| Убиквитин-активирующие ферменты | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура дрожжевого комплекса убиквитин-активирующий фермент E1 / убиквитин. [1] | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер ЕС | 6.2.1.45 | ||||||||
| Количество CAS | 74812-49-0 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Ферменты , активирующие убиквитин , также известные как ферменты E1 , катализируют первую стадию реакции убиквитинирования , которая (среди прочего) может нацеливаться на белок для деградации через протеасомы . Эта ковалентная связь по убиквитин или убиквитин-подобных белков целевых белков является основным механизмом для регулирования функции белка в эукариотических организмах . [2] Многие процессы, такие как деление клеток , иммунные ответы и эмбриональное развитие, также регулируются посттрансляционной модификацией убиквитином и убиквитин-подобными белками. [2]
Убиквитинирование (убиквитилирование) [ править ]
Фермент, активирующий убиквитин (E1), запускает процесс убиквитинирования (рис. 1). Фермент E1 вместе с АТФ связывается с белком убиквитин. Затем фермент E1 передает белок убиквитина второму белку, называемому носителем убиквитина или белком конъюгации (E2). Белковые комплексы E2 с протеинлигазой убиквитин (E3). Эта убиквитиновая протеинлигаза распознает, какой белок необходимо пометить, и катализирует перенос убиквитина к этому белку. Этот путь повторяется до тех пор, пока к целевому белку не присоединится полная цепь убиквитина. [3]
Структура и механизм [ править ]
В начале каскада убиквитинирования фермент E1 (рис. 2) связывает ATP-Mg 2+ и убиквитин и катализирует C-концевое ациладенилирование убиквитина. [4] На следующем этапе каталитический цистеин (рис. 3) на ферменте E1 атакует комплекс убиквитин-АМФ посредством ацильного замещения, одновременно создавая тиоэфирную связь и уходящую группу АМФ. [2] Наконец, комплекс E1-убиквитин передает убиквитин ферменту E2 посредством реакции транстиоэтерификации, в которой каталитический цистеин E2 атакует обратную сторону комплекса E1-убиквитин. [5]Однако процесс транстиоэтерификации очень сложен, поскольку оба фермента E1 и E2 образуют промежуточный комплекс, в котором оба фермента претерпевают серию конформационных изменений для связывания друг с другом. [5]
По этому механизму фермент E1 связан с двумя молекулами убиквитина. Хотя этот вторичный убиквитин аналогичным образом аденилирован, он не образует того же сложного тиоэфира, который описан ранее. Функция вторичного убиквитина остается в значительной степени неизвестной, однако считается, что он может способствовать конформационным изменениям, наблюдаемым в ферменте E1 во время процесса транстиоэтерификации. [2]
На рис. 1. показана последовательность присоединения фермента, активирующего убиквитин, к АТФ и субстрату убиквитина. Это также показывает, как два субстрата убиквитина могут быть связаны одновременно. [6]
Рисунок 2. Белок E1 связывает молекулу убиквитина в каждом из двух идентичных активных сайтов (выделено). Важные остатки цистеина и аргинина отмечены красным. [2]
Рисунок 3. Увеличенный вид несвязанного активного сайта. Считается, что Arg (603) перезаряжает каталитический Cys (600), как только убиквитин переносится на фермент E2. [2]
Рисунок 4. Полный механизм аденилирования убиквитина и последующего связывания убиквитина с E1.
Принципиальная схема системы убиквитилирования.
