результаты [ править ]

Лечение доцетакселом увеличивает время выживания у людей с определенными типами рака. [12] [9] [13] Хотя некоторые клинические испытания показывают, что среднее время выживания увеличивается примерно всего на три месяца, диапазон времени выживания велик. [14] Многие люди выживают после лечения доцетакселом более пяти лет, однако трудно приписать эти результаты непосредственно лечению доцетакселом. [15] Улучшение среднего времени выживания и ответа указывает на то, что доцетаксел замедляет прогрессирование метастатического рака и может привести к выживаемости без болезней. [14] [15] [16] Совместное лечение преднизономБыло показано, что с доцетакселом улучшается выживаемость, а также улучшается качество жизни и уменьшается боль по сравнению с лечением митоксантроном . [15]

Было обнаружено, что присутствие доцетаксела не только ингибирует митоз, но и приводит к фосфорилированию онкопротеина bcl-2, что приводит к апоптозу раковых клеток, которые ранее блокировали механизм индукции апоптоза, что приводит к регрессии опухоли. [9] У мышей наблюдались усиленные эффекты лучевой терапии в сочетании с доцетакселом. [9] Также было обнаружено, что доцетаксел имеет большее клеточное поглощение и дольше сохраняется внутриклеточно, чем паклитаксел, что позволяет лечению доцетакселом быть эффективным с меньшей дозой, что приводит к меньшему количеству и менее серьезным побочным эффектам. [17]

Рак груди [ править ]

Доцетаксел и паклитаксел обладают сопоставимой эффективностью при метастатическом раке молочной железы, но паклитаксел имеет менее серьезные побочные эффекты. [18] Кроме того, было отмечено, что доцетаксел предрасположен к клеточной устойчивости к лекарствам через множество различных механизмов. [19]

Мониторинг и комбинированное использование [ править ]

Доцетаксел вводят в виде часовой инфузии каждые три недели в течение десяти или более циклов. [14] Лечение проводится под наблюдением онколога. Строгий мониторинг количества клеток крови, функции печени, электролитов сыворотки, креатинина сыворотки, функции сердца и удержания жидкости необходим для отслеживания прогрессирования опухолевых клеток, ответа, побочных реакций и токсичности, чтобы при необходимости можно было изменить или прекратить лечение. [20]

Премедикация кортикостероидами рекомендуется перед каждым введением доцетаксела, чтобы уменьшить задержку жидкости и реакции гиперчувствительности. [14] Для облегчения боли и устранения других симптомов часто назначают другие лекарства. Лечение рака груди доксорубицином и циклофосфамидом усиливается за счет адъювантной терапии доцетакселом. Доцетаксел также используется в сочетании с капецитабином, ингибитором синтеза ДНК. [21]

Побочные эффекты [ править ]

Сообщается о частоте часто наблюдаемых негематологических побочных эффектов при лечении доцетакселом. Данные 40 исследований фазы II и фазы III (n = 2045) с пациентами, которым проводилась часовая инфузия доцетаксела 100 мг / м 2 один раз в три недели.
Сообщалось о случаях серьезных побочных эффектов у пациентов, получавших доцетаксел. Данные 40 исследований фазы II и фазы III с пациентами, которым проводилась часовая инфузия доцетаксела 100 мг / м 2 один раз в три недели.

Доцетаксел - цитотоксическое химиотерапевтическое средство. [9] [22] Как и при любой химиотерапии, побочные эффекты являются обычным явлением, и многие побочные эффекты были задокументированы. [14] [16] Поскольку доцетаксел является агентом, специфичным для клеточного цикла, он цитотоксичен для всех делящихся клеток в организме. [23] Сюда входят опухолевые клетки, а также волосяные фолликулы, костный мозг и другие половые клетки. По этой причине возникают общие побочные эффекты химиотерапии, такие как выпадение волос ; иногда это может быть постоянным. Северо-запад Франции проводит опрос, чтобы точно установить, сколько людей пострадали от этого. Независимые исследования показывают, что он может достигать 6,3%, что помещает его в классификацию «часто встречающихся». [23]

Гематологические побочные эффекты включают нейтропению (95,5%), анемию (90,4%), фебрильную нейтропению (11,0%) и тромбоцитопению (8,0%). [14] [16] Смерть из-за токсичности составила 1,7% от 2045 пациентов, а частота случаев была увеличена (9,8%) у пациентов с повышенными исходными показателями функции печени (дисфункция печени). [14] [16]

Также были зарегистрированы наблюдения тяжелых побочных эффектов в вышеупомянутых 40 исследованиях фазы II и фазы III.

