Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Химическая структура 14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты.

В epoxyeicosatrienoic кислот или EETs являются сигнальными молекулами , образованных в пределах различных типов клеток от метаболизма арахидоновой кислоты с помощью определенного подмножества цитохрома P450 ферментов называют цитохром Р450 epoxygenases . [1] Эти неклассические эйкозаноиды, как правило, недолговечны и быстро превращаются из эпоксидов в менее активные или неактивные дигидрокси-эйкозатриеновые кислоты (diHETrEs) широко распространенным клеточным ферментом, растворимой эпоксидгидролазой (sEH), также называемой эпоксидгидролазой 2. Следовательно, EET действуют как кратковременные гормоны короткого действия.; то есть они работают локально, чтобы регулировать функцию клеток, которые их продуцируют (т.е. они являются аутокринными агентами) или соседних клеток (т.е. они являются паракринными агентами). EET наиболее изучены на животных моделях, где они демонстрируют способность снижать артериальное давление, возможно, путем а) стимуляции артериальной вазорелаксации и б) ингибирования задержки солей и воды почками для уменьшения внутрисосудистого объема крови. В этих моделях EET предотвращают артериальные окклюзионные заболевания, такие как сердечные приступы и мозговые инсульты, не только за счет своего антигипертонического действия, но, возможно, также за счет их противовоспалительного действия.воздействие на кровеносные сосуды, их ингибирование активации тромбоцитов и, следовательно, свертывание крови, и / или их содействие профибринолитическому удалению сгустков крови. [2] Что касается их воздействия на сердце, EET часто называют кардиозащитными. Помимо этих сердечно-сосудистых воздействий, которые могут предотвратить различные сердечно-сосудистые заболевания , исследования показали, что EET участвуют в патологическом росте определенных типов рака и в физиологическом и, возможно, патологическом восприятии невропатической боли.. Хотя исследования на сегодняшний день предполагают, что EET, EET-образующие эпоксигеназы и EET-инактивирующий sEH можно манипулировать для контроля широкого спектра заболеваний человека, клинические исследования еще не доказали это. Определение роли EETS в заболеваниях человека особенно затруднено из-за большого количества эпоксигеназ, образующих EET, большого количества субстратов эпоксигеназы, отличных от арахидоновой кислоты, и большого количества активностей, некоторые из которых могут быть патологическими или вредными. , которыми обладают EET. [3]

Структура [ править ]

EETS являются метаболитами эпоксидной эйкозатриеновой кислоты и арахидоновой кислоты ( эйкозатетраеновая кислота с прямой цепью , омега-6 жирная кислота ). Арахидоновая кислота имеет 4 двойных цис- связи (см. Цис-транс-изомерию, которая обозначается аббревиатурой Z в химической номенклатуре ИЮПАК, используемой здесь. Эти двойные связи расположены между атомами углерода 5-6, 8-9, 11-12 и 14- 15; следовательно, арахидоновая кислота составляет 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z-эйкозатетраеновая кислота. Эпоксигеназы цитохрома P450 атакуют эти двойные связи с образованием их соответствующих региоизомеров эпоксида эйкозатриеновой кислоты (см. Структурный изомер , раздел о позиционной изомерии (региоизомерии)), а именно 5,6-EET (т.е. 5,6-эпокси-8 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота), 8,9-EET (т.е. 8,9-эпокси-5 Z , 11 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота), 11,12-EET (т.е. 11,12-эпокси-5 Z , 8 Z , 14 Z -эйкозатриеновая кислота) или, как показано на прилагаемом рисунке, 14,15-EET (т.е. 14,15-эпокси-5 Z , 8 Z , 11 Z-эйкозатриеновая кислота). Ферменты обычно образуют оба R / S энантиомера в каждом первом положении двойной связи; например, эпоксидазы цитохрома Р450 метаболизируют арахидоновую кислоту до смеси 14 R , 15 S- EET и 14 S , 15 R -EET. [4]

Производство [ править ]

Цитохрома P450 (CYP) надсемейство ферментов распределяется в целом на протяжении бактерий, архей , грибов, растений, животных и даже вирусов. Суперсемейство включает более 11 000 генов, разделенных на 1 000 семейств. У людей есть 57 предположительно активных генов CYP и 58 псевдогенов CYP ; только относительно немного активных генов CYP кодируют EET-образующие эпоксигеназы, то есть белковые ферменты, способные присоединять атомарный кислород (см. Аллотропы кислорода # Атомарный кислород ) к двойным связям углерод-углерод ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. [5] [6]Эпоксигеназы CYP делятся на несколько подсемейств, включая CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, а внутри подсемейства CYP3A - CYP3A4 ; у человека изоформы CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 и, возможно, CYP2S1 являются основными продуцентами EET, хотя CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 и CYP4F12 способны продуцировать EET в определенных тканях. [4] [5] [7] [8]Эпоксигеназы CYP могут эпоксидировать любые двойные связи в арахидоновой кислоте, но большинство из них относительно селективны, так как они образуют заметные количества только одного или двух EET, из которых 11,12-EET и 14,15-EET составляют 67–80%. продукта, производимого цитируемыми эпоксидазами CYP, а также основными EET, производимыми тканями млекопитающих. [4] CYP2C9, CYP2J9 и, возможно, недавно охарактеризованный CYP2S1, по-видимому, являются основными продуцентами EET у людей, причем CYP2C9 является основным продуцентом EET в эндотелиальных клетках сосудов, а CYP2J9 экспрессируется в высокой степени (хотя и менее каталитически активен, чем CYP2C) в клетках эндотелия сосудов. сердечная мышца, почки, поджелудочная железа, легкие и мозг. [9] CYP2S1 экспрессируется в макрофагах., печень, легкие, кишечник и селезенка, а также в бляшках атеросклероза (т. е. атерома ) человека и мышей, а также в воспаленных миндалинах. [6]

