Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с кандидата на наркотики )
Перейти к навигации Перейти к поиску

В области медицины , биотехнологии и фармакологии , новых лекарственных средств является процесс , при котором новые кандидаты лекарства обнаружены. [1]

Исторически лекарства были открыты путем выявления активного ингредиента из традиционных средств или случайным открытием, как в случае с пенициллином . Совсем недавно химические библиотеки синтетических малых молекул , натуральных продуктов или экстрактов были исследованы в интактных клетках или целых организмах для выявления веществ, оказывающих желаемый терапевтический эффект, в процессе, известном как классическая фармакология . После секвенирования в геноме человека позволил быстрому клонированию и синтезу больших количеств очищенных белков, это стало обычной практикой использованиявысокопроизводительный скрининг больших библиотек соединений против изолированных биологических мишеней, которые, как предполагается, модифицируют заболевание, в процессе, известном как обратная фармакология . Затем результаты этих скрининговых тестов проверяются на эффективность на клетках, а затем на животных . [2]

Современные разработки лекарств включает в себя идентификацию скрининга удара, медицинской химии и оптимизации этих обращений к увеличению сродства , селективность (чтобы уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов), эффективность / эффективность , метаболическую стабильность (для увеличения полужизни ) и оральный биодоступность . Как только соединение, которое удовлетворяет всем этим требованиям, было идентифицировано, процесс разработки лекарства может продолжаться. В случае успеха разрабатываются клинические испытания . [3]

Таким образом, открытие современных лекарств обычно является капиталоемким процессом, который включает в себя крупные инвестиции корпораций фармацевтической промышленности, а также национальных правительств (которые предоставляют гранты и гарантии по кредитам ). Несмотря на достижения в области технологий и понимание биологических систем, открытие лекарств по-прежнему является длительным, «дорогим, сложным и неэффективным процессом» с низким уровнем новых терапевтических открытий. [4] В 2010 году стоимость исследований и разработок каждого нового молекулярного объекта составляла около 1,8 миллиарда долларов США. [5] В 21 векефундаментальные исследования финансируются в основном правительствами и благотворительными организациями, тогда как разработки на поздних стадиях финансируются в основном фармацевтическими компаниями или венчурными капиталистами. [6] Чтобы получить разрешение на выпуск на рынок, лекарственные препараты должны пройти несколько успешных этапов клинических испытаний и пройти новый процесс утверждения лекарств, который в США называется заявкой на новый лекарственный препарат .

Обнаружение лекарств, которые могут иметь коммерческий успех или успех в области общественного здравоохранения, требует сложного взаимодействия между инвесторами, промышленностью, научным сообществом, патентным законодательством, исключительными полномочиями регулирующих органов, маркетингом и необходимостью соблюдать баланс между секретностью и общением. [7] Между тем, для расстройств, редкость которых означает, что нельзя ожидать большого коммерческого успеха или воздействия на общественное здоровье, процесс финансирования орфанных лекарств гарантирует, что люди, страдающие этими расстройствами, могут иметь некоторую надежду на успехи фармакотерапии .

История [ править ]

Идея о том, что действие лекарства в организме человека опосредуется специфическими взаимодействиями молекулы лекарства с биологическими макромолекулами ( в большинстве случаев белками или нуклеиновыми кислотами ), привела ученых к выводу, что для биологической активности организма необходимы отдельные химические вещества. препарат, средство, медикамент. Это положило начало современной эпохе в фармакологии , поскольку чистые химические вещества вместо сырых экстрактов лекарственных растений стали стандартными лекарствами. Примерами лекарственных соединений, выделенных из неочищенных препаратов, являются морфин , активный агент опия, и дигоксин , стимулятор сердца, происходящий из Digitalis lanata.. Органическая химия также привела к синтезу многих природных продуктов, выделенных из биологических источников.

Исторически сложилось так, что вещества, будь то сырые экстракты или очищенные химические вещества, проверялись на биологическую активность без знания биологической мишени . Только после того, как было идентифицировано активное вещество, предпринимались попытки идентифицировать цель. Этот подход известен как классическая фармакология , передовая фармакология [8] или фенотипическое открытие лекарств. [9]

Позже были синтезированы небольшие молекулы, специально нацеленные на известный физиологический / патологический путь, избегая массового скрининга банков сохраненных соединений. Это привело к большому успеху, такие как работа Гертруда Элион и Хитчингс на пуринового обмена , [10] [11] работа Джеймса Блэка [12] на бета - блокаторы и циметидина , а также открытие статинами по Акира Эндо . [13] Другим сторонником подхода к разработке химических аналогов известных активных веществ был сэр Дэвид Джек из Allen and Hanbury's, позжеGlaxo , который первым изобрел ингаляционный селективный бета2-адренергический агонист для лечения астмы, первый ингаляционный стероид для лечения астмы, ранитидин в качестве преемника циметидина и поддержал разработку триптанов. [14]

Гертруда Элион, работая в основном с группой менее 50 человек над аналогами пуринов, внесла свой вклад в открытие первого антивирусного препарата; первый иммунодепрессант ( азатиоприн ), позволивший осуществить трансплантацию органов человека; первый препарат, вызывающий ремиссию лейкемии у детей; основные противораковые методы лечения; противомалярийное средство; антибактериальный; и лечение подагры.