Сообщалось о гораздо большем количестве побочных эффектов при конъюнктивном и адъювантном лечении доцетакселом, а также о редких постмаркетинговых событиях. [14]

Противопоказания и факторы пациента [ править ]

Доцетаксел противопоказан пациентам с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток / мкл, тяжелыми реакциями гиперчувствительности на доцетаксел или полисорбат 80 в анамнезе, тяжелым нарушением функции печени, а также беременными или кормящими грудью женщинами. [14] [16]

Побочные эффекты чаще возникают у пациентов в возрасте 65 лет и старше, но дозировка обычно не снижается. [14] [20] Считается, что почечная недостаточность не является существенным фактором для корректировки дозировки доцетаксела. [20] Пациентам с печеночной недостаточностью, в результате которой уровень билирубина в сыворотке превышает верхний предел нормы (ВГН), не следует назначать доцетаксел, хотя это не является противопоказанием. Дозировка должна быть уменьшена на 20% для людей, у которых развивается диарея 3 или 4 степени после воздействия доцетаксела, гепатотоксичность, определяемая ферментами печени на уровнях, превышающих верхний предел нормы в пять раз, и токсичность для пальмера 2 степени. [20]

Педиатрические испытания доцетаксела были ограничены, поэтому безопасность его применения у пациентов младше 16 лет не установлена. [13] [20]

Беременность [ править ]

Основываясь на ограниченных доступных данных, доцетаксел кажется безопасным при беременности, если его вводить во втором и третьем триместрах; однако риски для матери и плода следует сопоставить с преимуществами, чтобы определить соответствующий курс действий. [24] [25] Как и все химиотерапевтические агенты, доцетаксел, вводимый беременным животным, вызывает различные эмбриофетальные токсические эффекты, включая смерть, при введении в период органогенеза. Тем не менее, адекватных исследований, посвященных изучению воздействия на организм матери и плода у людей, нет. Один небольшой систематический обзор, в котором изучалось использование таксанов для лечения рака груди во время беременности, показал, что из 19 пациенток произошло только три врожденных порока развития. [26]Два случая церебральной вентрикуломегалии, наблюдаемые в исследовании, были задокументированы до начала химиотерапии, что позволяет предположить альтернативную причину врожденного порока развития. Третий случай был связан со стенозом привратника у младенца, мать которого получала комбинированную схему лечения доцетаксела, доксорубицина, циклофосфамида и паклитаксела; поскольку плод подвергался воздействию нескольких лекарственных препаратов внутриутробно, остается трудным идентифицировать доцетаксел в качестве возбудителя тератогенного действия. [26] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше оценить безопасность доцетаксела при беременности и определить подходящую дозировку для беременных.

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Лекарственные взаимодействия могут быть результатом изменения фармакокинетики или фармакодинамики из-за одного из задействованных препаратов. [13] Цисплатин , дексаметазон , доксорубицин , этопозид и винбластин потенциально могут вводиться совместно с доцетакселом и не влияли на связывание доцетаксела с плазмой в исследованиях фазы II. [27] Цисплатин, как известно, комплексно взаимодействует с некоторыми CYP, и в некоторых случаях было показано, что он снижает клиренс доцетаксела до 25%. [13]Противосудорожные препараты индуцируют некоторые метаболические пути, относящиеся к доцетакселу. CYP450 и CYP3A демонстрируют повышенную экспрессию в ответ на использование противосудорожных средств, а метаболизм метаболита доцетаксела M4 обрабатывается этими CYP. Соответствующее увеличение клиренса M4 на 25% наблюдается у пациентов, принимающих фенитоин и фенобарбитал, обычные противосудорожные средства. [13]