ETE обычно образуются при стимуляции определенных типов клеток. Стимуляция вызывает высвобождение арахидоновой кислоты из sn-2 положения клеточных фосфолипидов за счет действия ферментов типа фосфолипазы А2 и последующей атаки высвобожденной арахидоновой кислоты эпоксидазой CYP. [4] В типичном примере этого механизма брадикинин или ацетилхолин, действующие через соответствующий рецептор брадикинина B2 и мускариновый ацетилхолиновый рецептор M1 или мускариновый ацетилхолиновый рецептор M3, стимулируют эндотелиальные клетки сосудов к выработке и высвобождению EET. [9]

Эпоксигеназы CYP, подобно практически всем ферментам CYP450, участвуют в метаболизме различных ксенобиотиков и природных соединений. Поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни CYP оксигеназы и, следовательно, уровни EET у людей сильно различаются и сильно зависят от их недавнего потребления. [5]

Метаболизм EETs [ править ]

В клетках EET быстро метаболизируются цитозольной растворимой эпоксидгидролазой (sEH), которая добавляет воду (H 2 O) через эпоксид с образованием соответствующих им вицинальных (химических) диол дигидроксиэйкозатриеновых кислот (diHETrE или DHET), то есть sEH превращает 14, От 15-ETE до 14,15-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоты (14,15-diHETrE), от 11,12-ETE до 11,12-diHETrE, от 8,9-ETE до 8,9-diHETrE и 5,6-ETE к 5,6-диГЕТРЕ. [10] Продукт diHETrE, как и их эпоксидные предшественники, представляет собой смеси энантиомеров ; например, sEH превращает 14,15-ETE в смесь 14 ( S ), 15 ( R ) -diHETrE и 14 ( R ), 15 ( S ) -diHETrE. [4] Однако 5,6-EET является относительно плохим субстратом для sEH и в клетках быстрее метаболизируется циклооксигеназой-2 с образованием 5,6-эпоксипростагландина F1α. [11] Поскольку продукты diHETrE, как правило, гораздо менее активны, чем их предшественники эпоксидов, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EET. [10] [12] Однако в некоторых случаях было обнаружено, что diHETrE обладают заметной активностью, как указано в разделе «Биологическая активность» ниже.

Мембраносвязанная микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 1 [EC 3.2.2.9.]) Может метаболизировать EET до своих дигидроксипродуктов, но считается, что она не вносит значительного вклада в инактивацию EET in vivo, за исключением, возможно, ткани мозга, где уровни активности mEH намного превышают те из sEH. [13] [14] Кроме того, были определены две другие человеческие sEH, эпоксидгидролазы 3 и 4 (см. Эпоксидгидролаза ), но их роль в атаке EET (и других эпоксидов) in vivo еще не определена. Кроме того , эти четыре эпоксидгидролазы пути, EETs может быть ацилируют в фосфолипиды в Ацилирующего -подобных реакции. Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. [4] EET также инактивируются путем дальнейшего метаболизма по трем другим путям: бета-окисление , омега-окисление и удлинение ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот . [13] [15] Эти альтернативные sEH пути метаболизма EET гарантируют, что блокада sEH лекарственными средствами может лишь умеренно увеличивать уровни EET in vivo. [14]

Биологические эффекты [ править ]

Как правило, EET вызывают:

  • Высвобождение кальция из внутриклеточных хранилищ [1]
  • Повышенная активность натрий-водородного антипортера [1]
  • Повышенная пролиферация клеток [1]
  • Снижение активности циклооксигеназы [1]

Другие эффекты специфичны для определенных ячеек или мест; EETs:

  • Кардиопротекторны после ишемического инфаркта миокарда и реперфузии. [16]
  • Действовать на кавернозное тело для поддержания эрекции полового члена. [17]
  • Специфическое эпоксидирование сайтов EET продуцирует эндогенные агонисты PPARα . [18]
  • Уменьшает высвобождение соматостатина , инсулина и глюкагона из эндокринных клеток. [1]
  • Стимулируют образование кровеносных сосудов ( ангиогенез . [1]
  • Причина вазодилатации в системном артериальном кровообращении. [1]
  • Причина вазоконстрикции по синусоидальной печени и легочных венозных систем. [19]
  • Повышенный риск адгезии опухоли к эндотелиальным клеткам [1]
  • Уменьшить реакцию агрегации тромбоцитов [1]
  • Увеличение роста аксонов в нейронах. [13]

Диоловые метаболиты EET, то есть diHETrE (также называемые DHET), в большинстве систем обладают относительно небольшой активностью или вообще не имеют активности по сравнению с EET. Тем не мение:

  • Хемотаксиса ответ человеческих моноцитов к моноцитам хемотаксиса белка 1) в естественных условиях и в пробирке , как представляется , зависит от генерации EETs и превращения этих EETs в diHETrEs. [13]
  • Некоторые diHETrE расширяют коронарные артерии человека с эффективностью, приближающейся к EET. [20]
  • 11,12-diHETrE, но не 11,12-EET, по-видимому, поддерживает созревание клеточной линии миелоцитов (т.е. поддерживает миелопоэз ) у мышей и способствует определенным типам ангиогенеза у мышей и рыбок данио . [21]
  • В противоположность противовоспалительному действию EET, diHETrE могут иметь некоторые провоспалительные действия. [22]

Клиническое значение [ править ]

Регулирование кровяного давления [ править ]