Клонирование человеческих белков сделало возможным скрининг больших библиотек соединений против конкретных мишеней, которые, как считается, связаны с конкретными заболеваниями. Этот подход известен как обратная фармакология и сегодня является наиболее часто используемым подходом. [15]

Цели [ править ]

«Мишень» производится в фармацевтической промышленности. [6] Как правило, «мишенью» является существующая в природе клеточная или молекулярная структура, вовлеченная в представляющую интерес патологию, на которую должно действовать разрабатываемое лекарство. [6] Однако различие между «новой» и «установленной» целью может проводиться без полного понимания того, что такое «цель». Это различие обычно проводится фармацевтическими компаниями, занимающимися открытием и разработкой терапевтических средств. [6] По оценке 2011 года, 435 продуктов генома человека были идентифицированы как терапевтические мишени для одобренных FDA лекарств. [16]

«Установленные цели» - это те, для которых существует хорошее научное понимание, подкрепленное длительной историей публикаций, как того, как мишень функционирует в нормальной физиологии, так и как она участвует в патологии человека. [2] Это не означает, что механизм действия лекарств, которые, как считается, действуют через конкретную установленную мишень, полностью изучен. [2] Скорее, «установленный» относится непосредственно к количеству справочной информации, доступной по цели, в частности функциональной информации. В общем, «новые цели» - это все те цели, которые не являются «установленными целями», но которые были или являются предметом усилий по открытию лекарств. Большинство целей, выбранных для разработки новых лекарств, - это белки,Такие какРецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR) и протеинкиназы . [17]

Скрининг и дизайн [ править ]

Процесс поиска нового лекарства против выбранной мишени для конкретного заболевания обычно включает высокопроизводительный скрининг (HTS), при котором большие библиотеки химических веществ проверяются на их способность модифицировать мишень. Например, если мишенью является новый GPCR , соединения будут проверяться на их способность ингибировать или стимулировать этот рецептор (см. Антагонист и агонист ): если мишенью является протеинкиназа , химические вещества будут проверены на их способность ингибировать этот рецептор. киназа. [ необходима цитата ]

Еще одна важная функция HTS - показать, насколько селективны соединения для выбранной мишени, поскольку нужно найти молекулу, которая будет мешать только выбранной мишени, но не другим связанным мишеням. [ необходима цитата ] С этой целью будут выполнены другие скрининговые прогоны, чтобы увидеть, будут ли «попадания» по выбранной цели мешать другим связанным целям - это процесс перекрестного скрининга. [ необходима цитата ] Перекрестный скрининг важен, потому что чем больше несвязанных мишеней поражает соединение, тем больше вероятность того, что у этого соединения возникнет нецелевое токсическое воздействие , когда оно попадет в клинику. [ необходима цитата ]

Маловероятно, что в результате этих ранних проверок появится идеальный кандидат на лекарство. Одним из первых шагов является скрининг соединений, которые вряд ли будут превращены в лекарства; например, соединения, которые встречаются почти во всех анализах, классифицированные медицинскими химиками как « соединения, мешающие общему анализу », удаляются на этой стадии, если они еще не были удалены из химической библиотеки. [18] [19] [20] Часто наблюдается, что несколько соединений обладают некоторой степенью активности , и если эти соединения имеют общие химические свойства, тогда можно разработать один или несколько фармакофоров . На этом этапе химики-медики попытаются использоватьотношения структура-активность (SAR) для улучшения определенных свойств соединения- свинца :

  • увеличить активность против выбранной цели
  • снизить активность против несвязанных целей
  • улучшить сходство с лекарством или свойства ADME молекулы.

Этот процесс потребует нескольких итеративных прогонов скрининга, в ходе которых, есть надежда, свойства новых молекулярных объектов улучшатся и позволят предпочтительным соединениям перейти к тестированию in vitro и in vivo на активность в выбранной модели заболевания.

К физико-химическим свойствам, связанным с абсорбцией лекарственного средства, относятся ионизация (pKa) и растворимость; проницаемость может быть определена с помощью PAMPA и Caco -2 . PAMPA привлекательна в качестве раннего скрининга из-за низкого потребления препарата и низкой стоимости по сравнению с такими тестами, как Caco-2, желудочно-кишечный тракт (GIT) и гематоэнцефалический барьер (BBB), с которыми существует высокая корреляция.

Для оценки качества соединения или ряда соединений можно использовать ряд параметров, как это предлагается в Правиле пяти Липински . Такие параметры включают вычисленные свойства, такие как cLogP для оценки липофильности, молекулярной массы , площади полярной поверхности и измеренных свойств, таких как эффективность, измерение ферментативного клиренса in vitro и т. Д. Некоторые дескрипторы, такие как эффективность лиганда [21] (LE) и липофильная эффективность. [22] [23] (LiPE) объединяют эти параметры для оценки схожести с лекарственным средством .

Хотя HTS является широко используемым методом открытия новых лекарств, это не единственный метод. Часто можно начать с молекулы, которая уже обладает некоторыми из желаемых свойств. Такая молекула может быть извлечена из натурального продукта или даже быть лекарством на рынке, которое может быть улучшено (так называемые препараты «я тоже»). Также часто используются другие методы, такие как виртуальный скрининг с высокой пропускной способностью , где скрининг выполняется с использованием компьютерных моделей и попыток «пристыковать» виртуальные библиотеки к цели. [ необходима цитата ]

Еще один важный метод открытия лекарств - это разработка лекарств de novo , при которой прогнозируются виды химических веществ, которые могут (например) вписаться в активный сайт целевого фермента. Например, виртуальный скрининг и компьютерный дизайн лекарств часто используются для идентификации новых химических групп, которые могут взаимодействовать с целевым белком. [24] [25] Молекулярное моделирование [26] и моделирование молекулярной динамики можно использовать в качестве руководства для улучшения эффективности и свойств новых лекарственных препаратов. [27] [28] [29]

В сообществе разработчиков лекарств также произошел сдвиг парадигмы: от HTS, который является дорогостоящим и может охватывать только ограниченное химическое пространство , перейти к скринингу небольших библиотек (максимум несколько тысяч соединений). К ним относятся обнаружение свинца на основе фрагментов (FBDD) [30] [31] [32] [33] и управляемая белками динамическая комбинаторная химия . [34] [35] [36] [37] [38] Лиганды в этих подходах обычно намного меньше, и они связываются с белком-мишенью с более слабой аффинностью связывания, чем хиты, идентифицируемые с помощью HTS. Дальнейшие модификации посредством органического синтезав соединения свинца. Такие модификации часто контролируются рентгеновской кристаллографией белка комплекса белок-фрагмент. [39] [40] [41] Преимущества этих подходов заключаются в том, что они позволяют более эффективно проводить скрининг, а библиотека соединений, хотя и небольшая, обычно охватывает большое химическое пространство по сравнению с HTS.