Общие и / или вероятные комбинации лекарств и известные побочные эффекты при взаимодействии лекарств
Препарат, взаимодействующий с доцетакселомПобочные эффекты от взаимодействия
ЦисплатинПовышенный риск отсроченной невропатии
Циклоспорин, далфопристин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, хинупристин, терфенадин, тролеандомицинПовышенный риск токсичности доцетаксела, включая некоторые или все из следующих: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лихорадка, диарея
Доксорубицина гидрохлоридХолестатическая желтуха и псевдомембранозный колит
Липосома доксорубицина гидрохлоридаПовышенное воздействие доксорубицина
Прививки от Bacillus Calmette и Guerin, кори, эпидемического паротита, полиовируса, ротавируса, краснухи, оспы, брюшного тифа, ветряной оспы, желтой лихорадкиПовышенный риск заражения живой вакциной
ТалидомидПовышенный риск венозной тромбоэмболии

Эритромицин, кетоконазол и циклоспорин являются ингибиторами CYP3A4 и, следовательно, ингибируют метаболический путь доцетаксела. [13] При использовании с противосудорожными средствами, которые индуцируют CYP3A4, может потребоваться повышенная доза доцетаксела. [13]

Предварительное лечение кортикостероидами использовалось для уменьшения реакций гиперчувствительности и отека в ответ на доцетаксел и не оказало влияния на фармакокинетику доцетаксела. [13] Эффективность доцетаксела повышалась при пероральном приеме капецитабина, и после более чем 27 месяцев наблюдения было подтверждено улучшение выживаемости. [9] Доксорубицин был объединен с доцетакселом в одном исследовании с участием 24 пациентов, что привело к увеличению AUC доцетаксела на 50-70%, что указывает на то, что доксорубицин может влиять на распределение доцетаксела. [13] Этопозид также снижает клиренс доцетаксела, хотя количество пациентов для этого наблюдения было небольшим. [13]

Преднизон, назначенный с доцетакселом, привел к улучшению выживаемости, качества жизни и облегчению боли у пациентов с гормонорезистентным раком простаты. [15]

Химия [ править ]

Доцетаксел относится к классу химиотерапевтических препаратов; taxane , и является полусинтетическим аналогом паклитаксела (Taxol), экстракта коры редкого тихоокеанского тиса Taxus brevifolia . [13] Из-за нехватки паклитаксела были проведены обширные исследования, в результате которых был разработан доцетаксел - этерифицированный продукт 10-деацетилбаккатина III, который экстрагируется из возобновляемых и более доступных листьев тиса европейского .

Доцетаксел отличается от паклитаксела по двум позициям в своей химической структуре. Он имеет гидроксильную функциональную группу на углероде 10, тогда как паклитаксел имеет сложный эфир ацетата, а сложный эфир трет-бутилкарбамата существует на боковой цепи фенилпропионата вместо бензамида в паклитакселе. Изменение функциональной группы углерода 10 приводит к тому, что доцетаксел становится более водорастворимым, чем паклитаксел. [13]

Составы и композиции [ править ]

Доцетаксел представляет собой белый порошок и является активным ингредиентом, доступным во флаконах с однократной дозой таксотера по 20 и 80 мг концентрированного безводного доцетаксела в полисорбате 80 . [13] [14] Раствор прозрачного коричнево-желтого цвета, содержащий 40 мг доцетаксела и 1040 мг полисорбата 80 на мл. [14] 20 мг Таксотера распространяется в блистерной коробке, содержащей один флакон для однократной дозы препарата Таксотера (доцетаксела) в 0,5 мл стерильного апирогенного безводного полисорбата 80 и флакон для однократной дозы растворителя Таксотера, содержащий 1,5 мл 13% этанола в физиологическом растворе. смешать и развести в инфузионном пакете 250 мл, содержащем 0,9% хлорида натрия или 5% глюкозы для введения. [14]80 мг Таксотера поставляется идентично, но с 2,0 мл полисорбата 80 и 6,0 мл 13% этанола в физиологическом растворе. Флаконы доцетаксела и растворителя объединяют, чтобы получить раствор с концентрацией 10 мг / мл, и необходимую дозу получают из этого раствора. Флаконы имеют переполнение, чтобы компенсировать потерю жидкости во время приготовления, вспенивания, прилипания к стенкам флакона и мертвого объема. Флаконы по 20 мг можно хранить в течение 24 месяцев при температуре ниже 25 ° C вдали от света, а флаконы по 80 мг в течение 26 месяцев в тех же условиях. [14]

