Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
дистробревин, альфа
Идентификаторы
СимволDTNA
Ген NCBI1837 г.
HGNC3057
OMIM601239
RefSeqNM_032981
UniProtQ9Y4J8
Прочие данные
LocusChr. 18 q12
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
дистробревин, бета
Идентификаторы
СимволDTNB
Ген NCBI1838 г.
HGNC3058
OMIM602415
RefSeqNM_033147
UniProtO60941
Прочие данные
LocusChr. 2 стр. 24
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Дистробревин - это белок, который связывается с дистрофином в костамере клеток скелетных мышц . У человека существует по крайней мере две изоформы дистробревина: α-дистробревин и β-дистробревин .

Дистробревины являются членами семейства белков, связанных с дистрофином, которые, как полагают, играют важную роль во внутриклеточной передаче сигнала и обеспечивают мембранный каркас в мышцах. Дефекты дистробревинов и связанных с ними белков вызывают ряд нервно-мышечных расстройств, например, дистробревин был впервые идентифицирован путем выделения из электрического органа электрического луча Torpedo californica . [1] Это фосфопротеин , который весит 87 кДа, связанный с постсинаптической мембраной на цитоплазматической поверхности. [2] [3] Белки дистробревина участвуют в формировании и стабильности синапсов, потому что они совместно очищаются с рецепторами ацетилхолина изМембраны электроорганных торпед . [4]

В 1997 году был проведен эксперимент с использованием двугибридной модели дрожжей для определения межбелкового взаимодействия между дистробревином и дистрофин-ассоциированным белковым комплексом (DPC). Полученные данные свидетельствуют о том, что дистробревин работает как рецептор моторного белка, который может играть важную роль в транспорте компонентов дистрофин-ассоциированного белкового комплекса к определенным внутриклеточным участкам. [5] DPC экспрессируется как в мышечных, так и в немышечных тканях. Он работает как механический компонент клеток и динамическая многофункциональная структура, которая может служить каркасом для сигнальных молекул. [6]Белки, ассоциированные с дистрофином, можно разделить на три группы в зависимости от их клеточной локализации: внеклеточные, трансмембранные и цитоплазматические . Белок дистробревин является частью цитоплазматического комплекса и внутриклеточного белка, который напрямую связывается с дистрофином.

У беспозвоночных дистробревин присутствует в виде единственного белка, тогда как у позвоночных есть две изоформы, a-дистробревин (DTNA) и β-дистробревин (DTNB). [7] Каждая изоформа дистробревина имеет уникальную структуру с карбоксильными концами и гомологию последовательностей с богатой цистеином карбоксильной концевой областью дистрофина. Эту область сходства можно разделить на несколько функциональных областей, таких как две области спиральной катушки , две руки EF или цинковый палец ZZ-типа . [6]

Эволюционная история [ править ]

Филогенетическое дерево для семейства белков дистрофина было предложено на основе анализа известных последовательностей dystrobrevin и дистрофины , которые были извлечены из белков человека и плодовые мух. [8] Филогения постулировал не-многоклеточных предка , который имел единственный белок дистрофина / dystrobrevin, который , вероятно , функционировал в качестве гомодимера . В какой-то момент до появления последнего общего предка многоклеточных животных дупликация привела к разделению генов дистрофина и дистробревина, их белковые продукты образуют гетеродимер из более специализированных компонентов. У позвоночных произошли еще две дупликации. Первый дал начало DRP2, общему предку дистрофина и утрофина , а также α- и β-дистробревину.[9] Второй привел к раздельным генам дистрофина и утрофина. Кроме того, выравнивание последовательностей белков семейства дистрофинов убедительно подтверждает концепцию, что существуют два различных подсемейства, одно состоит из дистрофина, утрофина и DRP2, а другое - из α- и β-дистробревина.

Классификация [ править ]

Дистробревины являются продуктом двух отдельных генов, кодирующих два высокогомологичных белка, α- и β-дистробревин. Несколько различных транскриптов происходят от каждого гена посредством альтернативных сайтов сплайсинга или инициации, образуя большое семейство изоформ дистробревина.

