В GABA A -rho рецептора (ранее известный как ГАМК C рецептором ) представляет собой подкласс ГАМК А рецепторов , состоящих полностью из ро (р) субъединиц. Рецепторы ГАМК А, включая рецепторы р-подкласса, представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, ответственные за опосредование эффектов гамма-аминомасляной кислоты ( ГАМК ), главного тормозного нейромедиатора в головном мозге. Рецептор GABA A -ρ , как и другие рецепторы GABA A , экспрессируется во многих областях мозга, но в отличие от других рецепторов GABA Aрецепторов, рецептор ГАМК A -ρ имеет особенно высокую экспрессию в сетчатке . [1]
рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), rho 1 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | ГАБРР1 | |||||
Ген NCBI | 2569 | |||||
HGNC | 4090 | |||||
OMIM | 137161 | |||||
RefSeq | NM_002042 | |||||
UniProt | P24046 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 6 q14-q21 | |||||
|
рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), rho 2 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | GABRR2 | |||||
Ген NCBI | 2570 | |||||
HGNC | 4091 | |||||
OMIM | 137162 | |||||
RefSeq | NM_002043 | |||||
UniProt | P28476 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 6 q14-q21 | |||||
|
рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), rho 3 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | GABRR3 | |||||
Ген NCBI | 200959 | |||||
HGNC | 17969 | |||||
RefSeq | NM_001105580 | |||||
UniProt | Q9UIV9 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 3 q12,2 | |||||
|
Номенклатура
Второй тип ионотропного рецептора ГАМК, нечувствителен к типичным аллостерических модуляторов ГАМК А каналов рецепторов , таких как бензодиазепины и барбитураты , [2] [3] [4] была обозначена ГАМК С рецепторов. [5] [6] Нативные ответы типа рецептора GABA C возникают в биполярных или горизонтальных клетках сетчатки у позвоночных видов. [7] [8] [9] [10]
Рецепторы ГАМК С состоят исключительно из субъединиц ρ (rho), которые относятся к субъединицам рецептора ГАМК А. [11] [12] [13] Хотя термин « рецептор ГАМК С » используется часто, ГАМК С можно рассматривать как вариант в семействе рецепторов ГАМК А. [14] Другие утверждали, что различия между рецепторами GABA С и GABA A достаточно велики, чтобы оправдать сохранение различия между этими двумя подклассами рецепторов GABA. [15] [16] Однако, поскольку рецепторы ГАМК С тесно связаны по последовательности, структуре и функции с рецепторами ГАМК А, и поскольку другие рецепторы ГАМК А, помимо тех, которые содержат субъединицы ρ, по-видимому, проявляют фармакологию ГАМК С , Номенклатурный комитет IUPHAR рекомендовал больше не использовать термин ГАМК С, и эти рецепторы ρ следует обозначить как подсемейство ρ рецепторов ГАМК А (ГАМК A -ρ). [17]
Функция
В дополнение к содержащим сайт связывания ГАМК, ГАМК A комплекса рецептора проводит ток -Р хлорид ионов через нейронные мембраны . Связывание ГАМК с рецептором приводит к открытию этого канала. Когда реверсивный потенциал хлорида меньше мембранного потенциала, ионы хлора стекают по своему электрохимическому градиенту в ячейку. Этот приток хлорид-ионов снижает мембранный потенциал нейрона, таким образом, гиперполяризует его, что затрудняет проведение этими клетками электрических импульсов в форме потенциала действия. После стимуляции ГАМК хлоридный ток, продуцируемый рецепторами ГАМК A -ρ, инициируется медленно, но сохраняется в течение длительного времени. Напротив, ток рецептора ГАМК А имеет быстрое начало и короткую продолжительность. ГАМК примерно в 10 раз более мощным на ГАМК А -Р , чем это в большинстве ГАМК А рецепторов. [ необходима цитата ]