Недавно Санофи получила одобрение на разработку препарата в одном флаконе. [ необходима цитата ] С этим составом в одном флаконе приготовление инфузионного раствора упрощается за счет исключения первого этапа разбавления. Составы в двух и одном флаконе содержат одно и то же лекарственное вещество, тригидрат доцетаксела и одинаковые вспомогательные вещества (этанол, полисорбат 80 и лимонную кислоту). Состав в одном флаконе вводится в виде водного раствора для внутривенного введения, который содержит то же лекарственное вещество в той же концентрации, что и уже утвержденный препарат в двух флаконах. Одинаковая марка, качество и количество полисорбата 80 присутствуют в инфузионных растворах обоих составов. Единственное различие между этими двумя составами - количество этанола.

Активные регионы [ править ]

Модель, основанная на электронной кристаллографической плотности и деконволюции ядерного магнитного резонанса , была предложена для объяснения связывания доцетаксела с β-тубулином . [28] В этой Т-образной модели / модели бабочки, глубокая гидрофобная щель существует около поверхности β-тубулина, где три потенциальных водородных связи и несколько гидрофобных контактов связываются с доцетакселом. Стенки гидрофобных карманов содержат спирали H1, H6, H7 и петлю между H6 и H7, которые образуют гидрофобные взаимодействия с 3'-бензамидофенилом, 3'-фенилом и 2-бензоилфенилом доцетаксела. 3'-фенил также контактирует с β-листами B8 и B10. C-8-метил доцетаксела имеет ван-дер-ваальсовы взаимодействия.с двумя остатками, Thr-276 и Gln-281, рядом с С-концом β-тубулина. O-21 доцетаксела испытывает электростатическое притяжение к Thr-276, а метил C-12 имеет близость с Leu-371 в петле между B9 и B10. [28]

Фармакокинетика [ править ]

Поглощение и распространение [ править ]

Было установлено, что пероральная биодоступность сама по себе составляет 8% ± 6%, а при совместном применении с циклоспорином биодоступность увеличивается до 90% ± 44%. [20] На практике доцетаксел вводят внутривенно только для повышения точности дозировки. [13] [14] [16] [29] Оценка фармакокинетики доцетаксела в клинических исследованиях фазы II и III проводилась с дозировкой 100 мг / м 2, вводимой в течение часовых инфузий каждые три недели. [13]

Было показано, что доцетаксел связан с белками плазмы более чем на 98% независимо от концентрации при 37 ° C и pH 7,4 [27] . Связывание с белками плазмы доцетаксела включает липопротеины, альфа-кислотный гликопротеин и альбумин. Кислотный гликопротеин альфа-1 является наиболее вариабельным из этих белков в индивидуальном порядке, особенно у онкологических больных, и поэтому является основным определяющим фактором изменчивости связывания доцетаксела с плазмой. [27] Доцетаксел мало взаимодействовал с эритроцитами, и на него не влиял полисорбат 80 в своей среде для хранения. [13] [27] Полисорбат 80 может быть причиной гиперчувствительности у таксанов, как показали недавние исследования. [30] [31]

Профиль «концентрация-время» доцетаксела соответствовал трехкомпонентной фармакокинетической модели. [13] [14] Начальное, относительно быстрое снижение с периодом полураспада α в среднем 4,5 минуты является репрезентативным для распределения в периферические отделы большого круга кровообращения. Период полувыведения β, составляющий в среднем 38,3 минуты, и относительно медленный период полувыведения γ, составляющий в среднем 12,2 часа, представляют собой медленный отток доцетаксела из периферического компартмента. [13] [14]

Введение дозы 100 мг / м 2 в течение одночасовой инфузии дало средний общий клиренс тела 21 л / ч / м 2 и средний объем распределения в равновесном состоянии 73,8 л / м 2 или 123 л на основе среднего значения BSA. ( площадь поверхности тела ) 1,68 м 2 . [13] [14] Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени имела среднее значение 2,8 мг.ч / л. [13] C доцетаксела составила 4,15 ± 1,35 мг / л. [32] Повышенная доза привела к линейному увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени, и поэтому можно сделать вывод, что доза прямо пропорциональна концентрации в плазме. [13]

Метаболизм и выведение [ править ]

