В генетической эпидемиологии , эндофенотип это термин , используемый для разделения поведенческих симптомов в более стабильных фенотипы с четкой генетической связью. Концепция была придумана Бернардом Джоном и Кеннет Р. Льюис в 1966 статье , пытающейся объяснить географическое распределение по кузнечикам . Они утверждали, что конкретное географическое распространение не может быть объяснено очевидным и внешним «экзофенотипом» кузнечиков, а должно быть объяснено их микроскопическим и внутренним «эндофенотипом». [1]
Следующее важное использование этого термина было в психиатрической генетике , чтобы преодолеть разрыв между проявлением симптомов высокого уровня и генетической изменчивостью низкого уровня, такой как однонуклеотидный полиморфизм . [2] Следовательно, он более применим к более наследственным заболеваниям, таким как биполярное расстройство и шизофрения. [3] С тех пор концепция распространилась на многие другие области, такие как изучение СДВГ , [4] зависимости , [5] болезни Альцгеймера , [6] ожирения [7] и кистозного фиброза . [8]Некоторые другие термины, которые имеют аналогичное значение, но не подчеркивают генетическую связь в такой степени, - это «промежуточный фенотип», « биологический маркер », «субклинический признак», «маркер уязвимости» и «когнитивный маркер». [9] [10] Сильной стороной эндофенотипа является его способность различать потенциальные диагнозы со схожими симптомами. [11]
Определение
В психиатрических исследованиях принятые критерии, которым должен соответствовать биомаркер, чтобы его можно было назвать эндофенотипом, включают: [2] [12] [13]
- Эндофенотип должен отличаться от болезни в популяции.
- Эндофенотип должен быть наследственным.
- Эндофенотип не должен зависеть от состояния (т. Е. Проявляться в активной или ремиссии болезни).
- Эндофенотип должен сочетаться с болезнью в семье.
- Эндофенотип должен присутствовать в пораженных семьях чаще, чем в популяции.
- Эндофенотип должен поддаваться надежному измерению и соответствовать интересующему заболеванию.
От шизофрении
В случае шизофрении явным симптомом может быть психоз , но лежащие в его основе фенотипы - это, например, отсутствие сенсорного гейтирования и снижение рабочей памяти . Оба эти признака имеют явный генетический компонент и поэтому могут быть названы эндофенотипами. [2] Сильный кандидат на эндофенотип шизофрении - это предымпульсное торможение , способность подавлять реакцию на раздражающие раздражители. [14] Тем не менее, для шизофрении было предложено несколько других кандидатных эндофенотипов, связанных с задачами [15], и даже показатели покоя, извлеченные из ЭЭГ , такие как мощность частотных диапазонов [16] и микросостояния ЭЭГ. [17]
Эндофенотипы - это количественные признаки дефицита, которые обычно оцениваются лабораторными методами, а не клиническим наблюдением.
Четыре основных критерия эндофенотипа заключаются в том, что он присутствует у пробандов с расстройством, что он не связан с состоянием (то есть не возникает только во время клинических эпизодов), а вместо этого присутствует на ранних этапах течения заболевания и во время периодов. ремиссии, что она наблюдается у здоровых членов семьи с большей частотой, чем в общей популяции, и что она передается по наследству. [18]
Некоторые отдельные гены, которые могут лежать в основе определенных эндофенотипических черт при шизофрении, включают:
- RELN - кодирует белок рилин, подавленный в мозге пациентов. В одном исследовании 2008 года его варианты были связаны с выполнением тестов вербальной и зрительной рабочей памяти в нуклеарных семьях пострадавших. [19]
- FABP7 , кодирующий связывающий жирные кислоты белок 7 (мозг) , один SNP которого был связан с шизофренией в одном исследовании 2008 года [20] , также связан с предымпульсным ингибированием у мышей. [20] Пока неясно, будут ли результаты воспроизведены на людях.
