Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эфрин
PDB 2hle EBI.jpg
Эктодомены белкового комплекса Ephb4-Ephrinb2
Идентификаторы
СимволЭфрин
PfamPF00812
Клан пфамCL0026
ИнтерПроIPR001799
PROSITEPDOC01003
SCOP21кг / СФЕРА / СУПФАМ
CDDcd02675
Мембранома70
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Эфрины (также известный как эфрин лигандов или Эф семейства рецепторов , взаимодействующих белков ) являются семейство белков , которые служат в качестве лигандов в рецептора Еф . Рецепторы Eph, в свою очередь, составляют самое большое известное подсемейство рецепторных протеин-тирозинкиназ (RTK).

Поскольку лиганды эфрина (эфрины) и рецепторы Eph (Ephs) являются мембраносвязанными белками , связывание и активация внутриклеточных сигнальных путей Eph / эфрина может происходить только посредством прямого межклеточного взаимодействия . Передача сигналов эфрина / эфрина регулирует множество биологических процессов во время эмбрионального развития, включая управление конусами роста аксонов , [1] образование границ тканей, [2] миграцию клеток и сегментацию . [3] Кроме того, недавно было установлено, что передача сигналов эфрина / эфрина играет важную роль в поддержании нескольких процессов в зрелом возрасте, включая долгосрочную потенциацию., [4] ангиогенез , [5] и дифференцировка стволовых клеток . [6]

Классификация [ править ]

Лиганды эфрина делятся на два подкласса эфрина-A и эфрина-B в зависимости от их структуры и связи с клеточной мембраной. Эфрин-As прикреплены к мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитоловой связи (GPI) и лишены цитоплазматического домена, в то время как эфрин-B прикреплены к мембране одним трансмембранным доменом, который содержит короткий цитоплазматический PDZ-связывающий мотив. Гены, кодирующие белки эфрин-A и эфрин-B, обозначены как EFNA и EFNB соответственно. Рецепторы Eph, в свою очередь, классифицируются как EphAs или EphB на основании их аффинности связывания с лигандами эфрина -A или эфрина-B. [7]

Из восьми эфринов, которые были идентифицированы у человека, известно пять лигандов эфрина-A (эфрин-A1-5), которые взаимодействуют с девятью EphAs (EphA1-8 и EphA10) и тремя лигандами эфрина-B (эфрин-B1-3). которые взаимодействуют с пятью EphB (EphB1-4 и EphB6). [4] [8] Eph конкретного подкласса демонстрируют способность связываться с высоким сродством со всеми эфринами соответствующего подкласса, но в целом практически не имеют перекрестного связывания с эфринами противоположного подкласса. [9] Однако есть несколько исключений из этой специфичности связывания внутри подкласса, поскольку недавно было показано, что эфрин-B3 способен связываться с рецептором EPH A4 и активировать его, а эфрин-A5 может связываться и активироватьРецептор Eph B2 . [10] EphAs / ephrin-As обычно связываются с высокой аффинностью, что частично может быть связано с тем фактом, что ephrinAs взаимодействуют с EphAs по механизму «блокировки и ключа», который требует небольшого конформационного изменения EphAs при связывании лиганда. Напротив, EphB обычно связываются с более низким сродством, чем EphAs / ephring-As, поскольку они используют механизм «индуцированного соответствия», который требует большего конформационного изменения EphB для связывания эфрина-B. [11]

Функция [ править ]

Руководство Axon [ править ]

Во время развития центральной нервной системы передача сигналов Eph / ephrin играет критическую роль в клеточно-клеточной миграции нескольких типов нейрональных аксонов к месту их назначения. Передача сигналов эфрина / эфрина контролирует управление аксонами нейронов благодаря их способности подавлять выживание конусов роста аксонов , что отталкивает мигрирующий аксон от места активации эфрина / эфрина. [12] Конусы роста мигрирующих аксонов не просто реагируют на абсолютные уровни Eph или эфринов в клетках, с которыми они контактируют, но скорее реагируют на относительные уровни экспрессии Eph и эфрина, [13]который позволяет мигрирующим аксонам, которые экспрессируют Ephs или ephrins, направляться вдоль градиентов Eph или ephrin экспрессирующих клеток к месту назначения, где выживание конуса роста аксонов больше не подавляется полностью. [12]

