Электрофильное аминирование - это химический процесс, включающий образование связи углерод-азот в результате реакции нуклеофильного карбаниона с электрофильным источником азота. [1]
Вступление
Реакции электрофильного аминирования можно классифицировать как реакции присоединения или замещения. Хотя полученный продукт не всегда является амином, эти реакции объединяются образованием связи углерод-азот и использованием электрофильного аминирующего агента. Были использованы самые разные электрофилы; для замещений это чаще всего амины, замещенные электроноакцепторными группами: например, хлорамины , гидроксиламины , гидразины и оксазиридины . В реакциях присоединения используются имины , оксимы , азиды , азосоединения и другие.
Механизм и стереохимия
Преобладающие механизмы
Азот, связанный как с хорошей электрофугой, так и с хорошей нуклеофугой, известен как нитреноид (из-за его сходства с нитреном ). [2] У нитренов отсутствует полный октет электронов, поэтому они обладают высокой электрофильностью; нитреноиды демонстрируют аналогичное поведение и часто являются хорошими субстратами для реакций электрофильного аминирования. Нитреноиды могут быть получены из O- алкилгидроксиламинов, содержащих связь NH, посредством депротонирования или из O- алкилоксимов посредством нуклеофильного присоединения. Эти промежуточные продукты реагируют с карбанионами с образованием замещенных аминов. Другие электронодефицитные реагенты для sp 3 аминирования реагируют по аналогичным механизмам с образованием продуктов замещения. [3]
При аминировании с участием оксазиридинов происходит нуклеофильная атака на атом азота трехчленного кольца. Для некоторых субстратов (например, α-цианокетонов) образующийся алкоксид дополнительно вступает в реакцию с образованием неожиданных продуктов. Прямое β-удаление алкоксида приводит к образованию амина. [4]
Добавления по пи-связям в большинстве случаев, по-видимому, происходят по типичным путям нуклеофильного присоединения . Алкил-, арил- и гетероариллитиевые реагенты добавляют к азидам с получением триазеновых солей. [5] Восстановление этих солей приводит к образованию аминов, хотя они также могут превращаться в азиды при кислотной обработке с полным удалением сульфиновой кислоты.
Энантиоселективные варианты
Наиболее синтетически полезные аминирования енолят-анионов используют субстраты N- ацилоксазолидинона. [6] Хиральные вспомогательные вещества в этих соединениях легко удаляются после образования гидразина (с помощью азосоединений) или азидирования (с помощью тризилазида). Азидирование с использованием последнего реагента более эффективно, чем бромирование с последующим нуклеофильным замещением азид-анионом [7]. Палладий на углероде и газообразном водороде восстанавливает как азидные, так и гидразидные продукты (последний только после превращения в гидразин).
Объем и ограничения
Аминирующие реагенты
Электрофильные аминирующие реагенты зависят от присутствия электроноакцепторной функциональной группы, присоединенной к азоту. Для этой цели использовались различные производные гидроксиламина. Сульфонилгидроксиламины способны аминировать широкий спектр карбанионов. [8]
Азосоединения после присоединения к связи N = N дают гидразины. Эти добавки стали энантиоселективными за счет использования хиральных вспомогательных веществ (см. Выше) и хиральных катализаторов. [9] Хотя энантиоселективность процесса, катализируемого пролином, хорошая, выходы низкие, а время реакции велико.