Что касается регуляции артериального давления, а также регуляции почками абсорбции соли и воды (что способствует регуляции артериального давления), EETS является противовесом другому метаболиту арахидоновой кислоты, производному из CYP, 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоте (20-HETE). . У человека основными CYP, образующими 20-HETE, являются CYP4A11 , CYP4F2 и CYP4F3 . В моделях на животных 20-НЕТЕ повышает кровяное давление за счет сокращения артерий и стимулирования почки к реабсорбции соли и воды для увеличения внутрисосудистого объема (см. 20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота ). EET имеют противоположный эффект. Они представляют собой один из типов гиперполяризующего фактора эндотелия., то есть вещество и / или электрический сигнал, синтезируемый или генерируемый и высвобождаемый из эндотелия сосудов, который гиперполяризует близлежащие клетки гладких мышц сосудов. Это заставляет эти клетки расслабляться и тем самым понижает кровяное давление. В моделях на животных (в основном на грызунах) EET расширяют артерии сопротивления меньшего размера, вызывающие гипертензию, а также сердечные и почечные артерии. Они вызывают гиперполяризацию гладких мышц за счет открытия калиевых каналов с большой проводимостью в гладких мышцах сосудов, открытия определенных каналов транзиторных рецепторов гладких мышц сосудов или облегчения движения возбуждающих сигналов через щелевые соединения между эндотелием и гладкими мышцами или между гладкими мышцами. [6][9] Фактический механизм (ы), вовлеченный в эти EET-индуцированные эффекты, полностью не выяснен, хотя некоторые исследования предполагают связывание EET с неидентифицированным рецептором клеточной поверхности и / или Gs- белком-связанным рецептором, связанным с G-белком, для инициирования сигнального пути. (s) приводящие к указанным изменениям канала и щелевого соединения. [6] [9] Что касается почек, исследования на грызунах показали, что 20-HETE увеличивает реабсорбцию натрия и воды, в то время как EET, которые вырабатываются в проксимальных канальцах и кортикальных собирательных протоках, снижают перенос ионов натрия и воды в обоих участках. путем ингибирования почечного натрий-водородного антипортера (т.е. обменника Na + / H +) и / или эпителиальных натриевых каналов. [23] У мышей, лишенных генов Cyp2c44 или Cyp4ac44, продуцирующих EET ( нокаут гена ), развивается гипертензия при кормлении диетами с высоким содержанием натрия или калия. [23] Эти и большое количество других исследований, включенных в процитированные ссылки, предполагают, что EETs контролируют по крайней мере определенные формы гипертонии у грызунов.

У людей производство EETs эндотелием сосудов связано в основном с CYP2C9, и многочисленные косвенные исследования показали, что эпоксигеназа CYP, возможно, CYP2C9, участвует в производстве продукта, вызывающего вазодилатацию. Эти исследования показывают, что селективные (но не полностью специфические) препараты, ингибирующие эпоксигеназу CYP, уменьшают вазодилатационные реакции человека, вызываемые вазодилататорами брадикинином , ацетилхолином и метахолином ; это говорит о том, что эти вазодилататоры действуют путем стимуляции выработки EET. Исследования на людях также показывают, что пациенты европеоидной расы, но не афроамериканцы с однонуклеотидным полиморфизмом Lys55ArgВариант фермента, инактивирующего полиненасыщенные жирные эпоксиды, sEH, экспрессирует гиперактивный sEH и демонстрирует сниженные ответы вазодилатации на брадикинин. Другие исследования показывают, что женщины с гипертонией, вызванной беременностью, и субъекты с реноваскулярной гипертензией демонстрируют низкие уровни ETE в плазме. [9] Наконец, было показано, что 11,12-EET расслабляет внутреннюю молочную артерию у женщин, указывая на то, что, по крайней мере, этот EET оказывает прямое сосудорасширяющее действие у людей. [9] С другой стороны, несколько исследований на людях с однонуклеотидным полиморфизмом в генах эпксогеназы CYP дали отрицательные или запутанные результаты. Самый распространенный вариант CYP2J2, rs890293, [24]аналогичные противоречивые или отрицательные результаты сообщаются в исследованиях варианта rs11572082 (Arg1391Lys) [25] CYP2C8 и rs1799853 (Arg144Cys) [26] и rs1057910 (Ile359Leu) [27] вариантов CYP2C9, все из которых кодируют эпоксигеназу с снижение активности метаболизма арахидоновой кислоты и образования EET. [28]

Хотя многие из процитированных исследований предполагают, что один или несколько EET, высвобождаемых эндотелиальными клетками сосудов, ответственны за действие вазодилататоров и что дефицит продукции EET или чрезмерная инактивация EET с помощью sEH лежат в основе определенных типов гипертонии у людей, это не так. окончательный. Они не исключают возможность того, что другие эпоксиды полиненасыщенных жирных кислот, например, полученные из эйкозатетраеновой, докозатетраеновой или линолевой кислот, производимые CYP2C9 или другими эпоксигеназами CYP (см. Эпоксигеназа) в малой или большой степени способствуют реакции расширения сосудов и этим действием способствуют притоку крови к тканям и снижают высокое кровяное давление. Кроме того, генетические исследования, проведенные на сегодняшний день на вариантах SNP, не дают убедительных доказательств антигипертензивной роли EET или EET-образующих эпоксигеназ у людей. Недавно разработанные лекарственные средства, которые являются метаболически стабильными аналогами EET и, таким образом, имитируют действие EET, или, альтернативно, лекарства, которые ингибируют sEH и тем самым повышают уровни EET, находятся на стадии доклинической разработки для лечения гипертензии у человека. [29] Тестирование их полезности при лечении гипертонии у человека затруднено по следующим причинам: 1)большое количество эпоксигеназ CYP вместе с их различным тканевым распределением и чувствительностью к ингибиторам лекарственных средств; 2) разнообразие EET, производимых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых различаются по активности; 3) разнообразие субстратов жирных кислот, метаболизируемых эпоксигеназами CYP, некоторые из которых превращаются в эпоксиды (например, эпоксидные метаболиты линолевой, докозагексаеновой, эйкозапентаеновой кислот) с активностью, отличной от EET, или даже могут быть явно токсичными для человека (см. Коронаровая кислота ); 4) производные sEH дигидроксиметаболиты EET, некоторые из которых обладают сильным сосудорасширяющим действием в определенных сосудистых сетях у грызунов и, следовательно, потенциально у людей; и 5)неспецифичность и побочные эффекты последних препаратов. [30] [31] [32]