Хотя активация эфрина обычно связана со снижением выживаемости конуса роста и отталкиванием мигрирующих аксонов, недавно было продемонстрировано, что выживаемость конуса роста зависит не только от активации эфрина, но, скорее, от дифференциальных эффектов «прямой» передачи сигналов. рецептором Eph или «обратной» передачей сигналов лигандом эфрина на выживание конуса роста. [12] [14]

Ретинотопное картирование [ править ]

Формирование организованной ретинотопной карты в верхнем бугорке (SC) (называемом зрительным каналом у низших позвоночных) требует надлежащей миграции аксонов ганглиозных клеток сетчатки (RGC) из сетчатки в определенные области в SC, то есть опосредовано градиентами экспрессии Eph и эфрина как в SC, так и в мигрирующих RGC, покидающих сетчатку. [15] Снижение выживаемости конусов роста аксонов, обсуждавшееся выше, допускает градиент от высокого заднего до низкого переднегоЭкспрессия лиганда эфрина-A в SC направляет мигрирующие аксоны RGC из височной области сетчатки, которые экспрессируют высокий уровень рецепторов EphA, к мишеням в переднем SC и RGC из носовой сетчатки, которые имеют низкую экспрессию EphA, к их конечному месту назначения в задний SC. [16] [17] [18] Сходным образом градиент экспрессии ephrin-B1 вдоль медиально-вентральной оси SC направляет миграцию дорсальных и вентральных EphB-экспрессирующих RGCs в латеральный и медиальный SC соответственно. [19]

Ангиогенез [ править ]

Белок рецептора EphB4, как известно, способствует ангиогенезу опухоли и развитию.

Эфрины способствуют ангиогенез в физиологических и патологических условиях (например , ангиогенез рак, неоваскуляризации в коре головного артериовенозных мальформаций ). [20] [21] В частности, Ephrin-B2 и EphB4 определяют артериальную и венозную судьбу эндотелиальных клеток, соответственно, хотя и регулируют ангиогенез, подавляя экспрессию в сигнальном пути VEGF . [20] [22] Эфрин-B2 влияет на рецепторы VEGF (например, VEGFR3 ) посредством прямого и обратного сигнальных путей. [22] Путь эфрина-B2 распространяется на лимфангиогенез., что приводит к интернализации VEGFR3 в культивируемых лимфатических эндотелиальных клетках. [22] Хотя роль эфринов в ангиогенезе развития выяснена, ангиогенез опухоли остается туманным. На основании наблюдений на мышах с дефицитом эфрина-A2 , эфрин-A2 может действовать в прямой передаче сигналов в опухолевом ангиогенезе; однако этот эфрин не способствует деформации сосудов во время развития. [23] Более того, Ephrin-B2 и EphB4 могут также вносить вклад в ангиогенез опухоли в дополнение к их положению в развитии, хотя точный механизм остается неясным. [23]Пары рецепторов эфрина B2 / EphB4 и эфрина B3 / EphB1 вносят больший вклад в васкулогенез в дополнение к ангиогенезу, тогда как эфрин A1 / EphA2, по-видимому, вносит исключительный вклад в ангиогенез. [24]

Было обнаружено, что несколько типов рецепторов Ephrins и Eph активируются при раке человека, включая рак груди, толстой кишки и печени. [24] Удивительно, но подавление других типов эфринов и их рецепторов также может способствовать онкогенезу; а именно EphA1 при колоректальном раке и EphB6 при меланоме . [24] Обладая сходной полезностью, разные эфрины включают сходные механистические пути, чтобы дополнить рост различных структур.