Фенотипические исследования также предоставили новые химические отправные точки в открытии лекарств. [42] [43]   Было использовано множество моделей, включая дрожжи, рыбок данио, червей, иммортализованные клеточные линии, первичные клеточные линии, полученные от пациентов клеточные линии и целые животные модели. Эти скрининги предназначены для поиска соединений, которые обращают вспять фенотип заболевания, такой как смерть, агрегация белка, экспрессия мутантного белка или пролиферация клеток, в качестве примеров в более целостной модели клетки или организма. Для этих грохотов часто используются меньшие грохоты, особенно если модели дороги или требуют много времени для эксплуатации. [44]   Во многих случаях точный механизм действия попаданий от этих экранов неизвестен, и для его выяснения могут потребоваться обширные эксперименты по деконволюции цели.

После того, как будет создана серия ведущих соединений с достаточной целевой эффективностью и селективностью и благоприятными лекарственными свойствами, тогда для разработки лекарств будут предложены одно или два соединения . Лучшее из них обычно называется ведущим соединением , а другое - «резервным». [ необходима цитата ] Эти важные решения обычно поддерживаются инновациями в области вычислительного моделирования. [45] [46] [47]

Природа как источник [ править ]

Основная статья: Биоразведка

Традиционно многие лекарства и другие химические вещества, обладающие биологической активностью, были обнаружены путем изучения химических веществ, которые организмы создают для воздействия на активность других организмов в целях выживания. [48]

Несмотря на рост комбинаторной химии как неотъемлемой части процесса открытия потенциальных клиентов, натуральные продукты по-прежнему играют важную роль в качестве исходного материала для открытия лекарств. [49] В отчете 2007 года [50] было обнаружено, что из 974 новых химических соединений с малыми молекулами, разработанных в период с 1981 по 2006 год, 63% были природными или полусинтетическими производными натуральных продуктов . По некоторым направлениям терапии, таким как противомикробные, противоопухолевые, гипотензивные и противовоспалительные препараты, цифры были выше. [ необходима цитата ] Во многих случаях эти продукты использовались традиционно в течение многих лет. [ необходима цитата ]

Натуральные продукты могут быть полезны в качестве источника новых химических структур для современных методов разработки антибактериальной терапии. [51]

Растительного происхождения [ править ]

Дополнительная информация: Лекарственное растение.

Многие вторичные метаболиты, продуцируемые растениями, обладают потенциальными терапевтическими лечебными свойствами. Эти вторичные метаболиты содержат, связываются и изменяют функцию белков (рецепторов, ферментов и т. Д.). Следовательно, натуральные продукты растительного происхождения часто использовались в качестве отправной точки для открытия лекарств. [52] [53] [54] [55]

История [ править ]

Основная статья: История фармации

До эпохи Возрождения подавляющее большинство лекарств в западной медицине представляли собой экстракты растений . [56] Это привело к накоплению информации о потенциале видов растений как важных источников исходных материалов для открытия лекарств. [57] Ботанические знания о различных метаболитах и гормонах , которые продуцируются в разных анатомических частях растения (например, корнях, листьях и цветах), имеют решающее значение для правильного определения биоактивных и фармакологических свойств растения. [57] [58]Выявление новых лекарств и их утверждение для продажи оказалось жестким процессом из-за правил, установленных национальными агентствами по регулированию лекарственных средств . [59]

Жасмонатес [ править ]

Химическая структура метилжасмоната (JA).

Жасмонаты важны в ответах на травмы и внутриклеточные сигналы. Они индуцируют апоптоз [60] [61] и с помощью белка каскад протеиназы ингибитора , [60] имеют защитные функции, [62] и регулируют реакцию растений к различным биотическим и абиотическим стрессам . [62] [63] Жасмонаты также обладают способностью напрямую воздействовать на митохондриальные мембраны, вызывая деполяризацию мембраны посредством высвобождения метаболитов . [64]

Производные жасмоната (JAD) также важны для реакции на рану и регенерации тканей в растительных клетках. Было также установлено, что они обладают антивозрастным действием на эпидермальный слой человека. [65] Предполагается, что они взаимодействуют с протеогликанами (PG) и гликозаминогликанами (GAG) полисахаридами , которые являются важными компонентами внеклеточного матрикса (ECM), которые помогают реконструировать ECM. [66] Открытие JAD для восстановления кожи вызвало новый интерес к эффектам этих растительных гормонов в терапевтических медицинских целях. [65]

Салицилаты [ править ]

Химическая структура ацетилсалициловой кислоты, более известной как аспирин.

Салициловая кислота (СК), фитогормон , первоначально была получена из коры ивы и с тех пор была идентифицирована у многих видов. Он играет важную роль в иммунитете растений , хотя его роль до сих пор полностью не изучена учеными. [67] Они участвуют в болезнях и иммунных ответах в тканях растений и животных. У них есть белки, связывающие салициловую кислоту (SABP), которые, как было показано, влияют на несколько тканей животных. [67] Первые обнаруженные лечебные свойства изолированного соединения были связаны с обезболиванием и лихорадкой. Они также играют активную роль в подавлении пролиферации клеток. [60] У них есть способность вызывать смерть при лимфобластном лейкозе.и другие раковые клетки человека. [60] Одним из наиболее распространенных препаратов, полученных из салицилатов, является аспирин , также известный как ацетилсалициловая кислота, с противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. [67] [68]

Микробные метаболиты [ править ]