Как указано на веб-сайте ClinicalTrials.gov, клиническое исследование, спонсируемое Национальными институтами здравоохранения, под названием «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе» не было завершено и не сообщалось. хотя началось в 2009 году. [33]

Болезнь сердца [ править ]

Как указано в другом месте на этой странице, EET ингибируют воспаление, подавляют образование тромбов , ингибируют активацию тромбоцитов , расширяют кровеносные сосуды, включая коронарные артерии , уменьшают некоторые типы гипертонии , стимулируют выживание эндотелиальных клеток сосудов и клеток сердечной мышцы путем ингибирования апоптоза , способствуют кровоснабжению рост сосудов (т.е. ангиогенез ) и стимуляция миграции гладкомышечных клеток; эти действия могут защитить сердце. Действительно, исследования in vivo животных и in vitro модельных систем животных и человека показывают, что ETE уменьшают инфаркт.(т.е. поврежденной ткани), уменьшают сердечные аритмии и улучшают силу сокращения левого желудочка сразу после блокады кровотока в коронарной артерии в моделях ишемии- реперфузии на животных ; EET также уменьшают размер увеличения сердца, которое происходит спустя долгое время после этих травм, вызванных экспериментом. [34]

Люди с установленной ишемической болезнью сердца имеют более высокие уровни EET в плазме и более высокие отношения 14,15-EET к 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE является менее активным или неактивным метаболитом 14,15-EET). Это говорит о том, что EET играют защитную роль в этих условиях и что эти изменения в плазме были результатом снижения сердечной активности sEH. Кроме того, пациенты с ишемической болезнью сердца, у которых были более низкие уровни соотношений EETs / 14,15-di-ETE, демонстрировали доказательства худшего прогноза, основанного на наличии плохих прогностических показателей, курении сигарет, ожирении, старости и повышении маркеров воспаления. [3] [34]

Инсульты и судороги [ править ]

Косвенные исследования на животных моделях показывают, что EET обладают защитным действием при инсультах (т. Е. Церебровазулярных нарушениях). Таким образом, было показано, что ингибиторы sEH и нокаут sEH- гена уменьшают повреждение мозга, которое происходит в нескольких различных моделях ишемического инсульта ; этот защитный эффект появляется из-за снижения системного кровяного давления и поддержания кровотока в ишемизированных областях мозга за счет расширения артериол как предполагаемого следствия ингибирования деградации EET (и / или эпоксидов других жирных кислот). [35] Мыши с нокаутом sEH-гена также были защищены от повреждения мозга, которое последовало за индуцированным субарахноидальным кровоизлиянием.; этот защитный эффект появился из-за уменьшения отека мозга, что также предполагалось из-за увеличения периода полураспада EET. [35] Было показано, что уровни 14,15-EET повышены в спинномозговой жидкости людей, страдающих субарахноидальным кровоизлиянием. [35] [36]

Ингибиторы sEH и нокаут гена также снижают количество и тяжесть эпилептических припадков в нескольких моделях на животных; Предполагается, что этот эффект обусловлен действием EET (и других эпоксидных жирных кислот) на уменьшение изменений мозгового кровотока и снижение выработки нейронами нейроактивных стероидов , уменьшая нейровоспаление, [35] [37]

Портальная гипертензия [ править ]

Портальная гипертензия или гипертензия в венозно- печеночной портальной системе кровотока определяется как повышение портального давления выше нормальных значений в 10 миллиметров ртутного столба . [19] Это серьезное, иногда угрожающие жизни осложнение различных заболеваний , такие как печень цирроз , фиброз печени , массивная жировая дистрофия печень , портальная вена тромбоза , печень шистосомоз , массивное поражение печени в милиарным туберкулезе или саркоидозе , и обструкция венозной цепи на любом уровне между печенью и правыми отделами сердца (см. Портальная гипертензия). Сокращение сосудов в портальной системе опосредуется несколькими агентами: оксидом азота , монооксидом углерода , простациклином I 2 и гиперполяризующими факторами эндотелия (EDHF). EDHF включают эндотелин , ангиотензин II , тромбоксан A2 , некоторые лейкотриены и EET. При портальной гипертензии эндотелий воротной вены, по-видимому, дисфункциональный, поскольку он чрезмерно продуцирует EDHF. [38] EET, особенно 11,12-EET, оказывают совершенно иное влияние на синусоидальные вены печени, чем на артерии большого круга кровообращения.: они сужают синусоиды. [39] Сообщается, что уровни EET в плазме и печени пациентов с циррозом и портальной гипертензией выше по сравнению с нормальными субъектами. [19] [38] [40] Эти и другие открытия привели к предположению, что EET, происходящие из портального эндотелия, возможно, действующие в сотрудничестве с другим EDHF, эндотелином, способствуют портальной гипертензии. [19] [40]

Рак [ править ]