Фактор миграции в миграции кишечных эпителиальных клеток [ править ]

Семейство белков эфрина класса A и класса B направляет лиганды с рецепторами клеточной поверхности семейства EphB, чтобы обеспечить устойчивую, упорядоченную и специфическую миграцию эпителиальных клеток кишечника из крипты [ требуется разъяснение ] в ворсинки . Белок Wnt запускает экспрессию рецепторов EphB глубоко внутри крипты, что приводит к снижению экспрессии Eph и увеличению экспрессии лиганда эфрина, чем более поверхностно располагается клетка-предшественник. [25]Миграция вызывается двунаправленным сигнальным механизмом, в котором взаимодействие эфринового лиганда с рецептором EphB регулирует динамику актинового цитоскелета, вызывая «отталкивание». Клетки остаются на месте, когда взаимодействие прекращается. В то время как секретирующие слизь бокаловидные клетки и абсорбирующие клетки движутся к просвету , зрелые клетки Панета движутся в противоположном направлении, ко дну крипты, где они и находятся. [26] За исключением связывания лиганда эфрина с EphA5, все остальные белки классов A и B были обнаружены в кишечнике. Однако белки эфрина A4, A8, B2 и B4 имеют самые высокие уровни на стадии плода и снижаются с возрастом.

Эксперименты, проведенные на мышах с нокаутом рецептора Eph, выявили нарушение распределения различных типов клеток. [26] Абсорбирующие клетки различной дифференцировки были смешаны со стволовыми клетками внутри ворсинок. Было доказано, что без рецептора лиганда эфрина недостаточно для правильного размещения клеток. [27] Недавние исследования на мышах с нокаутом также показали доказательства косвенной роли эфрин-эф-взаимодействия в подавлении колоректального рака . Развитие аденоматозных полипов, образованных неконтролируемым разрастанием эпителиальных клеток, контролируется взаимодействием эфрин-эф. Мыши с APCмутации, без белка эфрина-B отсутствуют средства для предотвращения распространения ephB-положительных опухолевых клеток через соединение крипта-ворсинки. [28]

Обратная сигнализация [ править ]