Микробы конкурируют за жизненное пространство и питательные вещества. Чтобы выжить в этих условиях, многие микробы развили способность предотвращать размножение конкурирующих видов. Микробы - основной источник противомикробных препаратов. Изоляты Streptomyces были настолько ценным источником антибиотиков, что их назвали лекарственными плесневыми грибами. Классическим примером антибиотика обнаружен как защитный механизм против другого микроба является пенициллин в бактериальных культурах , зараженных Penicillium грибов в 1928 г. [ править ]

Морские беспозвоночные [ править ]

Основная статья: Изоляты губки

Морская среда является потенциальным источником новых биологически активных веществ. [69] Нуклеозиды арабинозы, открытые у морских беспозвоночных в 1950-х годах, впервые продемонстрировали, что сахарные фрагменты, отличные от рибозы и дезоксирибозы, могут давать биоактивные нуклеозидные структуры. Только в 2004 году был одобрен первый препарат морского происхождения. [ необходима цитата ] [ сомнительно - обсудить ] Например, зиконотид , токсин конусной улитки , также известный как Prialt, лечит сильную невропатическую боль. Несколько других агентов морского происхождения сейчас проходят клинические испытания по таким показаниям, как рак, противовоспалительное применение и боль. Один класс этих агентов - бриостатин. -подобные соединения, исследуемые в качестве противораковой терапии. [ необходима цитата ]

Химическое разнообразие [ править ]

Как упоминалось выше, комбинаторная химия была ключевой технологией, позволяющей эффективно создавать большие скрининговые библиотеки для нужд высокопроизводительного скрининга. Однако теперь, после двух десятилетий комбинаторной химии, было отмечено, что, несмотря на возросшую эффективность химического синтеза, никакого увеличения количества свинца или кандидатов в лекарственные средства достигнуто не было. [50] Это привело к анализу химических характеристик продуктов комбинаторной химии по сравнению с существующими лекарствами или натуральными продуктами. Концепция хемоинформатики: химическое разнообразие, описываемое как распределение соединений в химическом пространстве.основанный на их физико-химических характеристиках, часто используется для описания разницы между библиотеками комбинаторной химии и натуральными продуктами. Синтетические комбинаторные библиотечные соединения, кажется, охватывают лишь ограниченное и довольно однородное химическое пространство, тогда как существующие лекарства и особенно натуральные продукты демонстрируют гораздо большее химическое разнообразие, более равномерно распределяясь по химическому пространству. [49]Наиболее заметные различия между натуральными продуктами и соединениями в библиотеках комбинаторной химии - это количество хиральных центров (намного выше в природных соединениях), жесткость структуры (выше в природных соединениях) и количество ароматических фрагментов (выше в библиотеках комбинаторной химии). Другие химические различия между этими двумя группами включают природу гетероатомов (O и N, обогащенные натуральными продуктами, а атомы S и галогена чаще присутствуют в синтетических соединениях), а также уровень неароматической ненасыщенности (выше в натуральных продуктах). Поскольку и жесткость структуры, и хиральность являются общепризнанными факторами в медицинской химии. известно, что они повышают специфичность и эффективность соединений в качестве лекарственного средства, поэтому было высказано предположение, что натуральные продукты выгодно отличаются от сегодняшних библиотек комбинаторной химии в качестве потенциальных ведущих молекул.

Скрининг [ править ]

Существуют два основных подхода к обнаружению новых биологически активных химических соединений из природных источников.

Первый иногда называют случайным сбором и просмотром материала, но сбор далеко не случайный. Биологические (часто ботанические) знания часто используются для выявления многообещающих семей. Этот подход эффективен, потому что только небольшая часть биоразнообразия Земли когда-либо тестировалась на предмет фармацевтической деятельности. Кроме того, организмы, живущие в богатой видами окружающей среде, должны развивать защитные и конкурентные механизмы, чтобы выжить. Эти механизмы могут быть использованы при разработке полезных лекарств.

Сбор образцов растений, животных и микробов из богатых экосистем потенциально может вызвать новые виды биологической активности, которые стоит использовать в процессе разработки лекарств. Одним из примеров успешного использования этой стратегии является скрининг противоопухолевых агентов Национальным институтом рака , который начался в 1960-х годах. Паклитаксел был идентифицирован из тиса тихоокеанского Taxus brevifolia . Паклитаксел проявил противоопухолевую активность благодаря ранее не описанному механизму (стабилизация микротрубочек) и в настоящее время одобрен для клинического применения для лечения рака легких, груди и яичников, а также саркомы Капоши . В начале 21 века кабазитаксел (производства Санофи, французская фирма), еще один родственник таксола оказался эффективным против рака простаты , в том числе потому, что он предотвращает образование микротрубочек, которые разделяют хромосомы на делящиеся клетки (например, раковые клетки). Другими примерами являются: 1. Камптотека ( Камптотецин · Топотекан · Иринотекан · Рубитекан · Белотекан ); 2. Подофиллум ( этопозид · тенипозид ); 3а. Антрациклины ( Акларубицин · Даунорубицин · Доксорубицин · Эпирубицин · Идарубицин ·Амрубицин · Пирарубицин · Валрубицин · Зорубицин ); 3b. Антрацендионы ( Митоксантрон · Пиксантрон ).

Второй основной подход включает этноботанику , изучение общего использования растений в обществе, и этнофармакологию , область внутри этноботаники, которая специально ориентирована на использование растений в медицине.

Артемизинин , противомалярийный агент из сладкого червя Artemisia annua , используемый в китайской медицине с 200 г. до н.э. , является одним из препаратов, используемых в составе комбинированной терапии для лечения мультирезистентного Plasmodium falciparum .

Структурное разъяснение [ править ]

Выяснение химической структуры имеет решающее значение, чтобы избежать повторного открытия химического агента, который уже известен своей структурой и химической активностью. Масс-спектрометриипредставляет собой метод, при котором отдельные соединения идентифицируются на основе их отношения массы к заряду после ионизации. Химические соединения существуют в природе в виде смесей, поэтому сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ-МС) часто используется для разделения отдельных химических веществ. Доступны базы данных масс-спектров известных соединений, которые можно использовать для определения структуры неизвестного масс-спектра. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса является основным методом определения химической структуры природных продуктов. ЯМР дает информацию об отдельных атомах водорода и углерода в структуре, позволяя детально реконструировать архитектуру молекулы.