Вынужден Сверхэкспрессия CYP2J2 или добавление EET к TCA-8113 пероральных плоскоклеточного рака клетки культивируют человека, рак легкого А549 и NCL-H446 клетки, HepG2 раковые клетки печени, LS-174 клеток рака толстой кишки, SiHa шейки матки раковые клетки, U251 глиобластомы раковые клетки, зсаЬек рак мочевого пузыря, клетка и К562 эритролейкемии и HL-60 промиелоцит раковых клетки лейкозных крови приводили к увеличению их выживаемости и пролиферации. [41] [42] Предполагаемые ингибиторы CYP2J2 подавляют рост в культуре нескольких линий раковых клеток человека, которые экспрессируют относительно высокие уровни CYP2J2, а именно клеток Tca-8113, клеточных линий шейки матки HeLa, клеток A549, клеток молочной железы MDA-MB-435 и клеток HepG2. но они не оказали значительного ингибирующего действия на две клеточные линии, которые мало экспрессируют CYP2J2 или не экспрессируют его. [43] Предполагаемый ингибитор CYPJ2 также подавлял рост эритролейкемии человека K562 у мышей.модели, а также рост клеток лимфомы мыши el4 у мышей, которые были вынуждены сверхэкспрессировать клетки CYP2J2 в их сосудистом эпителии. Принудительная экспрессия CYP2J2 также увеличивалась, в то время как принудительное ингибирование его экспрессии (с использованием малой интерферирующей РНК ) снижалось, выживаемость, рост и метастазирование клеток карциномы молочной железы человека MDA-MB-231 на мышиной модели и аналогичным образом увеличивалось или уменьшалось, соответственно. выживание и рост этих клеток в культуре. [44] Дальнейшие исследования показали, что экспрессия CYP2J2 была увеличена в злокачественных клетках по сравнению с соседними нормальными клетками в следующих образцах, взятых у людей, страдающих плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой типоврак пищевода и рак легкого , мелкоклеточный рак легкого , рак молочной железы , рак желудка , рак печени , и аденокарциномы толстой кишки ; этот CYP также высоко экспрессируется в злокачественных клетках пациентов с острым лейкозом, хроническим лейкозом и лимфомой. [45] Как группа, пациенты с этими видами рака показали повышенный уровень EET в образцах мочи и крови. [45]

Исследования эпоксигеназ CYP не ограничивались подсемейством CYP2J. Снижение экспрессии CYP3A4 или CYP2C с использованием малой интерферирующей РНК подавляет рост культивируемых клеток рака молочной железы человека MCF7 , T47D и MDA-MB-231; в этих исследованиях 14,15-EET стимулировал пролиферацию культивируемых клеток MCF7 , снижение экспрессии CYP3A4 с помощью методов малой интерференционной РНК, ингибировал пролиферацию этих клеток, а 14,15-ETE обращал действие интерференции CYP3A4; В других исследованиях принудительная сверхэкспрессия CYP3A4 стимулировала рост линии клеток рака печени ( гепатомы ) человека, Hep3. [42] [46] При раке груди у человека уровни не только CYP2J2, но также CYP2C8 и CYP2C9 оказываются повышенными, в то время как уровни sEH кажутся пониженными при злокачественных новообразованиях по сравнению с близлежащими нормальными тканями; связанные с этим открытием, уровни 14,15-EET, а также уровни 14,15-EET плюс 14,15-дигидрокси-EET были значительно повышены в злокачественных клетках по сравнению с доброкачественными клетками, а также уровни белков CYP2C8 и CYP2C9. коррелировали положительно, а уровни sEH отрицательно коррелировали со скоростью пролиферации опухолевых клеток, определяемой их уровнями Ki67, в то время как уровни CYP2J2 положительно коррелировали с более плохим прогнозом, как прогнозируемая гистологическая степень опухоли и размер опухоли. [47]

Приведенные данные свидетельствуют о том, что различные эпоксигеназы CYP вместе с метаболитами эпоксида, которые они вырабатывают, способствуют росту и распространению различных типов рака у животных и людей. Их эффекты могут отражать способность метаболитов эпоксида стимулировать пролиферацию и выживание раковых клеток-мишеней, но, возможно, также стимулировать эти клетки для запуска нового капиллярного образования (см. Ангиогенез # Ангиогенез опухоли ), проникать в новые ткани и метастазировать . [6] [42] [47]

Было показано, что ряд препаратов, полученных из терфенадина , ингибирует CYP2J2 и подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз различных типов линий раковых клеток человека в культуре, а также в моделях на животных. [47] Однако о клинических исследованиях, нацеленных на эпоксигеназы CYP и EET и успешно подавляющих рак у людей, не сообщалось.

Проангиогенные и опухолевые эффекты EETs приписывают последующим метаболитам, производным циклооксигеназы (COX). Было показано, что двойные ингибиторы sEH / COX или ингибиторы sEH, дополненные диетой с улучшенными омега-3 жирными кислотами и диетой с обедненными омега-6 жирными кислотами , вызывают значительные антиангиогенные эффекты и замедляют рост опухоли. [48]

Воспаление [ править ]

Исследования in vitro и на моделях на животных показывают, что EET обладают противовоспалительной активностью, которая направлена ​​на уменьшение, устранение и ограничение повреждений, вызванных воспалением. Большинство этих исследований было сосредоточено на циркулирующих лейкоцитах , эндотелии кровеносных сосудов и закупорке кровеносных сосудов из-за патологического свертывания крови. EET a) ингибируют эндотелиальные клетки сосудов от экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как VCAM-1 , ICAM-1 и E-селектин, тем самым ограничивая прилипание циркулирующих лейкоцитов к эндотелию кровеносных сосудов и миграцию через этот эндотелий в ткани; 2)ингибировать экспрессию и активность циклооксигеназы-2 в моноцитах крови, тем самым снижая выработку ими провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как простагландин E2 ; 3) ингибировать агрегацию тромбоцитов, тем самым уменьшая образование тромба (т. Е. Тромба); 4) способствовать фибринолизу, растворяя тромбы; и 5) ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, тем самым уменьшая гипертрофию и сужение кровеносных сосудов . [3] [49]

