Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Структура никотинового рецептора ацетилхолина (nAchR: PDB : 2BG9 ) очень похожа на рецептор ГАМК А. [1] [2] [3] Вверху : вид сбоку нАХР, встроенного в клеточную мембрану . Внизу : вид рецептора с внеклеточной поверхности мембраны. Субъединицы помечены в соответствии с номенклатурой GABA A и указаны приблизительные местоположения сайтов связывания GABA и бензодиазепина (BZ) (между α- и β-субъединицами и между α- и γ-субъединицами соответственно).
Схематическая структура рецептора ГАМК А. Слева : ГАМК - мономерная субъединица, встроенная в липидный бислой (желтые линии соединены с синими сферами). Четыре трансмембранные α-спирали (1–4) изображены в виде цилиндров. Дисульфидная связь в N-концевом внеклеточном домене, которая характерна для семейства рецепторов cys-петли (которое включает рецептор ГАМК A ), изображена желтой линией. Справа : пять субъединиц, симметрично расположенных относительно центральной поры проводимости хлорид-аниона. Внеклеточные петли не показаны для ясности.

ГАМК рецептора ( ГАМК R ) представляет собой ионотропический рецептора и лиганд-ионный канал . Его эндогенным лигандом является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), главный тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе . При открытии рецептор ГАМК А избирательно проницаем для ионов хлора (Cl - ) и, в меньшей степени, для ионов бикарбоната (HCO 3 - ). [4] [5] В зависимости от мембранного потенциалаи разница концентраций ионов, это может привести к ионным потокам через пору. Например, в физиологических условиях Cl - будет течь внутрь клетки, если мембранный потенциал выше, чем равновесный потенциал (также известный как потенциал обращения) для ионов хлора, если рецептор активирован. [6] Это вызывает ингибирующий эффект на нейротрансмиссию , уменьшая вероятность успешного потенциала действия, возникающего в постсинаптической клетке. Потенциал реверсии GABA A- опосредованного ингибирующего постсинаптического потенциала (IPSP) в нормальном растворе составляет -70 мВ, в отличие от GABA B IPSP (-100 мВ).

Активный сайт ГАМК А рецептор представляет собой сайт связывания ГАМК и несколько препаратов , таких как Мусцимол , габоксодола и бикукуллина . [7] Белок также содержит ряд различных аллостерических сайтов связывания, которые косвенно модулируют активность рецептора. Эти аллостерические участки являются мишенями для различных других лекарственных препаратов, включая бензодиазепины , небензодиазепины , нейроактивные стероиды , барбитураты , алкоголь (этанол), [8] ингаляционные анестетики , кавалактоны., и пикротоксин , среди других. [9]

Рецепторы ГАМК А встречаются у всех организмов, имеющих нервную систему. В ограниченной степени рецепторы можно обнаружить в ненейрональных тканях. Из-за их широкого распространения в нервной системе млекопитающих они играют роль практически во всех функциях мозга.

Мишень для бензодиазепинов [ править ]

Ионотропический ГАМК белка рецепторного комплекс также является молекулярной мишень из бензодиазепинового класса препаратов транквилизатора. Бензодиазепины не связываются с тем же участком рецептора в белковом комплексе, что и эндогенный лиганд ГАМК (чей сайт связывания расположен между α- и β-субъединицами), но связываются с отдельными сайтами связывания бензодиазепина, расположенными на границе между α- и γ -субъединицы α- и γ-субъединицы, содержащие рецепторы ГАМК А. [10] [11] В то время как большинство рецепторов ГАМК A (содержащие α 1 -, α 2 -, α 3 - или α 5-субъединицы) чувствительны к бензодиазепинам, существует меньшая часть рецепторов ГАМК А ( содержащих α 4- или α 6 -субъединицы), которые нечувствительны к классическим 1,4-бензодиазепинам [12], но вместо этого чувствительны к другим классам ГАМКергических препаратов. такие как нейростероиды и алкоголь. Кроме того, существуют периферические бензодиазепиновые рецепторы, которые не связаны с рецепторами ГАМК А. В результате IUPHAR рекомендовал больше не использовать термины « рецептор BZ », « рецептор GABA / BZ » и « рецептор омега », а термин « рецептор бензодиазепина»«заменить на« бензодиазепиновый сайт » [13].

Чтобы рецепторы ГАМК A были чувствительны к действию бензодиазепинов, они должны содержать субъединицу α и γ, между которыми бензодиазепин связывается. После связывания, бензодиазепин блокирует ГАМК А рецептор в конформации , где нейромедиатором ГАМК имеет гораздо более высокое сродство к ГАМК А рецептор, увеличивая частоту открытия ассоциированного канала хлорид - иона и hyperpolarising мембрану. Это усиливает ингибирующий эффект доступной ГАМК, что приводит к седативным и анксиолитическим эффектам. [ необходима цитата ]

Различные бензодиазепины имеют разное сродство к рецепторам ГАМК A, состоящим из разного набора субъединиц, и это означает, что их фармакологический профиль зависит от селективности подтипа. Например, лиганды бензодиазепиновых рецепторов с высокой активностью в отношении α 1 и / или α 5, как правило, больше связаны с седативным эффектом , атаксией и амнезией , тогда как лиганды с более высокой активностью в отношении рецепторов ГАМК A, содержащих субъединицы α 2 и / или α 3, обычно имеют большая анксиолитическая активность. [14] Противосудорожное средствоэффекты могут быть вызваны агонистами, действующими на любой из подтипов ГАМК A , но текущие исследования в этой области сосредоточены в основном на производстве α 2 -селективных агонистов в качестве противосудорожных средств, которые лишены побочных эффектов старых препаратов, таких как седативный эффект и амнезия.