Альфа Дистробревин [ править ]

Структура α-дистробревина гомологична богатому цистеином карбоксиконцевому домену дистрофина. [10] Этот белок преимущественно экспрессируется в скелетных мышцах, сердце, легких и центральной нервной системе. Считается, что он участвует в синаптической передаче в нервно-мышечном соединении и во внутриклеточной передаче сигналов .

Бета-дистробревины [ править ]

Β-дистробревин обнаруживается только в немышечных тканях, преимущественно экспрессируется в почках и головном мозге, и образует комплексы с белками, ассоциированными с дистрофином, и синтрофином в печени и мозге. [7] В головном мозге β-дистробревин связывается с изоформами дистрофина в коре, гиппокампе и нейронах Пуркинье .

Ген и расшифровки [ править ]

Ген α-дистробревина человека локализован на 18 хромосоме и состоит из 23 кодирующих экзонов . [11] α-Дистробревин, как известно, подвергается обширной регуляции сплайсинга. Альтернативой использование трех экзонов 21, 17B, 11B и вырабатывает молекулы РНК с различными длинами , кодирующих три основных α-dystrobrevin продукты в скелетных мышцах человека: α-dystrobrevin 1, α-dystrobrevin 2, и α-dystrobrevin 3. [11] В связи По сравнению с альтернативным сплайсингом в кодирующих областях наблюдается дополнительное разнообразие, называемое вариабельными областями 1, 2 и 3 [12]. Во-первых, вариабельная область 1 (vr1) состоит из короткого экзона, содержащего три аминокислоты.. У мышей транскрипты, включающие этот экзон, в основном ограничены мозгом [12] [13], но у людей они присутствуют в мозге, сердце и скелетных мышцах. [11] Во-вторых, вариабельная область 2 (vr2) состоит из экзонов 17A и 17B, которые кодируют уникальный C-концевой хвост α-дистробревина 2. Наконец, вариабельная область 3 (vr3) состоит из экзонов 11A, 11B и 12, и экзон 11B кодирует уникальный C-концевой хвост α-dystrobrevin 3. В скелетных мышцах мыши сплайсинг vr2 и vr3, как сообщается, контролируется развитием. [12] [14]

Ген β-дистробревина человека был локализован в коротком плече хромосомы 2. Попарное сравнение последовательностей α- и β-дистробревина показало, что два дистробревина идентичны на 76%.

Структура белка [ править ]

Структура белков α- и β-дистробревина состоит из четырех основных доменов, домена цинкового пальца ZZ-типа , двух областей EF-hand , домена α-спиральной спиральной спирали, содержащего сайт связывания дистрофина , и субстратного домена тирозинкиназы . [15] α-Дистробревин 1, α-Дистробревин 2 и α-дистробревин 3 связываются с комплексом дистрофин-гликопротеин через аминоконцевую область. [16] α-Дистробревин 1 и α-Дистробревин 2 связывают дистрофин через высококонсервативный домен спиральной спирали. [15] [17]

β-дистробревин обнаруживается как белок массой 61 кДа в головном мозге, почках, печени и легких. β-дистробревин можно отличить от α-дистробревина 2, поскольку он имеет более низкую относительную подвижность. Небольшие различия в размере β-дистробревина наблюдались в головном мозге по сравнению с почками, печенью и легкими.

Локализация [ править ]

α-Дистробревин 1 локализуется в сарколемме, в большом количестве в нервно-мышечном соединении и сконцентрирован в гребне соединительных складок. [1] α-Дистробревин 2 локализуется по всей окружности плазматической мембраны сарколеммы, включая нервно-мышечный переход . α-Дистробревин 2 в первую очередь локализуется вместе с дистрофином в нервно-мышечном соединении, тогда как α-Дистробревин 1 совместно локализуется как с дистрофином, так и с утрофином . [18] Считается, что α-дистробревин 3 находится в цитоплазматическом участке.  

Расположение и характер экспрессии β-дистробревина наблюдали с использованием Нозерн-блотов мышиных РНК. Одиночный транскрипт размером 2,5 т.п.н. был обнаружен преимущественно в мозге и почках и в меньшей степени в печени и легких. Транскрипты β-дистробревина не были обнаружены в скелетных и сердечных мышцах даже после длительного воздействия. [19] Это свидетельство свидетельствует о том, что транскрипт β-дистробревина слабо экспрессируется или отсутствует в мышцах.