Одно уникальное свойство лигандов эфрина состоит в том, что многие из них обладают способностью инициировать «обратный» сигнал, который является отдельным и отличным от внутриклеточного сигнала, активированного в клетках, экспрессирующих рецептор Eph. Хотя механизмы, с помощью которых происходит «обратная» передача сигналов, полностью не изучены, было показано, что как эфрин-As, так и эфрин-B опосредуют клеточные ответы, которые отличаются от тех, которые связаны с активацией их соответствующих рецепторов. В частности, было показано , что эфрин-A5 стимулирует распространение конусов роста в моторных нейронах спинного мозга [12], а эфрин-B1 способствует созреванию дендритных шипов. [29]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Egea J Клейн R (май 2007). «Двунаправленная передача сигналов эфрина во время ведения аксона». Тенденции в клеточной биологии . 17 (5): 230–238. DOI : 10.1016 / j.tcb.2007.03.004 . PMID  17420126 .
  2. ^ Роухани N, Кэнти л, Луу О, фагот Ж, Winklbauer Р (март 2011). Хамада Х (ред.). «Передача сигналов EphrinB / EphB контролирует разделение зародышевого листка эмбриона посредством отрыва клеток, вызванного контактом» . PLOS Биология . 9 (3): e1000597. DOI : 10.1371 / journal.pbio.1000597 . PMC 3046958 . PMID 21390298 .  
  3. ↑ Дэви А., Сориано П. (январь 2005 г.). «Ephrin signaling in vivo: смотрите в обе стороны». Динамика развития . 232 (1): 1–10. DOI : 10.1002 / dvdy.20200 . PMID 15580616 . S2CID 37808863 .  
  4. ↑ a b Kullander K, Klein R (июль 2002 г.). «Механизмы и функции Eph и передачи сигналов эфрина». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 3 (7): 475–486. DOI : 10.1038 / nrm856 . PMID 12094214 . S2CID 1735440 .  
  5. ^ Kuijper S, Turner CJ, Adams RH (июль 2007). «Регуляция ангиогенеза за счет эф-эфриновых взаимодействий». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 17 (5): 145–151. DOI : 10.1016 / j.tcm.2007.03.003 . PMID 17574121 . 
  6. ^ Genander M, Фрисен J (октябрь 2010). «Эфрины и рецепторы Eph в стволовых клетках и раке». Текущее мнение в клеточной биологии . 22 (5): 611–616. DOI : 10.1016 / j.ceb.2010.08.005 . PMID 20810264 . 
  7. ^ "Единая номенклатура рецепторов семейства Eph и их лигандов, эфринов. Комитет по номенклатуре Eph" . Cell . 90 (3): 403–404. Август 1997 г. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80500-0 . PMID 9267020 . 
  8. ^ Pitulescu ME, Адамс RH (ноябрь 2010). «Молекулы эфрина / эфрина - узел передачи сигналов и эндоцитоза» . Гены и развитие . 24 (22): 2480–2492. DOI : 10,1101 / gad.1973910 . PMC 2975924 . PMID 21078817 .  
  9. ↑ Паскуале EB (октябрь 1997 г.). «Семейство рецепторов Eph». Текущее мнение в клеточной биологии . 9 (5): 608–615. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (97) 80113-5 . PMID 9330863 . 
  10. ^ Химанен Дж. П., Чамли М. Дж., Лакманн М., Ли К., Бартон В. А., Джеффри П. Д., Веринг С., Гелейк Д., Фельдхейм Д. А., Бойд А. В., Хенкемейер М., Николов Д. Б. (май 2004 г.). «Отталкивая дискриминацию классов: эфрин-A5 связывается и активирует передачу сигналов рецептора EphB2». Природа Неврологии . 7 (5): 501–509. DOI : 10.1038 / nn1237 . PMID 15107857 . S2CID 15643420 .  
  11. ^ Химанен JP (февраль 2012). «Эктодоменные структуры рецепторов Eph». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (1): 35–42. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2011.10.025 . PMID 22044883 . 
  12. ^ a b c d Марквардт Т., Ширасаки Р., Гош С., Эндрюс С.Е., Картер Н., Хантер Т., Пфафф С.Л. (апрель 2005 г.). «Коэкспрессированные рецепторы EphA и лиганды эфрина-A опосредуют противоположные действия по навигации конусов роста из разных мембранных доменов» . Cell . 121 (1): 127–139. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.01.020 . PMID 15820684 . 
  13. ^ Ребер M, Burrola P, Лемке G (октябрь 2004). «Относительная сигнальная модель для формирования топографической нейронной карты». Природа . 431 (7010): 847–853. Bibcode : 2004Natur.431..847R . DOI : 10,1038 / природа02957 . PMID 15483613 . S2CID 4427892 .  
  14. ^ Петрос TJ, Брайсон JB, Mason C (сентябрь 2010). «Эфрин-B2 вызывает коллапс дифференцированного конуса роста и ретракцию аксона в ганглиозных клетках сетчатки из различных областей сетчатки» . Нейробиология развития . 70 (11): 781–794. DOI : 10.1002 / dneu.20821 . PMC 2930402 . PMID 20629048 .  