Диабет, неалкогольная жировая болезнь печени и болезнь почек [ править ]

EET, фармакологическое ингибирование sEH и / или ингибирование экспрессии sEH усиливают действие инсулина на ткани животных in vitro и оказывают защитное действие в отношении уменьшения инсулинорезистентности, а также многих неврологических и почечных осложнений диабета в различных моделях диабета на животных; исследования показывают, что EET оказывают благотворное влияние на диабет I типа, а также диабет II типа . [50] Эти вмешательства также дали положительные результаты на животных моделях неалкогольной жировой болезни печени и некоторых типов заболеваний почек, связанных с воспалением, включая хроническое заболевание почек, ишемию-реперфузию почек и поликистоз почек . [23] [51][50] Защитная роль EET при этих модельных заболеваниях на животных может отражать, по крайней мере частично, их противовоспалительное действие. [50]

Боль [ править ]

Было показано, что EET обладают антигипералгезической и обезболивающей активностью в нескольких моделях боли на животных, включая ноцицепцию в результате повреждения ткани, воспаление и периферическую невропатию (также см. Нейропатическая боль ), включая боль, вторичную по отношению к экспериментально индуцированному диабету у мышей. [13] [52] [50] Эпоксиды омега-3 жирных кислот кажутся гораздо более сильными и более активными в облегчении боли, чем EET (см. Эпоксидокозапентаеновая кислота ). [13]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j Boron WF (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Эльзевир / Сондерс. п. 108. ISBN 1-4160-2328-3.
  2. ↑ Spector AA, Fang X, Snyder GD, Weintraub NL (январь 2004 г.). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET): метаболизм и биохимическая функция». Прогресс в исследованиях липидов . 43 (1): 55–90. DOI : 10.1016 / S0163-7827 (03) 00049-3 . PMID 14636671 . 
  3. ^ a b c Tacconelli S, Patrignani P (2014). «Внутри эпоксиэйкозатриеновой кислоты и сердечно-сосудистых заболеваний» . Границы фармакологии . 5 : 239. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00239 . PMC 4226225 . PMID 25426071 .  
  4. ^ Б с д е е Spector А.А., Ким HY (апр 2015). «Цитохром P450 эпоксигеназный путь метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2014.07.020 . PMC 4314516 . PMID 25093613 .  
  5. ^ a b c Шахаби П., Сиест Г., Мейер У.А., Висвикис-Сиест S (ноябрь 2014 г.). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: вариабельность экспрессии и роль в заболеваниях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011 . PMID 24882266 . 
  6. ^ а б в г д Флеминг I (2014). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . 
  7. ^ Panigrahy D, Greene ER, Pozzi A, Ван DW, Зельдин DC (2011). «Передача сигналов EET при раке» . Обзоры метастазов рака . 30 (3–4): 525–40. DOI : 10.1007 / s10555-011-9315-у . PMC 3804913 . PMID 22009066 .  
  8. ^ Ayajiki, K; Fujioka, H; Тода, N; Окада, S; Minamiyama, Y; Имаока, S; Funae, Y; Ватанабэ, S; Накамура, А; Окамура, Т. (2003). «Посредничество метаболита (ов) арахидоновой кислоты, продуцируемого эндотелиальным цитохромом P-450 3A4 в артериальной релаксации обезьяны» . Исследования гипертонии . 26 (3): 237–43. DOI : 10,1291 / hypres.26.237 . PMID 12675279 . 
  9. ^ Б с д е е Yang L, маки-Петяя K, J, Cheriyan McEniery C, Wilkinson IB (Июль 2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновой кислоты в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. DOI : 10.1111 / bcp.12603 . PMC 4500322 . PMID 25655310 .  
  10. ^ a b Harris TR, Hammock BD (сентябрь 2013 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура гена, экспрессия и делеция» . Джин . 526 (2): 61–74. DOI : 10.1016 / j.gene.2013.05.008 . PMC 3733540 . PMID 23701967 .  
  11. ^ Frömel T, Fleming I (май 2015). «Что случилось с эпоксиэйкозатриеновым кислотоподобным фактором гиперполяризации эндотелия? Идентификация новых классов липидных медиаторов и их роль в сосудистом гомеостазе». Антиоксиданты и редокс-сигналы . 22 (14): 1273–92. DOI : 10.1089 / ars.2014.6150 . PMID 25330284 . 
  12. ^ Bellien Дж, Joannides R (март 2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318273b007 . PMID 23011468 . S2CID 42452896 .  
  13. ^ Б с д е е Wagner K, S, Вито Inceoglu B, Hammock BD (Oct 2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной передаче сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .  
  14. ^ а б Мориссо, C; Гамак, Б.Д. (2013). «Влияние растворимой эпоксидгидролазы и эпоксиэйкозаноидов на здоровье человека» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 53 : 37–58. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-011112-140244 . PMC 3578707 . PMID 23020295 .  
  15. ^ Томсон SJ, Аскари A, Бишоп-Бейли D (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновых кислот» . Международный журнал сосудистой медицины . 2012 : 605101. дои : 10,1155 / 2012/605101 . PMC 3405717 . PMID 22848834 .  