При обработке сульфонилазидами различные реактивы Гриньяра или еноляты могут быть превращены в азиды или амины. [10] Важной побочной реакцией, которая происходит в этих условиях, является реакция диазопереноса: вместо фрагментации на азид и сульфиновую кислоту промежуточная соль триазена может расщепляться до диазосоединения и сульфонамида. При изменении условий работы один продукт может быть предпочтительнее другого. В общем, для реакций енолятов, замещенных оксазолидинонами Эванса, трифторуксусная кислота способствует диазопереносу, тогда как уксусная кислота способствует азидированию (причины этого неясны). [11] Растворитель и енолятный противоион также влияют на наблюдаемое соотношение диазо и азидных продуктов. [12]
Другие электрофильные реагенты включают аминирующее oxaziridines, [13] диазо соединение, [14] и в редких случаях, имины . [15]
Металлоорганические субстраты
Диапазон металлоорганических реагентов, которые можно аминировать электрофильными методами, велик. Алкил-реактивы Гриньяра, [16] соединения алкилития, [17] соединения алкилцинка [18] и алкилкупраты [19] были успешно аминированы электрофильными реагентами. Среди карбанионов с sp 2 -центром соединения виниллития , [8] винилкупраты, [20] и виниловые реактивы Гриньяра [21] реагируют с электрофильными аминирующими реагентами с образованием енаминов.
Арил- и гетероарилорганические реагенты лития подвергаются эффективному электрофильному аминированию в условиях, катализируемых медью (I), при посредничестве восстанавливаемых кремниевых реагентов, называемых силоксановыми переносчиками. [22]
Объем sp-центрированных карбанионов ограничен алкинилкупратами. [23] Енолаты и силиленольные эфиры, наиболее широко используемый класс углеродных нуклеофилов в реакциях электрофильного аминирования, участвуют в реакциях аминирования, [24] адизации [25] и гидразинирования [7] .
Основное применение реагентов на основе алкилметаллов в реакциях электрофильного аминирования - это синтез затрудненных аминов, многие из которых трудно получить путем нуклеофильного замещения алкилгалогенидом (нуклеофильное аминирование). Например, в присутствии катализатора на основе меди (II) объемные цинкорганические реагенты реагируют с O- ацилгидроксиламинами с образованием затрудненных аминов.
Аллильные соединения металлов можно использовать для получения аллильных аминов посредством электрофильного аминирования. Хотя аллильные амины обычно получают нуклеофильным аминированием аллильных галогенидов, известно несколько примеров электрофильного аминирования аллильных субстратов. В приведенном ниже примере аллильный циркониевый реагент (полученный путем гидроцирконирования) улавливается O- алкилгидроксиламином. [26]
Электрофильное аминирование енолятов дает α-аминокарбонильные соединения. Когда хиральные оксазолидиноны используются в сочетании с азосоединениями, наблюдается энантиоселективность (см. Выше). BINAP также может использоваться для этой цели при аминировании простых эфиров силиленола .
Металлоорганические арильные и гетероарильные реагенты претерпевают многие из тех же превращений, что и их алифатические аналоги. Образование аминов, гидразинов и азидов возможно при использовании различных электрофильных аминирующих реагентов. Пример использования нитреноидного реагента показан ниже. [27]
Возможно внутримолекулярное аминирование, которое использовалось для получения малых и средних колец. В приведенном ниже примере депротонирование активированного метиленового соединения, содержащего O- фосфиноилгидроксиламин, привело к показанному циклическому амину. [28]
Сравнение с другими методами
Доступно несколько других методов электрофильного образования связей CN. Нитриты и нитраты могут использоваться для образования оксимов и нитросоединений соответственно. Кроме того, органобораны могут выполнять роль нуклеофила и часто обеспечивать более высокий выход с меньшим количеством осложнений, чем аналогичные карбанионы. Перегруппировка небер предлагает альтернативу электрофильного аминирования через посредство в азирине .
Типичные условия
Широкое разнообразие реагентов электрофильного аминирования исключает возможность обобщения условий реакции. Однако источники электрофильного азота в целом либо токсичны, либо взрывоопасны. При обращении с этими реагентами следует соблюдать особую осторожность. Многие источники электрофильного азота не дают амины сразу, но существует ряд методов для получения соответствующих аминов.
- Тозиламины: гидрид трибутилолова
- Азосоединения: H 2 / Pd
- Триазены: боргидрид натрия
- Азиды: H 2 / Pd, H 2 / Pt, алюмогидрид лития, трифенилфосфин.