  15. ^ Триплетт JW, Feldheim DA (февраль 2012). «Эф и эфринная сигнализация при формировании топографических карт» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (1): 7–15. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2011.10.026 . PMC 3288406 . PMID 22044886 .  
  16. ↑ Wilkinson DG (март 2001 г.). «Множественные роли рецепторов EPH и эфринов в развитии нервной системы». Обзоры природы. Неврология . 2 (3): 155–164. DOI : 10.1038 / 35058515 . PMID 11256076 . S2CID 205014301 .  
  17. ↑ Cheng HJ, Nakamoto M, Bergemann AD, Flanagan JG (август 1995 г.). «Дополнительные градиенты в экспрессии и связывании ELF-1 и Mek4 в разработке топографической карты ретинотектальной проекции» . Cell . 82 (3): 371–381. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90426-3 . PMID 7634327 . 
  18. ^ Дрешер U, Kremoser С, Handwerker С, Löschinger Дж, Нода М, Бонхоффер Р (август 1995 г.). «Направление in vitro аксонов ганглиозных клеток сетчатки с помощью RAGS, тектального белка 25 кДа, связанного с лигандами тирозинкиназ рецептора Eph» . Cell . 82 (3): 359–370. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90425-5 . PMID 7634326 . 
  19. ↑ Mann F, Ray S, Harris W, Holt C (август 2002 г.). «Топографическое картирование дорсовентральной оси ретинотектальной системы Xenopus зависит от передачи сигналов через лиганды эфрина-B» . Нейрон . 35 (3): 461–473. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (02) 00786-9 . PMID 12165469 . 
  20. ^ a b Salvucci O, Tosato G (2012). «Важнейшие роли рецепторов EphB и лигандов EphrinB в функции эндотелиальных клеток и ангиогенезе» . Достижения в исследованиях рака . 114 (2): 21–57. DOI : 10.1016 / B978-0-12-386503-8.00002-8 . ISBN 9780123865038. PMC  3500853 . PMID  22588055 .
  21. ↑ Bai J, Wang YJ, Liu L, Zhao YL (апрель 2014 г.). «Эфрин B2 и EphB4 избирательно маркируют артериальные и венозные сосуды при церебральной артериовенозной мальформации» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (2): 405–15. DOI : 10.1177 / 0300060513478091 . PMID 24517927 . 
  22. ^ a b c Wang Y, Nakayama M, Pitulescu ME, Schmidt TS, Bochenek ML, Sakakibara A, Adams S, Davy A, Deutsch U, Lüthi U, Barberis A, Benjamin LE, Mäkinen T, Nobes CD, Adams RH (May 2010). «Эфрин-B2 контролирует VEGF-индуцированный ангиогенез и лимфангиогенез». Природа . 465 (7297): 483–486. Bibcode : 2010Natur.465..483W . DOI : 10,1038 / природа09002 . PMID 20445537 . S2CID 4427463 .  
  23. ^ a b Паскуале Э.Б. (март 2010 г.). «Рецепторы Eph и эфрины при раке: двунаправленная передача сигналов и за ее пределами» . Обзоры природы. Рак . 10 (3): 165–80. DOI : 10.1038 / nrc2806 . PMC 2921274 . PMID 20179713 .  
  24. ^ a b c Мош, Биргит; Рейссенвебер, Беттина; Нойбер, Кристин; Пицш, Йенс (2010). «Рецепторы Eph и лиганды эфрина: важные игроки в ангиогенезе и ангиогенезе опухолей» . Журнал онкологии . 2010 : 1–12. DOI : 10.1155 / 2010/135285 . ISSN 1687-8450 . PMC 2836134 . PMID 20224755 .   
  25. Перейти ↑ Alberts B, Johnson A, lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Молекулярная биология клетки . Гарланд наук. п. 1 440–1441. ISBN 978-0815341055.
  26. ^ a b Batlle E. «Передача сигналов Wnt и EphB-эфрин взаимодействия в кишечных стволовых клетках и прогрессирование CRC» (PDF) . Научный отчет 2007 .
  27. ^ Ислам S, Loizides AM, Fialkovich JJ, Гранд RJ, Montgomery RK (сентябрь 2010). «Экспрессия развития генов семейства Eph и эфрина в тонком кишечнике млекопитающих» . Пищеварительные заболевания и науки . 55 (9): 2478–88. DOI : 10.1007 / s10620-009-1102-Z . PMC 3947671 . PMID 20112066 .  
  28. ^ Pitulescu M (2010). «Молекулы эфрина / эфрина - узел передачи сигналов и эндоцитоза» . Гены и развитие . 24 (22): 2480–2492. DOI : 10,1101 / gad.1973910 . PMC 2975924 . PMID 21078817 .  
  29. ^ Сегура I, Essmann CL, Weinges S, Акер-Palmer A (март 2007). «Grb4 и GIT1 передают обратные сигналы ephrinB, модулируя морфогенез позвоночника и образование синапсов». Природа Неврологии . 10 (3): 301–310. DOI : 10.1038 / nn1858 . PMID 17310244 . S2CID 12950598 .  
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR001799