  16. ^ Nithipatikom K, Мур JM, Isbell М.А., Фальк JR, Gross GJ (август 2006). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты в кардиопротекции: ишемическое или реперфузионное повреждение». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения . 291 (2): H537-42. DOI : 10.1152 / ajpheart.00071.2006 . PMID 16473964 . 
  17. ↑ Jin L, Foss CE, Zhao X, Mills TM, Wang MH, McCluskey LP, Yaddanapud GS, Falck JR, Imig JD, Webb RC (март 2006). «Эпоксигеназы цитохрома P450 обеспечивают новый механизм эрекции полового члена». Журнал FASEB . 20 (3): 539–41. DOI : 10,1096 / fj.05-4341fje . PMID 16415108 . S2CID 23571158 .  
  18. ↑ Ng VY, Huang Y, Reddy LM, Falck JR, Lin ET, Kroetz DL (июль 2007 г.). «Эйкозаноиды цитохрома Р450 являются активаторами рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом». Метаболизм и диспозиция лекарств . 35 (7): 1126–34. DOI : 10,1124 / dmd.106.013839 . PMID 17431031 . S2CID 34813001 .  
  19. ^ a b c d Sacerdoti D, Pesce P, Di Pascoli M, Brocco S, Cecchetto L, Bolognesi M (июль 2015 г.). «Метаболиты арахидоновой кислоты и эндотелиальная дисфункция портальной гипертензии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 : 80–90. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2015.05.008 . PMID 26072731 . 
  20. ^ Томсон SJ, Аскари A, Бишоп-Бейли D (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновых кислот» . Международный журнал сосудистой медицины . 2012 : 605101. дои : 10,1155 / 2012/605101 . PMC 3405717 . PMID 22848834 .  
  21. ↑ Fleming I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохром Р450 эпоксигеназа / растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой сети и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. DOI : 10,1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 . 
  22. ^ Morisseau С, Хаммок BD (2013). «Влияние растворимой эпоксидгидролазы и эпоксиэйкозаноидов на здоровье человека» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 53 : 37–58. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-011112-140244 . PMC 3578707 . PMID 23020295 .  
  23. ↑ a b c Fan F, Muroya Y, Roman RJ (январь 2015 г.). «Эйкозаноиды цитохрома P450 при гипертонии и почечной недостаточности» . Текущее мнение в нефрологии и гипертонии . 24 (1): 37–46. DOI : 10.1097 / MNH.0000000000000088 . PMC 4260681 . PMID 25427230 .  
  24. ^ Bellien Дж, Joannides R (март 2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318273b007 . PMID 23011468 . S2CID 42452896 .  
  25. ^ https://www.pharmgkb.org/variant/rs11572082
  26. ^ "rs1799853 at chr10: 96702047 в CYP2C9" . ФармГКБ .
  27. ^ "rs1057910 at chr10: 96741053 в CYP2C9" . ФармГКБ .
  28. ^ Фава С, Риччи М, Меландер О, Minuz Р (2012). «Гипертония, сердечно-сосудистый риск и полиморфизмы генов, контролирующих путь цитохрома P450 арахидоновой кислоты: зависимость от пола?» (PDF) . Простагландины и другие липидные медиаторы . 98 (3–4): 75–85. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.11.007 . PMID 22173545 .  
  29. ^ Bellien Дж, Joannides R (март 2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318273b007 . PMID 23011468 . S2CID 42452896 .  
  30. ^ Konkel A, Шунка WH (январь 2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2010.09.009 . PMID 20869469 . 
  31. ^ Bellien Дж, Joannides R (март 2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и болезнях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. DOI : 10.1097 / FJC.0b013e318273b007 . PMID 23011468 . S2CID 42452896 .  
  32. ^ Lazaar А.Л., Ян л, Boardley RL, Гоял Н.С., Робертсон Дж, Baldwin SJ, Ньюбай ДЕ, Вилкинсон И.Б., Тал-Зингера R, Майер RJ, Cheriyan J (Декабрь 2015). «Фармакокинетика, фармакодинамика и профиль побочных эффектов GSK2256294, нового растворимого ингибитора эпоксидгидролазы» . Британский журнал клинической фармакологии . 81 (5): 971–9. DOI : 10.1111 / bcp.12855 . PMC 4834590 . PMID 26620151 .  
  33. ^ Номер клинического испытания NCT00847899 «Оценка ингибитора растворимой эпоксидгидролазы (s-EH) у пациентов с легкой и средней гипертензией и нарушенной толерантностью к глюкозе» на ClinicalTrials.gov
  34. ^ Б Oni-Orisan А, Alsaleh Н, Ли CR, Seubert JM (сентябрь 2014). «Эпоксиэйкозатриеновые кислоты и кардиопротекция: путь к трансляции» . Журнал молекулярной и клеточной кардиологии . 74 : 199–208. DOI : 10.1016 / j.yjmcc.2014.05.016 . PMC 4115045 . PMID 24893205 .  
  35. ^ а б в г Хуанг Х., Аш-Шабравей М., Ван М. Х. (январь 2016 г.). «Циклооксигеназа и производные цитохрома P450 эйкозаноиды при инсульте» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 122 : 45–53. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2015.12.007 . PMC 4779674 . PMID 26747234 .  
  36. ^ Силер Д.А., Berlow Ю.А., Kukino А, Дэвис СМ, Нельсон JW, Grafe М.Р., Ono Н, CETAS JS, Пайк М, Alkayed штат Нью - Джерси (июль 2015). «Растворимая эпоксид-гидролаза при гидроцефалии, отеке мозга и сосудистом воспалении после субарахноидального кровоизлияния» . Инсульт: журнал мозгового кровообращения . 46 (7): 1916–22. DOI : 10.1161 / STROKEAHA.114.008560 . PMC 4480190 . PMID 25991416 .  