Также возможно преобразование в другие азотсодержащие функциональные группы, включая енамины , [29] имины , [30] и амиды , [31] .
Рекомендации
- ^ Cigánek Энгельберт (16 марта 2009). «Электрофильное аминирование карбанионов, энолатов и их суррогатов». Органические реакции . 72 . John Wiley and Sons, Inc. стр. 1–86. DOI : 10.1002 / 0471264180.or072.01 . ISBN 978-0471264187.
- ^ Старков, Павел; Джеймисон, Тимоти Ф .; Марек, Илан (15 января 2015 г.). «Электрофильное аминирование: случай нитреноидов». Chem. Евро. Дж . 21 (14): 5278–300. DOI : 10.1002 / chem.201405779 .
- ^ Клюв, Питер; Продажа, Гордон В. (1989). «Замещения по азоту литиоалкоксиламидов металлоорганическими реагентами». J. Org. Chem . 54 (23): 5574–80. DOI : 10.1021 / jo00284a034 .
- ^ Страница, печатная плата; Limousin, C .; Мюррелл, В.Л. (2002). J. Org. Chem . 67 : 7787. Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Рид, Дж. Норман; Снецкус, Виктор А. (1984). «Последовательные направленные реакции орто-металлирования. Синтез антрамицина». Tetrahedron Lett . 25 (48): 5505–8. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 81611-7 .
- ^ Эванс, Дэвид А .; Бриттон, Томас С. (1987). «Электрофильный перенос азидов на хиральные еноляты. Общий подход к асимметричному синтезу α-аминокислот». Варенье. Chem. Soc . 109 (22): 6881–3. DOI : 10.1021 / ja00256a069 .
- ^ а б Эванс, Дэвид А .; Бриттон, Томас С .; Dorow, Roberta L .; Деллария, Джозеф Ф. (1988). «Асимметричный синтез производных α-амино и α-гидразино кислот посредством стереоселективного аминирования хиральных енолятов с азодикарбоксилатными эфирами». Тетраэдр . 44 (17): 5525–40. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 86058-0 .
- ^ а б Бош, Гернот; Майер, Нава; Бернхейм, Майкл; Вагнер, Конрад (1978). «Электрофильное аминирование« карбанионов »N, N-диалкил-O-арилсульфонилгидроксиламинами». Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 17 (9): 687–8. DOI : 10.1002 / anie.197806871 .
- ^ Бауманн, Томас; Фогт, Хеннинг; Bräse, Стефан (2007). «Катализируемое пролином асимметричное аминирование разветвленных альдегидов». Евро. J. Org. Chem . 2007 (2): 266–82. DOI : 10.1002 / ejoc.200600654 .
- ^ Смит, Питер А.С.; Роу, Чарльз Д .; Брунер, Леонард Б. (2007). «Азиды и амины из реактивов Гриньяра и тозилазида». J. Org. Chem . 34 (11): 3430–3. DOI : 10.1021 / jo01263a047 .
- ^ Shiro, Y .; Като, К .; Fujii, M .; Ida, Y .; Акита, Х. (2006). «Первый синтез полиоксина М». Тетраэдр . 62 : 8687. DOI : 10.1016 / j.tet.2006.06.105 .
- ^ Evans, DA; Бриттон, ТС; Эллман, Дж. А. Доров (1990). Варенье. Chem. Soc . 112 : 4011. DOI : 10.1021 / ja00166a045 . Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Andreae, S .; Шмитц, Э. (1991). «Электрофильные аминации с оксазиридинами». Синтез . 1991 : 327. DOI : 10,1055 / с-1991-26459 .
- ^ Эндерс, Э. In Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) ; Георг Тиме Верлаг: Штутгарт, 1967; Vol. 10/2 , стр 456.