Состав
Подобно другим ионным каналам, управляемым лигандами, хлоридный канал ГАМК A -ρ образуется путем олигомеризации пяти субъединиц, расположенных вокруг оси симметрии пятого порядка, с образованием центральной ионопроводящей поры. На сегодняшний день у человека идентифицированы три субъединицы рецептора ГАМК A -ρ:
- ρ1 ( ГАБРР1 )
- ρ2 ( GABRR2 )
- ρ3 ( ГАБРР3 )
Вышеупомянутые три субъединицы объединяются либо с образованием функциональных гомопентамеров (ρ1 5 , ρ2 5 , ρ3 5 ) или гетеропентамеров (ρ1 m ρ2 n , ρ2 m ρ3 n, где m + n = 5). [18] [19]
Существует также доказательство того, что р1 субъединицы могут образовывать гетероциклическое-пентамерного комплексы с ГАМК А рецептора у2 субъединиц . [20] [21] [22] [23]
Фармакология
Есть несколько фармакологические различия , которые отличают ГАМК A -Р от ГАМК А и ГАМК B рецепторов. [24] Например, рецепторы ГАМК A -ρ:
- селективно активируются (+) - CAMP [(+) - с это-2- амино м этил с yclopropane-карбоновой кислоты] и заблокирован TPMPA [(1,2,5,6- т тетрагидро р пиридин-4-ил ) м этил р hosphinic чид];
- не чувствительны к ГАМК B - агонистов баклофен , ни ГАМК А антагониста рецептора бикукуллином ;
- не модулируется многими модуляторами рецептора ГАМК А, такими как барбитураты и бензодиазепины , но избирательно модулируется некоторыми нейроактивными стероидами . [25]
Селективные лиганды
Агонисты
- CACA
- ЛАГЕРЬ
- ГАБОБ [26]
Антагонисты
- Смешанные антагонисты GABA A -ρ / GABA B
- ЗАПА ((Z) -3 - [(Аминоиминометил) тио] проп-2-еновая кислота)
- SKF-97541 (3-аминопропил (метил) фосфиновая кислота)
- CGP-36742 (3-аминопропил-н-бутилфосфиновая кислота)
- Селективные антагонисты ГАМК A -ρ
- TPMPA
- (±) - цис - (3-аминоциклопентил) бутилфосфиновая кислота
- (S) - (4-Аминоциклопент-1-енил) бутилфосфиновая кислота
- N 2 O
Генетика
В организме человек, ГАКА -ρ рецептор субъединицы ρ1 и ρ2 являются кодируемыми в GABRR1 и GABRR2 генах , которые находятся на хромосоме 6 , тогда как GABRR3 ген Р3 находится на хромосоме 3 Мутации в р1 или генах Р2 может быть ответственны за некоторые случаи по аутосомно - рецессивный пигментный ретинит . [27]
Рекомендации
- ^ Цянь H. 2000. ГАБАК рецепторы сетчатки позвоночных архивной 2010-12-31 в Wayback Machine . Проверено 14 февраля, 2007.
- ^ Sivilotti L, Нистри A (1991). «Механизмы рецепторов ГАМК в центральной нервной системе». Прог. Neurobiol . 36 (1): 35–92. DOI : 10.1016 / 0301-0082 (91) 90036-Z . PMID 1847747 . S2CID 31732465 .
- ^ Борман Дж., Фейгенспан А. (декабрь 1995 г.). «ГАМК-рецепторы». Trends Neurosci . 18 (12): 515–519. DOI : 10.1016 / 0166-2236 (95) 98370-E . PMID 8638289 .
- ^ Джонстон GA (сентябрь 1996 г.). «ГАМК-рецепторы: относительно простые ионные каналы, управляемые трансмиттером?». Trends Pharmacol. Sci . 17 (9): 319–323. DOI : 10.1016 / 0165-6147 (96) 10038-9 . PMID 8885697 .