- CHRNA7 , кодирующая субъединицу альфа7 нейронного никотинового ацетилхолинового рецептора. Известно, что рецепторы, содержащие альфа7, улучшают предымпульсное торможение, пре-внимательное и внимательное состояния. [21]
При биполярном расстройстве
При биполярном расстройстве одним из обычно идентифицируемых эндофенотипов является дефицит маркировки эмоций на лице , который обнаруживается как у людей с биполярным расстройством, так и у людей, которые находятся в «группе риска» (т. Е. Имеют родственника первой степени с биполярным расстройством). [11] Используя фМРТ , этот эндофенотип был связан с дисфункцией дорсолатеральной и вентролатеральной префронтальной коры , передней поясной коры , полосатого тела и миндалины . [22] Было обнаружено, что полиморфизм гена CACNA1C , кодирующего потенциал-зависимый кальциевый канал Ca v 1.2, связан с дефицитом распознавания эмоций лица. [23]
За самоубийство
Концепция эндофенотипа также использовалась в исследованиях самоубийств . Характеристики личности можно рассматривать как эндофенотипы, которые могут оказывать диатезное действие на предрасположенность человека к суицидальному поведению. Хотя точная идентификация этих эндофенотипов вызывает споры, некоторые черты, такие как импульсивность и агрессия, обычно упоминаются как факторы риска. [24] Одной из таких генетических основ одного из этих эндофенотипов, подверженных риску, в 2007 году был предложен ген, кодирующий рецептор серотонина 5-HT 1B , который, как известно, имеет отношение к агрессивному поведению. [25]
Смотрите также
- Биомаркер
Рекомендации
- Перейти ↑ John B, Lewis KR (май 1966 г.). «Хромосомная изменчивость и географическое распределение у насекомых». Наука . 152 (3723): 711–21. Bibcode : 1966Sci ... 152..711J . DOI : 10.1126 / science.152.3723.711 . PMID 17797432 .
- ^ а б в Готтесман II, Гулд Т.Д. (апрель 2003 г.). «Концепция эндофенотипа в психиатрии: этимология и стратегические намерения». Американский журнал психиатрии . 160 (4): 636–45. DOI : 10,1176 / appi.ajp.160.4.636 . PMID 12668349 .
- ^ Гринвуд Т.А., Брафф Д.Л., Лайт Г.А., Кейденхед К.С., Калкинс М.Э., Доби Д.Д. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Первоначальный анализ наследуемости эндофенотипических показателей шизофрении: консорциум по генетике шизофрении» . Архив общей психиатрии . 64 (11): 1242–50. DOI : 10,1001 / archpsyc.64.11.1242 . PMID 17984393 .
- ^ Олдерсон Р.М., Раппорт М.Д., Худек К.Л., Сарвер Д.Е., Кофлер М.Дж. (май 2010 г.). «Конкурирующие основные процессы при синдроме дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ): лежат ли недостатки рабочей памяти в основе поведенческого торможения?». Журнал аномальной детской психологии . 38 (4): 497–507. DOI : 10.1007 / s10802-010-9387-0 . PMID 20140491 . S2CID 1641972 .
- ^ Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET (февраль 2012 г.). «Аномальная структура мозга, связанная с зависимостью от стимуляторов». Наука . 335 (6068): 601–4. Bibcode : 2012Sci ... 335..601E . DOI : 10.1126 / science.1214463 . PMID 22301321 .
- ^ Reitz C, Mayeux R (ноябрь 2009 г.). «Эндофенотипы в нормальной морфологии мозга и болезнь Альцгеймера: обзор» . Неврология . 164 (1): 174–90. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2009.04.006 . PMC 2812814 . PMID 19362127 .
- ^ Comuzzie AG, Funahashi T., Sonnenberg G, Martin LJ, Jacob HJ, Black AE и др. (Сентябрь 2001 г.). «Генетическая основа вариаций в плазме адипонектина, глобального эндофенотипа ожирения и метаболического синдрома» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (9): 4321–5. DOI : 10,1210 / jc.86.9.4321 . PMID 11549668 .
- ^ Станке Ф., Хедтфельд С., Беккер Т., Тюммлер Б. (май 2011 г.). «Исследование ассоциации по контрастированию эндофенотипов кистозного фиброза распознает KRT8, но не KRT18, как модификатор тяжести кистозного фиброза и опосредованную CFTR остаточную секрецию хлоридов» . BMC Medical Genetics . 12 : 62. DOI : 10,1186 / 1471-2350-12-62 . PMC 3107781 . PMID 21548936 .
- ^ Lenzenweger MF (март 2013 г.). «Эндофенотип, промежуточный фенотип, биомаркер: определения, сравнения понятий, пояснения». Депрессия и тревога . 30 (3): 185–9. DOI : 10.1002 / da.22042 . PMID 23325718 .
- ^ Lenzenweger MF (ноябрь 2013 г.). «Четкое размышление о различиях между эндофенотипом, промежуточным фенотипом и биомаркером в исследованиях психопатологии развития». Развитие и психопатология . 25 (4 Pt 2): 1347–57. DOI : 10.1017 / S0954579413000655 . PMID 24342844 .
- ^ а б Brotman MA, Guyer AE, Lawson ES, Horsey SE, Rich BA, Dickstein DP и др. (Март 2008 г.). «Дефицит маркировки лицевых эмоций у детей и подростков из группы риска биполярного расстройства» . Американский журнал психиатрии . 165 (3): 385–9. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2007.06122050 . PMID 18245180 .
- ^ Гершон Е.С., Голдин Л.Р. (август 1986 г.). «Клинические методы в психиатрической генетике. I. Устойчивость стратегий исследования генетических маркеров» . Acta Psychiatrica Scandinavica . 74 (2): 113–8. DOI : 10.1111 / j.1600-0447.1986.tb10594.x . PMID 3465198 .