Доцетаксел в основном метаболизируется в печени подсемейством изоферментов цитохрома P450 CYP3A4 и CYP3A5 . [13] [22] [33] Метаболизм в основном является окислительным и происходит в боковой цепи трет-бутилпропионата, в результате чего сначала образуется спирт доцетаксел (M2), который затем циклизуется до трех других метаболитов (M1, M3 и M4). [33] M1 и M3 представляют собой два диастереомерных гидроксиоксазолидинона, а M4 представляет собой оксазолидиндион. Исследования фазы II с участием 577 пациентов показали, что клиренс доцетаксела связан с площадью поверхности тела и уровнями печеночных ферментов и альфа-кислотных гликопротеинов в плазме. [27] Следующая модель представляет клиренс доцетаксела у людей:

CL = BSA · (22,1 - 3,55 · AAG - 0,095 · ВОЗРАСТ + 0,2245 · ALB) · (1 - 0,334 · HEP12)

где CL - общий клиренс тела (л / ч), BSA - общая площадь поверхности тела (м 2 ), AAG и ALB представляют концентрации альфа-1 кислотного гликопротеина и альбумина в плазме (г / л) соответственно, а AGE - возраст пациента (годы). . [13] HEP12 представляет собой показатель нарушения функции печени, влияющий на клиренс доцетаксела. Эта окончательная модель учитывала небольшую долю пациентов и определила большинство пациентов, отличающихся от модели (медиана популяции CL = 35,6 л / ч), как имеющих печеночную дисфункцию, что указывает на печеночную функцию как на наиболее непредсказуемый фактор в отношении вариабельности клиренса. [13]

У пациентов со значительным нарушением функции печени клиренс доцетаксела снизился примерно на 30%, а также был повышен риск токсического отравления при лечении доцетакселом. [13] По данным популяционных фармакокинетических исследований, клиренс значительно снижается с возрастом, увеличивается концентрация альфа-кислотного гликопротеина и альбумина и уменьшается площадь поверхности тела. [13]

Почечная недостаточность вряд ли повлияет на метаболизм или выведение доцетаксела, поскольку почечная экскреция составляет менее 5% от выведения. [13] Имеются ограниченные данные о применении доцетаксела у детей в дозах от 55 до 75 мг / м 2 . Были проведены два педиатрических исследования, которые показали средний клиренс 33 л / ч / м 2 и профили концентрация-время, которые лучше всего соответствуют двухкомпонентной модели распределения и элиминации. В педиатрических исследованиях средний период полувыведения составил 0,09 часа, а средний период полувыведения - 1,4 часа. [13]

Биораспределение меченного 14С доцетаксела у трех пациентов показало, что основная часть препарата метаболизируется и выводится с желчью с фекалиями. [13] Из введенного радиоактивно меченного доцетаксела 80% выводилось с фекалиями и 5% с мочой в течение семи дней, что свидетельствует о минимальном выделении доцетаксела с мочой. Слюна способствовала минимальному выделению, и выделения через легкие не обнаружено. [13] Конечный период полувыведения доцетаксела был определен как приблизительно 86 часов с помощью длительного отбора проб плазмы, в отличие от клинически заявленного конечного периода полувыведения, составляющего 10-18 часов. [20] [32]

Механизм действия [ править ]

Молекулярная мишень [ править ]

Доцетаксел обратимо связывается с микротрубочками с высоким сродством и имеет максимальную стехиометрию 1 моль доцетаксела на моль тубулина в микротрубочках. [34] Это связывание стабилизирует микротрубочки и предотвращает деполимеризацию от ионов кальция, пониженную температуру и разбавление, предпочтительно на плюсовом конце микротрубочки. [34] Было обнаружено, что доцетаксел накапливается в более высоких концентрациях в клетках аденокарциномы яичников, чем в клетках карциномы почек, что может способствовать более эффективному лечению рака яичников с помощью доцетаксела. [9] [34] Также было обнаружено, что он приводит к фосфорилированию онкопротеина bcl-2 , который блокирует апоптоз в своей онкопротеиновой форме. [9]

Способы действий [ править ]

Цитотоксическая активность доцетаксела проявляется за счет стимулирования и стабилизации сборки микротрубочек, одновременно предотвращая физиологическую деполимеризацию / разборку микротрубочек в отсутствие GTP . [9] [17] [35] Это приводит к значительному уменьшению свободного тубулина, необходимого для образования микротрубочек, и приводит к ингибированию деления митотических клеток между метафазой и анафазой, предотвращая дальнейшее развитие потомства раковых клеток. [9] [14] [34]