- ^ Niwa, Y .; Такаяма, К .; Симидзу, М. (2002). Бык. Chem. Soc. Jpn . 75 : 1819. Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Китамура, Мицуру; Суга, Такахиро; Тиба, Сюнсуке; Нарасака, Коичи (27 октября 2004 г.). «Синтез первичных аминов электрофильным аминированием реагентов Гриньяра 1,3-диоксолан-2-он-O-сульфонилоксимом». Орг. Lett . 6 (24): 4619–21. DOI : 10.1021 / ol0479951 .
- ^ Краус, GAUS патент 5599998 (1997).
- ^ Синха, Прадипта; Kofink, Christiane C .; Knochel, Пол (21 июля 2006 г.). «Получение арил-алкиламинов посредством электрофильного аминирования функционализированных арилазо тозилатов с помощью реагентов алкилцинка». Орг. Lett . 8 (17): 3741–4. DOI : 10.1021 / ol061303m .
- ^ Alberti, A .; Canè, F .; Dembech, P .; Lazzari, D .; Ricci, A .; Секони, Г. (1996). J. Org. Chem . 61 : 1677. Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Cané, F .; Brancaleoni, D .; Dembech, P .; Ricci, A .; Секони, Дж. Синтез 1997 , 545.
- ^ Акимова, Г.С.; Колокольцева И.Г .; Чистоклетов, В.Н. Петров, А. Ж.. Орг. Хим. 1968 , 4, 954; Англ. Пер. С. 927.
- ^ Нгуен, Минь; Смит, Амос Б. III (3 сентября 2013 г.). «Катализируемое медью электрофильное аминирование литийорганических соединений, опосредованное восстанавливаемыми силоксановыми переносчиками» . Орг. Lett . 15 (18): 4872–5. DOI : 10.1021 / ol4023084 . PMC 3823690 . PMID 24000819 .
- ^ Boche, G .; Bernheim, M .; Нисснер, М. (1983). Энгью. Chem. Int. Эд. Англ . 22 : 53. Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Evans, DA; Фаул, ММ; Билодо, MT (1994). "Разработка реакции азиридирования олефинов, катализируемой медью". Варенье. Chem. Soc . 116 : 2742. DOI : 10.1021 / ja00086a007 .
- ^ Shimizu, M .; Nemoto, H .; Какуда, H .; Такахата, Х. (2003). Гетероциклы . 59 : 245. Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Берман AM; Джонсон, JS (2006). J. Org. Chem . 71 : 219. Отсутствует или пусто
|title=
( справка ) - ^ Клюв, Питер; Баша, Анвер; Кокко, Брюс; Лу, ДеКай (1986). «Геометрия смещения нестереогенных атомов: формальное замещение алкоксида из алкоксиаминов литийорганическими реагентами». Варенье. Chem. Soc . 108 (19): 6016–23. DOI : 10.1021 / ja00279a058 .
- ^ Шерадский, Тувия; Юсупова, Лариса (1995). «Внутримолекулярное нуклеофильное замещение по азоту. Новый гетероциклический синтез». Tetrahedron Lett . 36 (42): 7701–4. DOI : 10.1016 / 0040-4039 (95) 01567-2 .
- ^ Магнус, Филипп; Барт, Лиза (9 октября 1995 г.). «Окислительное присоединение азид-аниона к эфирам триизопропилсилил енола: синтез α-азидокетонов и 2-амино (метоксикарбонил) алк-2-ен-1-онов». Тетраэдр . 51 (41): 11075–86. DOI : 10.1016 / 0040-4020 (95) 00681-W .
- ^ Магнус, Филипп; Муградж, Бенджамин (1 января 1990 г.). «Новая химия триалкилсилиленольного эфира. Региоспецифическое и стереоспецифическое последовательное электрофильное присоединение». Варенье. Chem. Soc . 112 (1): 462–4. DOI : 10.1021 / ja00157a079 .
- ^ Маршалкин, М.Ф .; Яхонтов, Л.Н. (1986). «Реакции органических соединений с диссоциацией N – N связей». Российские химические обзоры . 55 (11): 1016–1025. DOI : 10,1070 / RC1986v055n11ABEH003237 .