Изоферменты [ править ]
Следующие гены кодируют ферменты, активирующие убиквитин:
- UBA1
- UBA2
- UBA3
- UBA5
- UBA6
- UBA7
- ATG7
- NAE1
- SAE1
Ассоциация болезней [ править ]
Система убиквитин-протеасома имеет решающее значение для соответствующей деградации белка в клетках. Дисфункции этой системы могут нарушить клеточный гомеостаз и привести к множеству нарушений. В нормально функционирующих клетках ковалентная связь убиквитина или убиквитин-подобного белка с целевым белком изменяет поверхность целевого белка. Эти убиквитинированные белки подвержены деградации протеолитическими и непротеолитическими путями. [7] Если эта система не работает, могут возникнуть многочисленные наследственные и приобретенные заболевания, такие как рак, диабет , инсульт , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , рассеянный склероз , астма ,воспалительное заболевание кишечника , аутоиммунный тиреоидит , воспалительный артрит и волчанка . [7]
Миссенс в UBE1 и Х-сцепленная детская спинальная мышечная атрофия (XL-SMA) [ править ]
Среди различных нарушений, связанных с убиквитин-протеасомным путем, есть Х-связанная детская спинальная мышечная атрофия (XL-SMA). [8] Детское заболевание со смертельным исходом связано с потерей клеток передних рогов и младенческой смертью. Клинические признаки включают гипотонию, арефлексию и множественные врожденные контрактуры. В крупномасштабном анализе мутаций скрининг шести семейств XL-SMA дал результаты, указывающие на две новые миссенс-мутации в двух семьях и новую синонимичную замену C → T в трех других семьях. Все эти обнаруженные мутации были локализованы в экзоне 15 UBE1.ген (ген, кодирующий фермент, активирующий убиквитин), и было обнаружено, что он разделяется с заболеванием в семьях. Вкратце, миссенс UBE1 может привести к нарушению построения комплекса с гигаксонином , белком, участвующим в структуре аксонов и поддержании нейронов. Это может привести к нарушению деградации белка 1B, ассоциированного с микротрубочками (MAP1B), что приведет к накоплению белка MAP1B, который может усилить гибель нейрональных клеток. [8] Таким образом, предполагается , что мутации в UBE1 являются причиной генетических дефектов у людей с XL-SMA.
Ссылки [ править ]
- ^ PDB : 3 см ; Ли И., Шинделин Х (июль 2008 г.). «Структурное понимание E1-катализируемой активации убиквитина и передачи конъюгированным ферментам». Cell . 134 (2): 268–78. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .
- ^ Б с д е е Schulman Б.А., Harper JW (май 2009 г.). «Активация убиквитиноподобного белка ферментами E1: вершина нисходящих сигнальных путей» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 10 (5): 319–31. DOI : 10.1038 / nrm2673 . PMC 2712597 . PMID 19352404 .
- ^ Lecker SH, Голдберг AL, Митч WE (июль 2006). «Расщепление белков по пути убиквитин-протеасома в нормальных и болезненных состояниях» (PDF) . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (7): 1807–1819. DOI : 10,1681 / ASN.2006010083 . PMID 16738015 .
- ^ Tokgöz Z, Bohnsack RN, Haas AL (май 2006). «Плейотропные эффекты связывания ATP.Mg2 + в каталитическом цикле убиквитин-активирующего фермента» . Журнал биологической химии . 281 (21): 14729–37. DOI : 10.1074 / jbc.M513562200 . PMID 16595681 .
- ^ a b Lee I, Schindelin H (июль 2008 г.). «Структурное понимание E1-катализируемой активации убиквитина и передачи конъюгированным ферментам». Cell . 134 (2): 268–78. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.05.046 . PMID 18662542 .
- ^ Этот рисунок адаптирован из схемы 1 «Механизма фермента, активирующего убиквитин: кинетический и равновесный анализ» Артура Хааса. Хаас А.Л., Роуз И.А. (сентябрь 1982 г.). «Механизм действия фермента, активирующего убиквитин. Кинетический и равновесный анализ» . Журнал биологической химии . 257 (17): 10329–37. PMID 6286650 .
- ^ a b Ван Дж, Мальдонадо Массачусетс (август 2006 г.). «Убиквитин-протеасомная система и ее роль в воспалительных и аутоиммунных заболеваниях» (PDF) . Клеточная и молекулярная иммунология . 3 (4): 255–61. PMID 16978533 .
- ^ a b Рамзер Дж., Ахерн М.Э., Ленски С. и др. (Январь 2008 г.). «Редкие пропущенные и синонимичные варианты в UBE1 связаны с Х-связанной детской спинальной мышечной атрофией» . Американский журнал генетики человека . 82 (1): 188–93. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2007.09.009 . PMC 2253959 . PMID 18179898 .
Внешние ссылки [ править ]
- Ubiquitin-Activating + Enzymes в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