Поскольку микротрубочки не разбираются в присутствии доцетаксела, они накапливаются внутри клетки и вызывают начало апоптоза. [34] Апоптоз также стимулируется блокированием онкопротеина bcl-2, блокирующего апоптоз. [9] И в пробирке и в естественных условиях анализа показывает противоопухолевую активность доцетаксела , чтобы быть эффективными против широкого спектра известных раковых клеток, взаимодействуют с другими противоопухолевой активностью агентов, и имеет большую цитотоксичность , чем паклитаксла, возможно , из - за его более быстрое внутриклеточное поглощение. [9]

Основным способом терапевтического действия доцетаксела является подавление динамической сборки и разборки микротрубочек, а не связывание микротрубочек, приводящее к апоптозу или блокированию bcl-2. [9] [34]

Сотовые ответы [ править ]

Доцетаксел проявляет цитотоксическую активность в отношении клеток рака груди, толстой кишки, легких, яичников, желудка, почек и простаты. [9] Доцетаксел не блокирует разборку межфазных микротрубочек и, таким образом, не предотвращает вступление в митотический цикл, но блокирует митоз, ингибируя сборку митотического веретена. [34] Устойчивость к паклитакселу или антрациклину доксорубицину не обязательно указывает на устойчивость к доцетакселу. [9] Микротрубочки, образующиеся в присутствии доцетаксела, имеют больший размер, чем те, которые образуются в присутствии паклитаксела, что может привести к повышению цитотоксической эффективности. [17]Обильное образование микротрубочек и предотвращение репликации, вызываемой доцетакселом, приводит к апоптозу опухолевых клеток и является основой использования доцетаксела в качестве лечения рака. [17] Активность доцетаксела значительно выше в опухолях яичников и молочной железы, чем в опухолях легких. [9]

Общество и культура [ править ]

Открытие, регулирование и маркетинг [ править ]

Доцетаксел продается во всем мире под названием Taxotere от Sanofi-Aventis [12], а также Docefrez от Sun Pharma Global и Zytax от Zydus. [36] Годовые продажи Taxotere в 2010 году составили 2,122 миллиарда евро ( 3,1 миллиарда долларов США). Патента истек в 2010 году [ править ]

Таксотер был разработан Рон-Пуленк Рорер (ныне Санофи-Авентис) после открытий Пьера Потье в CNRS в Гиф-сюр-Иветт во время его работы над усовершенствованием производства таксола . [37]

Затраты [ править ]

В Великобритании (в 2009 г.) Стоимость шести курсов (18 недель) доцетаксела в дозе 75 мг / м2 внутривенно каждые 21 день составляет 5262 фунта стерлингов (исходя из средней площади поверхности тела 1,75 м 2 ). [38]

См. Также [ править ]

  • Экссудативный гипонихиальный дерматит
  • Склеродермоподобная реакция на таксаны