Функция [ править ]

Фундаментальная роль семейства белков дистробревина остается неясной. Многое из того, что мы знаем, было получено в результате биохимических исследований ассоциированных белков и фенотипических последствий их утраты.

Предполагается, что белки α-дистробревина участвуют в структурной целостности мышечных клеток, взаимодействуя со связывающими белками цитоскелета и передавая сигнал путем взаимодействия с синтрофином. Во-первых, α-дистробревин является компонентом комплекса дистрофин- гликопротеин , который чрезвычайно полезен для поддержания целостности скелетных клеток. α-дистробревин, связанный с дистрофином в области спираль-спираль и с комплексом саркогликан- белок на амино-конце. [20] Было предложено функционировать как структурный каркас, связывающий комплекс дистрофин-гликопротеин с внутриклеточным цитоскелетом. На основе дрожжевой двугибридной системы и коиммунопреципитации.Анализ, три других белка были идентифицированы как дополнительные к α-дистробревин-связывающим белкам: β-синемин, синкоилин и дисбиндин . [17] [20] Синкоилин и β-синемин являются промежуточными филаментами.белки. Промежуточные филаменты отвечают за формирование структуры цитоскелета клетки и обеспечивают механическую стабильность клеток. Синкоилин локализуется совместно с α-дистробревином как в нервно-мышечном соединении, так и в сарколемме, в то время как β-синэмин совместно локализуется с α-дистробревином только в нервно-мышечном соединении. Взаимодействие α-дистробревина и β-синемина обеспечивает дополнительную связь между системой промежуточных филаментов и комплексом дицрофин-гликопротеин. Дисбиндин находится в сарколемме, и его экспрессия в скелетных мышцах относительно низкая. Во-вторых, α-дистробревины участвуют во внутриклеточной передаче сигналов, поскольку они напрямую связываются с синтрофином, который является модульным адаптерным белком, который, как считается, участвует в передаче сигнала. В скелетных мышцах синтрофины имеют четыре основные изоформы: α-, β1-, β2-,и γ2-синтрофин.[21] [22]

Считается, что β-дистробревин играет структурную роль в составе ассоциированного с дистрофином белкового комплекса в мозге, который отличается от такового в мышцах. β-дистробревин коиммунопреципитирует с изоформами дистрофина Dp71 и Dp140 в головном мозге. Dp140 концентрируется в головном мозге микрососудов [19] в то время как транскрипт Dp71 обнаруживается по всему мозгу , но особенно много в зубчатой извилине в височной доле , и обонятельную луковицу .

Дистробревины и мышечные заболевания [ править ]

Последствия нулевой мутации известны для людей и грызунов в случае дистрофина , утрофина и α-дистробревина и для нематод в случае дистрофина и дистробревина. У человека мышечная дистрофия Дюшенна является хорошо известным заболеванием мышц, которое подчеркивает важность дистрофина / белка дистробревина для функционирования мышечной ткани. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) - это прогрессирующее со смертельным исходом заболевание как сердечной, так и скелетной мускулатуры, возникающее в результате мутаций в гене МДД и потери белка дистрофина. [23]Недостаток дистрофина, который вызывает мышечную дистрофию Дюшенна, приводит к вторичной потере других компонентов дистрофинового комплекса из мембраны. Потеря белка дистрофина в конечном итоге приводит к летальному синдрому скелетной и сердечной миопатии , стационарной куриной слепоте, умственной отсталости, дефекту сердечной проводимости и тонкому дефекту гладких мышц. [24] Некоторые из этих черт также встречаются в подмножестве мышечных дистрофий пояснично-конечностей, которые возникают в результате саркогликановых дефектов. Было обнаружено, что белки α-дистробревина отсутствуют в сердце, которое очень восприимчиво к травмам во время сердечного стресса. [24] Потеря дистробревина является результатом ослабления взаимодействия дистрофина с мембраносвязанным комплексом дистрофин-гликопротеин и приводит к значительной потере целостности мембраны.