Заявка на новое лекарство [ править ]

Когда лекарство разрабатывается с доказательствами на протяжении всей истории исследований, чтобы показать, что он безопасен и эффективен для предполагаемого использования в Соединенных Штатах, компания может подать заявку - New Drug Application (NDA) - на коммерциализацию и доступность препарата. для клинического применения. [70] Статус NDA позволяет FDA изучить все представленные данные о лекарстве, чтобы принять решение о том, одобрять или не одобрять лекарство-кандидат на основании его безопасности, специфичности действия и эффективности доз. [70]

См. Также [ править ]

  • Antitarget
  • Биоинформатика
  • Биомедицинская информатика
  • Хеминформатика
  • Открытие наркотиков привело к успеху
  • Метаболизм лекарств
  • Открытие лекарств на основе фрагментов
  • Скрининг высокого содержания
  • Фармакогенетика
  • Фармакогнозия
  • Фармакокинетическое моделирование на физиологической основе
  • Доклиническая разработка
  • Белковая динамическая комбинаторная химия
  • Открытие и разработка ингибиторов протонной помпы
  • Открытие и разработка агонистов рецепторов мелатонина
  • Открытие и разработка нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы
  • Открытие и разработка ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl
  • Открытие и разработка антиандрогенов
  • Открытие и разработка цефалоспоринов
  • Дизайн ретрометаболических препаратов