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование доцетаксела во время беременности» . Drugs.com . 4 июня 2020 . Проверено 29 октября 2020 года .
  2. ^ «Таксотер-доцетаксел для инъекций, раствор, концентрат» . DailyMed . 26 декабря 2019 . Проверено 28 октября 2020 года .
  3. ^ "Taxotere EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 28 октября 2020 года .
  4. ^ a b c d e f g h i j "Доцетаксел" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря +2016 .
  5. ^ «Утверждение FDA для доцетаксела» . Национальный институт рака . 2006-10-05. Архивировано 21 декабря 2016 года . Проверено 21 декабря +2016 .
  6. ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 622. ISBN 9780857111562.
  7. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов . Джон Вили и сыновья. п. 512. ISBN 9783527607495. Архивировано 21 декабря 2016 года.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Lyseng-Williamson KA, Fenton C (2005). «Доцетаксел: обзор его использования при метастатическом раке молочной железы». Наркотики . 65 (17): 2513–31. DOI : 10.2165 / 00003495-200565170-00007 . PMID 16296875 . 
  10. ^ Шелли, М; Харрисон, К; Коулз, Б; Staffurth, J; Уилт, TJ; Мейсон, доктор медицины (18 октября 2006 г.). «Химиотерапия гормонорезистентного рака простаты». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD005247. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005247.pub2 . PMID 17054249 . 
  11. ^ http://accessdata.fda.gov Архивировано 28 апреля 2014 г. на Wayback Machine , вкладыш пакета доцетаксела, последнее обновление 2/2011
  12. ^ a b Анонимный. Taxotere.com для медицинских работников: About. ООО «Санофи-авентис» в США. «Архивная копия» . Архивировано 9 ноября 2006 года . Проверено 2 октября 2006 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )(17 сентября 2006 г.). Последнее изменение июль 2005 г.
  13. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Clarke SJ, Rivory LP (февраль 1999 г.). «Клиническая фармакокинетика доцетаксела». Clin Pharmacokinet . 36 (2): 99–114. DOI : 10.2165 / 00003088-199936020-00002 . PMID 10092957 . S2CID 29088907 .  
  14. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Анонимный. Таксотер Концентрат доцетаксела для инфузий. Medsafe. «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2010-06-03 . Проверено 10 июня 2010 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )Вероятная замена неработающей ссылке "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2005-12-28 . Проверено 17 сентября 2006 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )(25 сентября 2006 г.). Последнее изменение 6 февраля 2006 г.
  15. ^ a b c d Tannock IF, de Wit R, Berry WR и др. (Октябрь 2004 г.). «Доцетаксел плюс преднизон или митоксантрон плюс преднизон при распространенном раке простаты». N. Engl. J. Med . 351 (15): 1502–12. DOI : 10.1056 / NEJMoa040720 . PMID 15470213 . 
  16. ^ a b c d e f Анонимный. Taxotere.com для медицинских работников: эффективность и безопасность. ООО «Санофи-авентис» в США. «Архивная копия» . Архивировано 11 ноября 2006 года . Проверено 2 октября 2006 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )(24 сентября 2006 г.). Последнее изменение июль 2005 г.
  17. ^ a b c d Eisenhauer EA, Vermorken JB (январь 1998 г.). «Таксоиды. Сравнительная клиническая фармакология и терапевтический потенциал». Наркотики . 55 (1): 5–30. DOI : 10.2165 / 00003495-199855010-00002 . PMID 9463787 . S2CID 46967845 .  
  18. ^ Ци, Вэй-Сян; Шен, Зан; Линь, Фэн; Сунь Юань-цзюэ; Мин, Да-лю; Тан, Ли-На; Он, Ай-На; Яо, Ян (26 декабря 2012 г.). «Схемы на основе паклитаксела по сравнению с схемами на основе доцетаксела при метастатическом раке молочной железы: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований». Текущие медицинские исследования и мнения . 29 (2): 117–125. DOI : 10.1185 / 03007995.2012.756393 . PMID 23216340 . S2CID 20632486 .  
  19. ^ Алкен, S; Келли, CM (14 октября 2013 г.). «Оценка риска и обновленная информация об использовании доцетаксела при лечении рака груди» . Лечение рака и исследования . 5 : 357–65. DOI : 10.2147 / CMAR.S49321 . PMC 3798099 . PMID 24143122 .  
  20. ^ a b c d e f g Анонимный. Оценки Drugdex: доцетаксел. Томсон МИКРОМЕДЭКС. http://www.library.auckland.ac.nz/databases/learn_database/public.asp?record=micromedex#Drugdex (26 сентября 2006 г.). Последнее изменение в 2006 г.