- ^ Дрю, Калифорния, Джонстон, Джорджия, Уэтерби Р.П. (декабрь 1984 г.). «Бикукуллин-нечувствительные рецепторы ГАМК: исследования связывания (-) - баклофена с мембранами мозжечка крыс». Neurosci. Lett . 52 (3): 317–321. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (84) 90181-2 . PMID 6097844 . S2CID 966075 .
- ^ Zhang D, Pan ZH, Awobuluyi M, Lipton SA (март 2001 г.). «Структура и функция рецепторов GABA C : сравнение нативных и рекомбинантных рецепторов». Trends Pharmacol. Sci . 22 (3): 121–132. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (00) 01625-4 . PMID 11239575 .
- ^ Feigenspan A, Wässle H, Bormann J (январь 1993 г.). «Фармакология Cl - каналов рецептора ГАМК в биполярных клетках сетчатки крыс». Природа . 361 (6408): 159–162. DOI : 10.1038 / 361159a0 . PMID 7678450 . S2CID 4347233 .
- ^ Цянь Х., Доулинг Дж. Э. (январь 1993 г.). «Новые ответы ГАМК от стержневых горизонтальных клеток сетчатки». Природа . 361 (6408): 162–164. Bibcode : 1993Natur.361..162Q . DOI : 10.1038 / 361162a0 . PMID 8421521 . S2CID 4320616 .
- ^ Лукасевич П.Д. (июнь 1996 г.). «Рецепторы GABAC в сетчатке позвоночных». Мол. Neurobiol . 12 (3): 181–194. DOI : 10.1007 / BF02755587 . PMID 8884747 . S2CID 37167159 .
- ^ Wegelius K, Pasternack M, Hiltunen JO, Rivera C, Kaila K, Saarma M, Reeben M (январь 1998 г.). «Распределение транскриптов rho субъединицы рецептора ГАМК в головном мозге крысы». Евро. J. Neurosci . 10 (1): 350–357. DOI : 10,1046 / j.1460-9568.1998.00023.x . PMID 9753143 . S2CID 25863134 .
- ^ Шимада С., Каттинг Дж., Уль Г.Р. (апрель 1992 г.). «Рецептор гамма-аминомасляной кислоты А или С? РНК рецептора rho 1 гамма-аминомасляной кислоты индуцирует нечувствительные к бикукуллину, барбитурату и бензодиазепину ответы гамма-аминомасляной кислоты в ооцитах Xenopus » . Мол. Pharmacol . 41 (4): 683–687. PMID 1314944 .
- ^ Кусама Т., Спивак С.Е., Уайтинг П., Доусон В.Л., Шеффер Дж.С., Уль Г.Р. (май 1993 г.). «Фармакология рецепторов GABA ρ1 и GABA α / β, экспрессированных в ооцитах Xenopus и клетках COS» . Br. J. Pharmacol . 109 (1): 200–206. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1993.tb13554.x . PMC 2175610 . PMID 8388298 .
- ^ Кусама Т., Ван Т.Л., Гуггино В.Б., Каттинг Г.Р., Уль Г.Р. (март 1993 г.). «Фармакологический профиль рецептора GABA rho 2: сходство сайта узнавания GABA с rho 1». Евро. J. Pharmacol . 245 (1): 83–84. DOI : 10.1016 / 0922-4106 (93) 90174-8 . PMID 8386671 .
- ^ Барнард Э.А., Сколник П., Олсен Р.В., Молер Х., Сигарт В., Биггио Г., Брэструп С., Бейтсон А.Н., Лангер С.З. (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A: классификация на основе субъединичной структуры и рецепторной функции» . Pharmacol. Ред. 50 (2): 291–313. PMID 9647870 .
- ^ Чебиб М., Джонстон Г.А. (апрель 2000 г.). «ГАМК-активированные лигандные ионные каналы: медицинская химия и молекулярная биология». J. Med. Chem . 43 (8): 1427–1447. DOI : 10.1021 / jm9904349 . PMID 10780899 .