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Процесс разработки лекарств» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 . Проверено 18 декабря 2019 .
  2. ^ a b c «Процесс разработки лекарств: Шаг 1: Открытие и разработка» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 . Проверено 18 декабря 2019 .
  3. ^ «Процесс разработки препарата: Шаг 3: Клинические исследования» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 . Проверено 18 декабря 2019 .
  4. ↑ Anson D, Ma J, He JQ (1 мая 2009 г.). «Выявление кардиотоксических соединений» . Новости генной инженерии и биотехнологии . TechNote. 29 (9). Мэри Энн Либерт. С. 34–35. ISSN 1935-472X . OCLC 77706455 . Архивировано из оригинального 21 сентября 2012 года . Проверено 25 июля 2009 года .  
  5. ^ Пол SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Персингер CC, Муньос BH, Lindborg SR, Шахт AL (март 2010). «Как повысить продуктивность НИОКР: великая задача фармацевтической отрасли» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (3): 203–14. DOI : 10.1038 / nrd3078 . PMID 20168317 . S2CID 1299234 .  
  6. ^ a b c d Текущая модель финансирования разработки лекарств: от концепции до утверждения . Институт медицины (США), Форум по открытию, разработке и переводу лекарственных средств, National Academies Press, Вашингтон (округ Колумбия). 2009 г.
  7. ^ Уоррен Дж (апрель 2011 г.). «Открытие лекарств: уроки эволюции» . Британский журнал клинической фармакологии . 71 (4): 497–503. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2010.03854.x . PMC 3080636 . PMID 21395642 .  
  8. ↑ Takenaka T (сентябрь 2001 г.). «Классическая и обратная фармакология в открытии лекарств» . BJU International . 88 Дополнение 2: 7–10, обсуждение 49–50. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2001.00112.x . PMID 11589663 . 
  9. ^ Ли JA, Uhlik MT, Moxham CM, Tomandl D, Салль DJ (май 2012). «Открытие современных фенотипических лекарств - это жизнеспособная неоклассическая фармацевтическая стратегия». Журнал медицинской химии . 55 (10): 4527–38. DOI : 10.1021 / jm201649s . PMID 22409666 . 
  10. Перейти ↑ Elion GB (1993). «В поисках лекарства». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 33 : 1–23. DOI : 10.1146 / annurev.pa.33.040193.000245 . PMID 8494337 . 
  11. ^ Элион ГБ. «Пуриновый путь к химиотерапии. Нобелевская лекция 1988 г.» .
  12. ^ Блэк Дж. "Лекарства от выхолощенных гормонов: принципы синоптического антагонизма. Нобелевская лекция 1988" . Проверено 28 февраля 2014 .
  13. ^ Эндо А. "Открытие статинов и их развитие" . Проверено 28 февраля 2014 .
  14. Перейти ↑ Watts G (2012). «Некролог: сэр Дэвид Джек». Ланцет . 379 (9811): 116. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (12) 60053-1 . S2CID 54305535 . 
  15. ^ Суинни DC, Энтони J (июль 2011). «Как были открыты новые лекарства?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (7): 507–19. DOI : 10.1038 / nrd3480 . PMID 21701501 . S2CID 19171881 .  
  16. ^ Раск-Andersen M, Алмен MS, Schiöth HB (август 2011). «Тенденции в использовании новых мишеней для наркотиков». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 10 (8): 579–90. DOI : 10.1038 / nrd3478 . PMID 21804595 . S2CID 3328752 .  
  17. ^ Якобсон, Кеннет А. (2015). «Новые парадигмы в открытии лекарств GPCR» . Биохимическая фармакология . 98 (4): 541–555. DOI : 10.1016 / j.bcp.2015.08.085 . ISSN 0006-2952 . PMC 4967540 . PMID 26265138 .   
  18. ↑ Baker M (9 января 2017 г.). «Обманчивый куркумин - поучительная история для химиков» . Природа . 541 (7636): 144–145. DOI : 10.1038 / 541144a . PMID 28079090 . 
  19. ^ Далин JL, Walters MA (июль 2014). «Важнейшие роли химии в сортировке с высокой пропускной способностью» . Медицинская химия будущего . 6 (11): 1265–90. DOI : 10.4155 / fmc.14.60 . PMC 4465542 . PMID 25163000 .  
  20. ^ Baell JB, Holloway GA (апрель 2010). «Новые фильтры субструктуры для удаления соединений, мешающих анализу (PAINS), из скрининговых библиотек и для исключения их из биологических анализов». Журнал медицинской химии . 53 (7): 2719–40. CiteSeerX 10.1.1.394.9155 . DOI : 10.1021 / jm901137j . PMID 20131845 .  
  21. Перейти ↑ Hopkins AL, Groom CR, Alex A (май 2004 г.). «Эффективность лиганда: полезный показатель для выбора лида». Открытие наркотиков сегодня . 9 (10): 430–1. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (04) 03069-7 . PMID 15109945 . 
  22. ^ Ryckmans T, Edwards М.П., Хорн В.А., Коррейа AM, Оуэн DR, Томпсон LR, Tran I, Тутт MF, Young T (август 2009). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (15): 4406–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.05.062 . PMID 19500981 . 
  23. ^ Лисон PD, Springthorpe B (ноябрь 2007). «Влияние лекарств на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. DOI : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .  
  24. ^ Rester U (июль 2008). «От виртуальности к реальности - виртуальный скрининг при обнаружении и оптимизации потенциальных клиентов: перспективы медицинской химии». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 11 (4): 559–68. PMID 18600572 . 
  25. ^ Rollinger JM, Stuppner Н, Лангер Т (2008). «Виртуальный скрининг для обнаружения биоактивных натуральных продуктов». Природные соединения в качестве лекарственных средств Том I . Прогресс в исследованиях лекарств. 65 . С. 211, 213–49. DOI : 10.1007 / 978-3-7643-8117-2_6 . ISBN 978-3-7643-8098-4. PMC  7124045 . PMID  18084917 .
  26. ^ Барселлос GB, Pauli I, Касерес RA, Тиммерс LF, Dias R де Азеведо WF (декабрь 2008). «Молекулярное моделирование как инструмент для открытия лекарств». Текущие цели в отношении лекарств . 9 (12): 1084–91. DOI : 10,2174 / 138945008786949388 . PMID 19128219 . 
  27. ^ Durrant JD, McCammon JA (октябрь 2011). «Моделирование молекулярной динамики и открытие лекарств» . BMC Biology . 9 : 71. DOI : 10.1186 / 1741-7007-9-71 . PMC 3203851 . PMID 22035460 .  
  28. ^ Borhani DW, Шоу DE (январь 2012). «Будущее моделирования молекулярной динамики в открытии лекарств» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (1): 15–26. DOI : 10.1007 / s10822-011-9517-у . PMC 3268975 . PMID 22183577 .  
  29. ^ Ciemny М, Kurcinski М, Камель К, Kolinski А, Н Алам, Шулер-Фурман О, Kmiecik S (Май 2018). «Белок-пептидный докинг: возможности и проблемы» . Открытие наркотиков сегодня . 23 (8): 1530–1537. DOI : 10.1016 / j.drudis.2018.05.006 . PMID 29733895 . 