  21. ^ Гойл S, Maraveyas A (2005). «Химиотерапия колоректального рака» . Dig Surg . 22 (6): 401–14. DOI : 10.1159 / 000091441 . PMID 16479107 . S2CID 27601641 . Архивировано 06.10.2012.  
  22. ^ a b Анонимный. Taxotere.com для медицинских работников: фармакокинетика. ООО «Санофи-авентис» в США. «Архивная копия» . Архивировано 11 ноября 2006 года . Проверено 2 октября 2006 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )(23 сентября 2006 г.). Последнее изменение июль 2005 г.
  23. ^ a b Ранговый HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М., Мур П.К. Фармакология . 5-е изд. Лондон: Черчилль Ливингстон; 2003. с. 694-8.
  24. ^ Корен G, Кэри N, Гагнон R, Максвелл C, Нульман I, Сеникас V (март 2013). «Химиотерапия рака и беременность». J Obstet Gynaecol Can . 35 (3): 263–80. DOI : 10.1016 / s1701-2163 (15) 30999-3 . PMID 23470115 . CS1 maint: uses authors parameter (link)
  25. ^ Cardonick Е, Бхат А, Gilmandyar D, Зомер R (2012). «Исходы химиотерапии таксанами при раке груди и яичников во время беременности для матери и плода: серия случаев и обзор литературы» . Аня. Онкол . 23 (12): 3016–23. DOI : 10.1093 / annonc / mds170 . PMID 22875836 . CS1 maint: uses authors parameter (link)
  26. ^ a b Гидеон Корен, Натали Кэри, Роберт Ганьон и др. Химиотерапия рака и беременность, "Журнал акушерства и гинекологии Канады", март 2013 г.
  27. ^ a b c d e Уриен С., Барре Дж, Морин С., Паккали А., Монте Дж., Тиллемент Дж. П. (1996). «Связывание сывороточного белка доцетаксела с высоким сродством к альфа-1-кислотному гликопротеину». Инвестируйте в новые лекарства . 14 (2): 147–51. DOI : 10.1007 / BF00210785 . PMID 8913835 . S2CID 24497910 .  
  28. ^ a b Снайдер Дж. П., Неттлз Дж. Х., Корнетт Б., Даунинг К. Х., Ногалес Е. (апрель 2001 г.). «Связывание конформации таксола в β-тубулин: модель, основанная на электронной кристаллографической плотности» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 98 (9): 5312–6. Bibcode : 2001PNAS ... 98.5312S . DOI : 10.1073 / pnas.051309398 . PMC 33206 . PMID 11309480 .  
  29. ^ Анонимный. Список фармацевтических препаратов Новой Зеландии. Веллингтон: PHARMAC; 2006. с. 133.
  30. ^ http://www.communityoncology.net/co/journal/articles/0709425.pdf [ мертвая ссылка ]
  31. ^ "Архивная копия" . Архивировано 01 июля 2015 года . Проверено 9 мая 2012 .CS1 maint: archived copy as title (link)
  32. ^ a b Бейкер С.Д., Чжао М., Ли С.К. и др. (Март 2004 г.). «Сравнительная фармакокинетика доцетаксела еженедельно и каждые три недели» . Clin. Cancer Res . 10 (6): 1976–83. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-0842-03 . PMID 15041715 . 
  33. ^ а б Гиттон Дж., Коэн С., Транчанд Б. и др. (2005). «Количественное определение доцетаксела и его основных метаболитов в плазме человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии». Rapid Commun. Масс-спектрометрия . 19 (17): 2419–26. Bibcode : 2005RCMS ... 19.2419G . DOI : 10.1002 / rcm.2072 . PMID 16059877 . 
  34. ^ Б с д е е г Yvon AM, Wadsworth P, Jordan MA (апрель 1999 г.). «Таксол подавляет динамику отдельных микротрубочек в живых опухолевых клетках человека» . Мол. Биол. Cell . 10 (4): 947–59. DOI : 10.1091 / mbc.10.4.947 . PMC 25218 . PMID 10198049 .  
  35. ^ Анонимный. Доцетаксел: клиническая фармакология. RxList. «Архивная копия» . Архивировано из оригинала на 2006-10-22 . Проверено 2 октября 2006 .CS1 maint: archived copy as title (link)(24 сентября 2006 г.). Последнее изменение 29 июня 2006 г.
  36. ^ "Архивная копия" . Архивировано 12 мая 2014 года . Проверено 20 апреля 2014 .CS1 maint: archived copy as title (link)
  37. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2007-06-23 . Проверено 12 июля 2007 .CS1 maint: archived copy as title (link) Пьер Потье, химик, золотой медалист CNRS 1998 года.
  38. ^ http://www.haps.bham.ac.uk/publichealth/horizon/outputs/documents/2009/jan-apr/Cabazitaxel.pdf ссылка: Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства. Рак простаты (гормонорезистентный) - доцетаксел: анализ влияния на затраты Лондон: NICE; Сентябрь 2006 г. «Архивная копия» . Архивировано 21 марта 2009 года . Проверено 10 июня 2010 .CS1 maint: archived copy as title (link)

Внешние ссылки [ править ]

  • «Доцетаксел» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.