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б Йедон Дж. Э., Лин Х, Дайер С. М., Бёрден С. Дж. (ноябрь 1991 г.). «Дистрофин - компонент субсинаптической мембраны» . Журнал клеточной биологии . 115 (4): 1069–76. DOI : 10,1083 / jcb.115.4.1069 . PMC  2289946 . PMID  1720119 .
  2. ↑ Carr C, Fischbach GD, Cohen JB (октябрь 1989 г.). «Новый 87000-Mr белок, связанный с рецепторами ацетилхолина в электрическом органе Torpedo и скелетных мышцах позвоночных» . Журнал клеточной биологии . 109 (4 Pt 1): 1753–64. DOI : 10,1083 / jcb.109.4.1753 . PMC 2115790 . PMID 2793938 .  
  3. ^ Butler MH, Дувиль K, Мернейн AA, Kramarcy NR, Cohen JB, Sealock R, Froehner SC (март 1992). «Ассоциация постсинаптического белка г-на 58 000 электрической ткани с дистрофином Torpedo и постсинаптическим белком Mr 87 000» . Журнал биологической химии . 267 (9): 6213–8. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 42683-X . PMID 1556129 . 
  4. ^ Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (ноябрь 1997). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие посредством спиральных мотивов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12413–8. Bibcode : 1997PNAS ... 9412413S . DOI : 10.1073 / pnas.94.23.12413 . PMC 24974 . PMID 9356463 .  
  5. Перейти ↑ Roberts RG (2001). «Дистрофины и дистробревины» . Геномная биология . 2 (4): ОБЗОРЫ 3006. DOI : 10.1186 / GB-2001-2-4-reviews3006 . PMC 138928 . PMID 11305946 .  
  6. ^ a b Константин B (февраль 2014 г.). «Дистрофиновый комплекс функционирует как каркас для сигнальных белков» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1838 (2): 635–42. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2013.08.023 . PMID 24021238 . 
  7. ^ Б Blake ди - джей, Nawrotzki R, Лох NY, Górecki DC, Davies KE (январь 1998). «бета-дистробревин, член семейства белков, связанных с дистрофином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 241–6. Bibcode : 1998PNAS ... 95..241B . DOI : 10.1073 / pnas.95.1.241 . ЧВК 18188 . PMID 9419360 .  
  8. ^ Roberts RG, Бобров M (апрель 1998). «Дистрофины у позвоночных и беспозвоночных» . Молекулярная генетика человека . 7 (4): 589–95. DOI : 10.1093 / HMG / 7.4.589 . PMID 9499411 . 
  9. ^ Голландия PW, Гарсиа-Fernandez Дж, Уильямс Н.А., Sidow А (1994). «Дупликации генов и истоки развития позвоночных». Развитие : 125–33. PMID 7579513 . 
  10. ↑ Blake DJ, Tinsley JM, Davies KE, Knight AE, Winder SJ, Kendrick-Jones J (апрель 1995). «Спиральные области в карбоксиконцевых доменах дистрофина и родственных белков: потенциалы белок-белковых взаимодействий». Направления биохимических наук . 20 (4): 133–5. DOI : 10.1016 / s0968-0004 (00) 88986-0 . PMID 7770909 . 
  11. ^ a b c Sadoulet-Puccio HM, Feener CA, Schaid DJ, Thibodeau SN, Michels VV, Kunkel LM (май 1997 г.). «Геномная организация дистробревина человека». Нейрогенетика . 1 (1): 37–42. DOI : 10.1007 / s100480050006 . PMID 10735273 . S2CID 22588879 .  
  12. ^ a b c Блейк DJ, Nawrotzki R, Peters MF, Froehner SC, Davies KE (март 1996). "Изоформное разнообразие дистробревина, мышиного постсинаптического белка 87 кДа" . Журнал биологической химии . 271 (13): 7802–10. DOI : 10.1074 / jbc.271.13.7802 . PMID 8631824 . 
  13. ^ Nawrotzki R, Лох NY, Ruegg MA, Дэвис К., Blake DJ (сентябрь 1998). «Характеристика альфа-дистробревина в мышцах» . Журнал клеточной науки . 111 (Pt 17) (17): 2595–605. PMID 9701558 . 