  37. ↑ Hung YW, Hung SW, Wu YC, Wong LK, Lai MT, Shih YH, Lee TS, Lin YY (январь 2015 г.). «Активность растворимой эпоксидгидролазы регулирует воспалительные реакции и судороги в двух моделях височной эпилепсии на мышах». Мозг, поведение и иммунитет . 43 : 118–29. DOI : 10.1016 / j.bbi.2014.07.016 . PMID 25135858 . S2CID 26049920 .  
  38. ^ a b Sacerdoti D, Mania D, Jiang H, Pesce P, Gaiani S, Gatta A, Bolognesi M (2012). «Повышенные EET участвуют в дисфункции периферического эндотелия при циррозе» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 98 (3–4): 129–32. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.12.008 . PMC 4547526 . PMID 22245571 .  
  39. ^ Сакердоти D, Gatta A, McGiff JC (октябрь 2003). «Роль цитохром P450-зависимых метаболитов арахидоновой кислоты в физиологии и патофизиологии печени». Простагландины и другие липидные медиаторы . 72 (1–2): 51–71. DOI : 10.1016 / s1098-8823 (03) 00077-7 . PMID 14626496 . 
  40. ^ a b Sacerdoti D, Jiang H, Gaiani S, McGiff JC, Gatta A, Bolognesi M (2011). «11,12-EET увеличивает порто-синусоидальное сопротивление и может играть роль в эндотелиальной дисфункции портальной гипертензии» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 72–5. DOI : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.002 . PMC 4540347 . PMID 21856435 .  
  41. ↑ Jiang JG, Chen CL, Card JW, Yang S, Chen JX, Fu XN, Ning YG, Xiao X, Zeldin DC, Wang DW (2005). «Цитохром P450 2J2 способствует неопластическому фенотипу клеток карциномы и активируется в опухолях человека» . Исследования рака . 65 (11): 4707–15. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4173 . PMID 15930289 . 
  42. ^ a b c Паниграхи Д., Грин Э. Р., Поцци А., Ван Д. В., Зельдин, округ Колумбия (2011). «Передача сигналов EET при раке» . Обзоры метастазов рака . 30 (3–4): 525–40. DOI : 10.1007 / s10555-011-9315-у . PMC 3804913 . PMID 22009066 .  
  43. ^ Чен, C; Li, G; Ляо, Вт; Ву, Дж; Лю, L; Без ума; Чжоу, Дж; Эльбекай, Р.Х .; Един, МЛ; Зельдин, ДК; Ван, DW (2009). «Селективные ингибиторы CYP2J2, относящиеся к терфенадину, проявляют сильную активность против рака человека in vitro и in vivo» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 329 (3): 908–18. DOI : 10,1124 / jpet.109.152017 . PMC 2683771 . PMID 19289568 .  
  44. ^ Чен, C; Wei, X; Рао, X; Ву, Дж; Ян, S; Чен, Ф; Без ума; Чжоу, Дж; Даккор, РТ; Зельдин, ДК; Ван, DW (2011). «Цитохром P450 2J2 высоко экспрессируется при гематологических злокачественных заболеваниях и способствует росту опухолевых клеток» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 336 (2): 344–55. DOI : 10,1124 / jpet.110.174805 . PMC 3033713 . PMID 21030485 .  
  45. ^ a b Xu, X; Чжан, XA; Ван, DW (2011). «Роль эпоксигеназ и метаболитов CYP450, эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваниях». Расширенные обзоры доставки лекарств . 63 (8): 597–609. DOI : 10.1016 / j.addr.2011.03.006 . PMID 21477627 . 
  46. ^ Митра, R; Guo, Z; Милани, М; Месарос, С; Родригес, М; Nguyen, J; Луо, X; Кларк, Д; Ламба, Дж; Schuetz, E; Доннер, ДБ; Puli, N; Falck, JR; Capdevila, J; Гупта, К; Блэр, ИА; Поттер, Д.А. (2011). «CYP3A4 опосредует рост клеток рака молочной железы, положительных по рецепторам эстрогена, частично путем индукции ядерной транслокации фосфо-Stat3 посредством биосинтеза (±) -14,15-эпоксиэйкозатриеновой кислоты (EET)» . Журнал биологической химии . 286 (20): 17543–59. DOI : 10.1074 / jbc.M110.198515 . PMC 3093829 . PMID 21402692 .  
  47. ^ а б в Чен С, Ван DW (2015). «Роль эпоксигеназы семейства цитохрома P450-CYP2 в воспалении и раке». В Hardwick JP (ред.). Функция цитохрома P450 и фармакологическая роль при воспалении и раке . Успехи фармакологии. 74 . С. 193–221. DOI : 10.1016 / bs.apha.2015.04.005 . ISBN 9780128031193. PMID  26233908 .
  48. ^ Сингх, Налин; Гамак, Брюс (30 марта 2020 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза». В Офферманне Стефан; Розенталь, Уолтер (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Спрингер, Чам. DOI : 10.1007 / 978-3-030-21573-6 . ISBN 978-3-030-21573-6.
  49. ^ Томсон SJ, Аскари A, Бишоп-Бейли D (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновых кислот» . Международный журнал сосудистой медицины . 2012 : 605101. дои : 10,1155 / 2012/605101 . PMC 3405717 . PMID 22848834 .  
  50. ↑ a b c d He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная мишень для метаболических заболеваний» . Журнал диабета . 8 (3): 305–13. DOI : 10.1111 / 1753-0407.12358 . PMID 26621325 . 
  51. ^ Сакердоти D, Gatta A, McGiff JC (октябрь 2003). «Роль цитохром P450-зависимых метаболитов арахидоновой кислоты в физиологии и патофизиологии печени». Простагландины и другие липидные медиаторы . 72 (1–2): 51–71. DOI : 10.1016 / s1098-8823 (03) 00077-7 . PMID 14626496 . 
  52. ^ Pillarisetti S, Кханна I (2012). «Нацеленность на растворимую эпоксидгидролазу при воспалении и боли - обзор фармакологии и ингибиторов». Мишени для лекарств от воспаления и аллергии . 11 (2): 143–58. DOI : 10.2174 / 187152812800392823 . PMID 22280237 .