  30. ^ Erlanson DA, Макдауэлл RS, О'Брайен T (июль 2004). «Открытие лекарств на основе фрагментов». Журнал медицинской химии . 47 (14): 3463–82. DOI : 10.1021 / jm040031v . PMID 15214773 . 
  31. ^ Folkers G, Jahnke W, Erlanson DA, Mannhold R, Kubinyi H (2006). Фрагментные подходы в открытии лекарств (методы и принципы медицинской химии) . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31291-7.
  32. ^ Erlanson DA (июнь 2011). «Введение в открытие лекарств на основе фрагментов». Открытие лекарств на основе фрагментов и рентгеновская кристаллография . Темы современной химии . 317 . С. 1–32. DOI : 10.1007 / 128_2011_180 . ISBN 978-3-642-27539-5. PMID  21695633 .
  33. ^ Zartler E, Шапиро M (2008). Открытие лекарств на основе фрагментов - практический подход . Вайли.
  34. ^ Грини MF, Бхат VT (2010). «Глава 2: Белковая динамическая комбинаторная химия». В Миллер Б.Л. (ред.). Динамическая комбинаторная химия: в области открытия лекарств, биоинорганической химии и материаловедения . Нью-Джерси: Джон Вили и сыновья. С. 43–82.
  35. ↑ Huang R, Leung IK (июль 2016 г.). «Белок-направленная динамическая комбинаторная химия: руководство к открытию белковых лигандов и ингибиторов» . Молекулы . 21 (7): 910. DOI : 10.3390 / modules21070910 . PMC 6273345 . PMID 27438816 .  
  36. ^ Mondal M, Hirsch AK (апрель 2015). «Динамическая комбинаторная химия: инструмент для облегчения идентификации ингибиторов белковых мишеней» . Обзоры химического общества . 44 (8): 2455–88. DOI : 10.1039 / c4cs00493k . PMID 25706945 . 
  37. ↑ Herrmann A (март 2014 г.). «Динамическая комбинаторная / ковалентная химия: инструмент для чтения, генерации и модуляции биоактивности соединений и смесей соединений». Обзоры химического общества . 43 (6): 1899–933. DOI : 10.1039 / c3cs60336a . PMID 24296754 . 
  38. ^ Hochgürtel M, Lehn JM (2006). «Глава 16: Динамическое комбинаторное разнообразие в открытии лекарств». В Jahnke W, Erlanson DA (ред.). Фрагментарные подходы к открытию лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр.  341 -364.
  39. ^ Калиандро R, Belviso DB, Aresta Б.М., де Candia M, Altomare CD (июнь 2013). «Кристаллография белков и фрагментарный дизайн лекарств». Медицинская химия будущего . 5 (10): 1121–40. DOI : 10.4155 / fmc.13.84 . PMID 23795969 . 
  40. Перейти ↑ Chilingaryan Z, Yin Z, Oakley AJ (октябрь 2012 г.). «Фрагментный скрининг с помощью кристаллографии белков: успехи и недостатки» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (10): 12857–79. DOI : 10.3390 / ijms131012857 . PMC 3497300 . PMID 23202926 .  
  41. ^ Valade A, D Urban, Beau JM (январь-февраль 2007). «Выбор двумя галактозилтрансферазами различных связующих из одной динамической комбинаторной библиотеки на основе уридина». Журнал комбинаторной химии . 9 (1): 1–4. DOI : 10.1021 / cc060033w . PMID 17206823 . 
  42. ^ Чжэн, Вэй; Торн, Наташа; МакКью, Джон С. (2013). «Фенотипические экраны как обновленный подход к открытию лекарств» . Открытие наркотиков сегодня . 18 (21–22): 1067–1073. DOI : 10.1016 / j.drudis.2013.07.001 . PMC 4531371 . PMID 23850704 .  
  43. ^ Суинни, Дэвид С .; Энтони, Джейсон (2011). «Как были открыты новые лекарства?». Обзоры природы Открытие лекарств . 10 (7): 507–519. DOI : 10.1038 / nrd3480 . ISSN 1474-1776 . PMID 21701501 . S2CID 19171881 .   
  44. ^ Браун, Дин G .; Вобст, Хайке Дж. (18.07.2019). «Возможности и проблемы фенотипического скрининга для исследования нейродегенеративных заболеваний». Журнал медицинской химии . 63 (5): 1823–1840. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.9b00797 . ISSN 0022-2623 . PMID 31268707 .  
  45. Перейти ↑ Marshall, SF (2016). «Хорошие практики в открытии и разработке лекарств на основе моделей: практика, применение и документация» . CPT: Фармакометрия и системная фармакология . 5 (3): 93–122. DOI : 10.1002 / psp4.12049 . PMC 4809625 . PMID 27069774 .  
  46. Перейти ↑ Marshall, SF (2019). «Обнаружение и разработка лекарств на основе моделей: текущая передовая практика в отрасли, нормативные ожидания и перспективы на будущее» . CPT: Фармакометрия и системная фармакология . 8 (2): 87–96. DOI : 10.1002 / psp4.12372 . PMC 6389350 . PMID 30411538 .  
  47. ^ Ван Вейк, Роб C (2020). «Модельно-ориентированная стратегия открытия и разработки лекарств для быстрой разработки комбинаций противотуберкулезных лекарств» . Прикладные науки . 10 (2376): 2376. DOI : 10,3390 / app10072376 .
  48. ^ Роджер МДж, Reigosa МДж, Pedrol N, L Гонсалеса (2006), Аллелопатия: физиологический процесс с экологическими последствиями , Springer, стр. 1, ISBN 978-1-4020-4279-9
  49. ^ a b Feher M, Schmidt JM (2003). «Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии». Журнал химической информации и компьютерных наук . 43 (1): 218–27. DOI : 10.1021 / ci0200467 . PMID 12546556 . 
  50. ^ Б Newman DJ, Крэгг GM (март 2007). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет». Журнал натуральных продуктов . 70 (3): 461–77. DOI : 10.1021 / np068054v . PMID 17309302 . 
  51. ^ Фон Nussbaum F, M Brands, Hinzen B, Уэиганд S, Häbich D (август 2006). «Антибактериальные натуральные продукты в медицинской химии - исход или возрождение?». Angewandte Chemie . 45 (31): 5072–129. DOI : 10.1002 / anie.200600350 . PMID 16881035 . Обработка натуральных продуктов обременительна, требует нестандартных рабочих процессов и растянутых сроков. Пересмотр натуральных продуктов с помощью современной химии и биологических инструментов поиска целей (обратная геномика) - один из вариантов их возрождения. 
  52. ^ Li JW, Vederas JC (июль 2009). «Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный рубеж?». Наука . 325 (5937): 161–5. DOI : 10.1126 / science.1168243 . PMID 19589993 . S2CID 207777087 . При нынешней структуре УТВ в основных фармацевтических отраслях и ужесточении правительственных ограничений на одобрение лекарств, возможно, что количество новых лекарств, полученных из натуральных продуктов, может упасть до нуля. Однако это, вероятно, будет временным, поскольку потенциал для новых открытий в долгосрочной перспективе огромен.  