  14. ^ Enigk RE, Maimone MM (октябрь 1999). «Дифференциальная экспрессия и регуляция развития новой изоформы альфа-дистробревина в мышцах». Джин . 238 (2): 479–88. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (99) 00358-3 . PMID 10570976 . 
  15. ^ a b Sadoulet-Puccio HM, Rajala M, Kunkel LM (ноябрь 1997 г.). «Дистробревин и дистрофин: взаимодействие посредством спиральных мотивов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (23): 12413–8. Bibcode : 1997PNAS ... 9412413S . DOI : 10.1073 / pnas.94.23.12413 . PMC 24974 . PMID 9356463 .  
  16. ↑ Yoshida M, Hama H, Ishikawa-Sakurai M, Imamura M, Mizuno Y, Araishi K и др. (Апрель 2000 г.). «Биохимические доказательства ассоциации дистробревина с комплексом саркогликан-саркоспан как основа для понимания саркогликанопатии» . Молекулярная генетика человека . 9 (7): 1033–40. DOI : 10.1093 / HMG / 9.7.1033 . PMID 10767327 . 
  17. ^ a b Blake DJ, Tinsley JM, Davies KE, Knight AE, Winder SJ, Kendrick-Jones J (апрель 1995 г.). «Спиральные области в карбоксиконцевых доменах дистрофина и родственных белков: потенциалы белок-белковых взаимодействий». Направления биохимических наук . 20 (4): 133–5. DOI : 10.1016 / s0968-0004 (00) 88986-0 . PMID 7770909 . 
  18. ^ Петерс MF, Sadoulet-Puccio HM, Grady MR, Kramarcy NR, Kunkel LM, Sanes JR, et al. (Сентябрь 1998 г.). «Дифференциальная мембранная локализация и межмолекулярные ассоциации изоформ альфа-дистробревина в скелетных мышцах» . Журнал клеточной биологии . 142 (5): 1269–78. DOI : 10,1083 / jcb.142.5.1269 . PMC 2149339 . PMID 9732287 .  
  19. ^ Б Blake ди - джей, Nawrotzki R, Лох NY, Górecki DC, Davies KE (январь 1998). «бета-дистробревин, член семейства белков, связанных с дистрофином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 241–6. Bibcode : 1998PNAS ... 95..241B . DOI : 10.1073 / pnas.95.1.241 . ЧВК 18188 . PMID 9419360 .  
  20. ^ а б Бём С.В., Робертс Р.Г. (2009). «Экспрессия членов суперсемейства дистрофинов, дистробревинов и дистротелинов». Критические обзоры экспрессии эукариотических генов . 19 (2): 89–108. DOI : 10,1615 / critreveukargeneexpr.v19.i2.10 . PMID 19392646 . 
  21. ^ Ahn AH, Freener CA, Gussoni E, Yoshida M, Одзава E, Kunkel LM (февраль 1996). «Три гена синтрофина человека экспрессируются в разных тканях, имеют разные хромосомные положения, и каждый связывается с дистрофином и его родственниками» . Журнал биологической химии . 271 (5): 2724–30. DOI : 10.1074 / jbc.271.5.2724 . PMID 8576247 . 
  22. ^ Ahn AH, Kunkel LM (февраль 1995). «Синтрофин связывается с альтернативно сплайсированным экзоном дистрофина» . Журнал клеточной биологии . 128 (3): 363–71. DOI : 10,1083 / jcb.128.3.363 . PMC 2120343 . PMID 7844150 .  
  23. ^ "О мышечной дистрофии Дюшенна" . Genome.gov . Проверено 30 апреля 2020 .
  24. ^ a b Strakova J, Dean JD, Sharpe KM, Meyers TA, Odom GL, Townsend D (ноябрь 2014 г.). «Дистробревин увеличивает связывание дистрофина с комплексом дистрофин-гликопротеин и обеспечивает защиту при сердечном стрессе» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 76 : 106–15. DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2014.08.013 . PMC 4271192 . PMID 25158611 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Дистробревин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)