- ^ Борман Дж (январь 2000 г.). «Азбука рецепторов ГАМК». Trends Pharmacol. Sci . 21 (1): 16–19. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (99) 01413-3 . PMID 10637650 .
- ^ Olsen RW, Sieghart W (сентябрь 2008 г.). «Международный союз фармакологии. LXX. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (A): классификация на основе субъединичного состава, фармакологии и функции. Обновление» . Фармакологические обзоры . 60 (3): 243–260. DOI : 10,1124 / pr.108.00505 . PMC 2847512 . PMID 18790874 .
- ^ Энц Р., Каттинг Г. Р. (1998). «Молекулярный состав рецепторов ГАМК». Vision Res . 38 (10): 1431–1441. DOI : 10.1016 / S0042-6989 (97) 00277-0 . PMID 9667009 . S2CID 14457042 .
- ^ Огурусу Т., Янаги К., Ватанабэ М., Фукая М., Шингаи Р. (1999). «Локализация субъединиц rho 2 и rho 3 рецепторов ГАМК в головном мозге крысы и функциональная экспрессия гомоолигомерных рецепторов rho 3 и гетеро-олигомерных рецепторов rho 2 rho 3». Рецепторные каналы . 6 (6): 463–475. PMID 10635063 .
- ^ Цянь Х., Риппс Х. (1999). «Кинетика ответа и фармакологические свойства гетеромерных рецепторов, образованных совместной сборкой р- и гамма-субъединиц ГАМК» . Труды Королевского общества B . 266 (1436): 2419–2425. DOI : 10,1098 / rspb.1999.0941 . PMC 1690471 . PMID 10643085 .
- ^ Миллиган С.Дж., Бакли Нью-Джерси, Гаррет М., Дюшарс Дж., Дьючарс С.А. (август 2004 г.). «Доказательства ингибирования, опосредованного совместной сборкой субъединиц рецептора GABAA и GABAC в естественных центральных нейронах» . Журнал неврологии . 24 (33): 7241–7250. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1979-04.2004 . PMC 6729776 . PMID 15317850 .
- ^ Пан И, Цянь Х (июль 2005 г.). «Взаимодействие между субъединицами rho и gamma2 рецептора ГАМК». Журнал нейрохимии . 94 (2): 482–490. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03225.x . PMID 15998298 . S2CID 19865977 .
- ^ Сигхарт В., Эрнст М. (2005). «Гетерогенность рецепторов GABAA: возродился интерес к разработке подтип-селективных препаратов». Современная лекарственная химия . 5 (3): 217–242. DOI : 10.2174 / 1568015054863837 .
- ^ Чебиб М., Джонстон Г.А. (2000). «ГАМК-активированные лигандные ионные каналы: медицинская химия и молекулярная биология». J Med Chem . 43 (8): 1427–1447. DOI : 10.1021 / jm9904349 . PMID 10780899 .
- ^ Моррис К.Д., Мурфилд CN, Амин Дж. Дифференциальная модуляция рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа C нейроактивными стероидами. Mol Pharmacol. 1999; 56 (4): 752-759.
- ^ Хинтон Т., Чебиб М., Джонстон Г.А. (январь 2008 г.). «Энантиоселективное действие 4-амино-3-гидроксибутановой кислоты и (3-амино-2-гидроксипропил) метилфосфиновой кислоты на рекомбинантные рецепторы GABA (C)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (1): 402–404. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2007.10.019 . PMID 17981464 .
- ^ Маркос И., Руис А., Блащак С.Дж., Боррего С., Каттинг Г.Р., Антиноло Дж. (1998). «Мутационный анализ GABRR1 и GABRR2 при аутосомно-рецессивном пигментном ретините» . J Med Genet . 37 (6): E5. DOI : 10.1136 / jmg.37.6.e5 . PMC 1734609 . PMID 10851258 .