- ^ Beauchaine TP (февраль 2009 г.). «Роль биомаркеров и эндофенотипов в профилактике и лечении психопатологических расстройств» . Биомаркеры в медицине . 3 (1): 1–3. DOI : 10.2217 / 17520363.3.1.1 . PMC 2735891 . PMID 19727417 .
- ^ Кэденхед К.С., Свердлов Н.Р., Шафер К.М., Диаз М., Брафф Д.Л. (октябрь 2000 г.). «Модуляция реакции испуга и латеральности испуга у родственников больных шизофренией и у субъектов с шизотипическим расстройством личности: свидетельство ингибирующего дефицита». Американский журнал психиатрии . 157 (10): 1660–8. DOI : 10,1176 / appi.ajp.157.10.1660 . PMID 11007721 .
- ^ Турецкий Б.И., Калкинс М.Э., Лайт Г.А., Олинцы А., Радант А.Д., Свердлов Н.Р. (январь 2007 г.). «Нейрофизиологические эндофенотипы шизофрении: жизнеспособность выбранных критериев кандидата» . Бюллетень по шизофрении . 33 (1): 69–94. DOI : 10,1093 / schbul / sbl060 . PMC 2632291 . PMID 17135482 .
- ^ Гальдериси С., Муччи А., Вольпе Ю., Бутрос Н. (апрель 2009 г.). «Доказательная медицина и электрофизиология при шизофрении». Клиническая ЭЭГ и неврология . 40 (2): 62–77. DOI : 10.1177 / 155005940904000206 . PMID 19534300 . S2CID 36463105 .
- ^ да Круз Дж. Р., Фаврод О, Роинишвили М., Чкония Э., Бренд А, Мор С. и др. (Июнь 2020 г.). «Микросостояния ЭЭГ - кандидат в эндофенотип шизофрении» . Nature Communications . 11 (1): 3089. DOI : 10.1038 / s41467-020-16914-1 . PMC 7303216 . PMID 32555168 . S2CID 219730748 .
- ^ Грин М.Ф., Хоран В.П., Ли Дж. (Октябрь 2015 г.). «Социальное познание при шизофрении». Обзоры природы. Неврология . 16 (10): 620–31. DOI : 10.1038 / nrn4005 . PMID 26373471 . S2CID 3328671 .
- ^ Веденоя Дж., Лукола А., Туулио-Хенрикссон А., Паунио Т., Экелунд Дж., Силандер К. и др. (Июль 2008 г.). «Репликация сцепления на хромосоме 7q22 и ассоциация регионального гена Reelin с рабочей памятью в семьях шизофрении» . Молекулярная психиатрия . 13 (7): 673–84. DOI : 10.1038 / sj.mp.4002047 . PMID 17684500 .
- ^ а б Ватанабе А., Тойота Т, Овада Й, Хаяси Т., Иваяма Й, Мацумата М. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Fabp7 соответствует локусу количественного признака эндофенотипа шизофрении» . PLOS Биология . 5 (11): e297. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0050297 . PMC 2071943 . PMID 18001149 .
- ^ Leiser SC, Bowlby MR, Comery TA, Dunlop J (июнь 2009 г.). «Винтик познания: как никотиновый ацетилхолиновый рецептор альфа-7 направлен на улучшение когнитивного дефицита». Фармакология и терапия . 122 (3): 302–11. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2009.03.009 . PMID 19351547 .
- ^ Розен Х.Р., Рич Б.А. (июль 2010 г.). «Нейрокогнитивные корреляты обработки эмоциональных стимулов при детском биполярном расстройстве: обзор». Аспирантура медицины . 122 (4): 94–104. DOI : 10,3810 / pgm.2010.07.2177 . PMID 20675973 . S2CID 26175461 .
- ^ Soeiro-de-Souza MG, Otaduy MC, Dias CZ, Bio DS, Machado-Vieira R, Moreno RA (декабрь 2012 г.). «Влияние аллеля риска CACNA1C на лимбические структуры и распознавание лицевых эмоций у субъектов с биполярным расстройством и здоровых людей». Журнал аффективных расстройств . 141 (1): 94–101. DOI : 10.1016 / j.jad.2012.03.014 . PMID 22464935 .
- ^ Двиведи Y (2012). Нейробиологические основы самоубийства . Бока-Ратон: CRC Press.
- ^ Zouk H, McGirr A, Lebel V, Benkelfat C, Rouleau G, Turecki G (декабрь 2007 г.). «Влияние генетической изменчивости гена рецептора серотонина 1B на импульсивное агрессивное поведение и суицид». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика . 144B (8): 996–1002. DOI : 10.1002 / ajmg.b.30521 . PMID 17510950 .