  53. ^ Harvey AL, Edrada-Ebel R, Quinn RJ (2015). «Возрождение натуральных продуктов для открытия лекарств в эпоху геномики» (PDF) . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 14 (2): 111–29. DOI : 10.1038 / nrd4510 . hdl : 10072/141449 . PMID 25614221 . S2CID 12369182 .   Здесь мы рассматриваем стратегии скрининга натуральных продуктов, которые используют последние технические достижения, которые снизили [технические препятствия для скрининга натуральных продуктов в высокопроизводительных анализах]. Растущее признание функциональных анализов и фенотипических тестов может еще больше способствовать возрождению интереса к натуральным продуктам для открытия новых лекарств.
  54. Перейти ↑ Newman DJ, Cragg GM (2016). «Натуральные продукты как источники новых лекарств с 1981 по 2014 год» . Журнал натуральных продуктов . 79 (3): 629–61. DOI : 10.1021 / acs.jnatprod.5b01055 . PMID 26852623 . ... использование натуральных продуктов и / или их новых структур для открытия и разработки конечного лекарственного препарата все еще живо и хорошо. Например, в области рака за период с 1940-х годов до конца 2014 года из 175 одобренных малых молекул 131, или 75%, не являются "S" (синтетическими), причем 85 или 49%, фактически являясь либо натуральными продуктами, либо непосредственно полученными из них. 
  55. ^ Torre BG, Albericio F (2017). «Фармацевтическая промышленность в 2016 году. Анализ одобрений лекарств FDA с точки зрения типа молекулы» . Молекулы (Базель, Швейцария) . 22 (3): 368. DOI : 10.3390 / modules22030368 . PMC 6155368 . PMID 28264468 . Результаты 2016 года показывают, что так называемые малые молекулы теряют позиции по сравнению с биологическими препаратами, биомолекулами и другими молекулами, вдохновленными натуральными продуктами.  
  56. Перейти ↑ Sutton D (2007). "Педаниос Диоскорид: Регистрация лекарственного использования растений". В Huxley R (ред.). Великие натуралисты . Лондон: Темза и Гудзон с Музеем естественной истории . С. 32–37. ISBN 978-0-500-25139-3.
  57. ^ a b Ahn K (март 2017 г.). «Мировая тенденция использования растительных препаратов и стратегии разработки глобальных лекарств» . BMB Reports . 50 (3): 111–116. DOI : 10.5483 / BMBRep.2017.50.3.221 . PMC 5422022 . PMID 27998396 .  
  58. ↑ Wink M (сентябрь 2015 г.). «Способы действия лекарственных растений и вторичных метаболитов растений» . Лекарства . 2 (3): 251–286. DOI : 10.3390 / лекарства2030251 . PMC 5456217 . PMID 28930211 .  
  59. ↑ Oishi S, Kimura SI, Noguchi S, Kondo M, Kondo Y, Shimokawa Y, Iwao Y, Itai S (январь 2018 г.). «Новая методология уменьшения масштаба от коммерческого до лабораторного для оптимизации составов мягких гелевых капсул растительного происхождения в промышленном масштабе». Международный фармацевтический журнал . 535 (1-2): 371–378. DOI : 10.1016 / j.ijpharm.2017.11.029 . PMID 29154803 . 
  60. ^ a b c d Fingrut O, Flescher E (апрель 2002 г.). «Гормоны стресса растений подавляют пролиферацию и вызывают апоптоз в раковых клетках человека» . Лейкоз . 16 (4): 608–16. DOI : 10.1038 / sj.leu.2402419 . PMID 11960340 . 
  61. Перейти ↑ Zhang M, Zhang MW, Zhang L, Zhang L (2015-07-24). «Метилжасмонат и его потенциал в терапии рака» . Сигнализация и поведение растений . 10 (9): e1062199. DOI : 10.1080 / 15592324.2015.1062199 . PMC 4883903 . PMID 26208889 .  
  62. ^ a b Тернер JG, Эллис C, Devoto A (2002). «Жасмонатный сигнальный путь» . Растительная клетка . 14 Suppl (Suppl): S153–64. DOI : 10.1105 / tpc.000679 . PMC 151253 . PMID 12045275 .  
  63. ^ Ахмад П., Расул С., Гул А., Шейх С. А., Акрам Н. А., Ашраф М., Кази А. М., Гусель С. (2016). «Жасмонат: многофункциональная роль в стрессоустойчивости» . Границы растениеводства . 7 : 813. DOI : 10.3389 / fpls.2016.00813 . PMC 4908892 . PMID 27379115 .  
  64. ^ Ротем R, Heyfets А, Fingrut О, Blickstein Д, Shaklai М, Flescher Е (март 2005 г.). «Жасмонаты: новые противораковые агенты, действующие непосредственно и избирательно на митохондрии раковых клеток человека» . Исследования рака . 65 (5): 1984–93. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-3091 . PMID 15753398 . 
  65. ^ a b Мишле Дж. Ф., Олив С., Риё Е, Фагот Д., Симонетти Л., Гэйли Дж. Б., Далко-Чиба М., Бернар Б. А., Перейра Р. (май 2012 г.). «Антивозрастной потенциал нового производного жасмоновой кислоты (LR2412): оценка in vitro с использованием реконструированного эпидермиса Episkin ™» . Экспериментальная дерматология . 21 (5): 398–400. DOI : 10.1111 / j.1600-0625.2012.01480.x . PMID 22509841 . 
  66. ^ Henriet Е, Ягер S, Tran С, Р Бастьен, Мишле ДФ, Minondo А.М., Форманек Ж, Dalko-Csiba М, Lortat-Якоба Н, Бретон л, VIVES РР (сентябрь 2017 г.). «Производное жасмоновой кислоты улучшает заживление кожи и вызывает изменения в экспрессии протеогликанов и структуре гликозаминогликанов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1861 (9): 2250–2260. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2017.06.006 . PMID 28602514 . 
  67. ^ a b c Klessig DF, Tian M, Choi HW (2016-05-26). «Множественные мишени салициловой кислоты и ее производных у растений и животных» . Границы иммунологии . 7 : 206. DOI : 10.3389 / fimmu.2016.00206 . PMC 4880560 . PMID 27303403 .  
  68. ^ Пирпойнт WS (1994). «Салициловая кислота и ее производные в растениях: лекарства, метаболиты и молекулы-мессенджеры». В Kuntz M (ред.). Успехи ботанических исследований . 20 . С. 163–235. DOI : 10.1016 / S0065-2296 (08) 60217-7 . ISBN 978-0-12-809447-1.
  69. Перейти ↑ Faulkner DJ, Newman DJ, Cragg GM (февраль 2004 г.). «Исследования морской флоры и фауны островов Палау» . Отчеты о натуральных продуктах . 21 (1): 50–76. DOI : 10.1039 / b300664f . PMID 15039835 . 
  70. ^ a b «Процесс разработки лекарств. Шаг 4: Обзор лекарств FDA» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 . Проверено 18 декабря 2019 .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Гад SC (2005). Справочник по открытию лекарств . Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience / J. Вайли. ISBN 978-0-471-21384-0.
  • Мадсен Ю., Крогсгаард-Ларсен П., Лильефорс Т. (2002). Учебник по дизайну и открытию лекарств . Вашингтон, округ Колумбия: Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0-415-28288-8.
  • Расмуссен Н. (2014). Джоки-жокеи: Наука о жизни и рост биотехнологического предприятия . Балтимор: Издательство Университета Джона Хопкинса. ISBN 978-1-42141-340-2.

Внешние ссылки [ править ]

Открытие наркотиков в Керли