Сайт связывания бензодиазепинов отличается от сайта связывания барбитуратов и ГАМК на рецепторе ГАМК A , а также оказывает различное влияние на связывание [15], причем бензодиазепины увеличивают частоту открытия хлоридного канала, тогда как барбитураты увеличивают продолжительность открытие хлоридного канала при связывании ГАМК. [16] Поскольку это отдельные модулирующие эффекты, они могут иметь место одновременно, поэтому комбинация бензодиазепинов с барбитуратами имеет сильный синергетический эффект и может быть опасна, если дозировка не строго контролируется.

Также отмечу , что некоторые ГАМК агонистов , такие как мусцимол и габоксадол делать связывается с тем же сайтом на ГАКА А рецепторный комплекс , как сама GABA, и , следовательно , создавать эффекты , которые похожи но не идентичны таковые из положительных аллостерических модуляторов , таких как бензодиазепины. [ необходима цитата ]

Структура и функции [ править ]

Схематическая диаграмма белка рецептора ГАМК A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), которая иллюстрирует пять объединенных субъединиц, которые образуют белок, поры ионного канала хлорида (Cl - ), два активных сайта связывания ГАМК на интерфейсы α1 и β2, а также сайт аллостерического связывания бензодиазепина (BZD) [1]

Структурное понимание рецептора ГАМК A было первоначально основано на моделях гомологии, полученных с использованием кристаллических структур гомологичных белков, таких как ацетилхолинсвязывающий белок (AChBP) и никотиновые рецепторы ацетилхолина (nACh) в качестве матриц. [17] [18] Столь разыскиваемая структура рецептора GABA A была наконец решена с раскрытием кристаллической структуры человеческого β3 гомопентамерного рецептора GABA A. [19] Несмотря на то, что это было крупное развитие, большая часть ГАМК Арецепторы гетеромерные, и структура не дает никаких подробностей о сайте связывания бензодиазепина. Это было окончательно выяснено в 2018 году после публикации крио-ЭМ-структуры с высоким разрешением крысиного рецептора α1β1γ2S [20] и человеческого рецептора α1β2γ2, связанных с ГАМК и нейтральным бензодиазепиновым флумазенилом. [21]

Рецепторы ГАМК А представляют собой пентамерные трансмембранные рецепторы, которые состоят из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной поры . Каждая субъединица включает четыре трансмембранных домена с N- и C-концом, расположенными вне клетки. Рецептор находится в мембране ее нейрона , обычно локализованной в синапсе , постсинаптически. Однако некоторые изоформы могут быть обнаружены вне синапсов. [22] Когда везикулыГАМК высвобождаются пресинаптически и активируют рецепторы ГАМК в синапсе, это известно как фазовое ингибирование. Однако ГАМК, выходящая из синаптической щели, может активировать рецепторы на пресинаптических окончаниях или в соседних синапсах на том же или соседних нейронах (явление, называемое `` перетекание '') в дополнение к постоянным низким концентрациям ГАМК во внеклеточном пространстве, что приводит к постоянной активации рецепторов ГАМК А, известное как тоническое ингибирование. [23]

Лиганд ГАМК является эндогенным соединением , которое вызывает этот рецептор , чтобы открыть; после связывания с ГАМК белковый рецептор меняет конформацию внутри мембраны, открывая поры, чтобы позволить анионам хлора (Cl - ) и, в меньшей степени, ионам бикарбоната (HCO 3 - ) проходить вниз свой электрохимический градиент . Поскольку потенциал обращения хлоридов в большинстве зрелых нейронов близок или более отрицателен, чем мембранный потенциал покоя , активация ГАМК Aрецепторы имеют тенденцию к стабилизации или hyperpolarise потенциала покоя, и могут сделать его более трудным для возбуждающих нейротрансмиттеров , чтобы деполяризации нейрона и генерировать потенциал действия . Таким образом, общий эффект обычно является ингибирующим, снижая активность нейрона, хотя в незрелых нейронах на раннем этапе развития наблюдались деполяризующие токи в ответ на ГАМК. Этот эффект во время развития обусловлен измененным градиентом Cl -, при котором анионы покидают клетки через рецепторы ГАМК А , поскольку их внутриклеточная концентрация хлора выше, чем внеклеточная. [24]Предполагается, что разница во внеклеточной концентрации аниона хлора связана с более высокой активностью переносчиков хлоридов, таких как NKCC1 , переносящих хлорид в клетки, которые присутствуют на ранней стадии развития, тогда как, например, KCC2 переносит хлорид из клеток и является доминирующим фактором. в установлении градиента хлоридов на более поздних этапах разработки. Эти события деполяризации оказались ключевыми в развитии нейронов. [25] В зрелом нейроне канал ГАМК- А открывается быстро и, таким образом, способствует ранней части тормозящего постсинаптического потенциала (IPSP). [26] [27] Эндогенный лиганд, который связывается с бензодиазепиновым участком, - инозин.. [28] [ необходима ссылка ]

Подразделения [ править ]

ГАКА А рецепторы являются членами большого пентамерного лиганда закрытого типа ионного канала (ранее именуемым « Cys -loop» рецепторов) супер-семейство эволюционно родственными и структурно подобных лигандами ионных каналов , что также включает в себя никотиновые рецепторы ацетилхолина , глицин рецепторов , и 5НТ 3 рецепторов . Существует множество изоформ субъединиц рецептора ГАМК А , которые определяют сродство рецептора к агонисту, вероятность раскрытия, проводимость и другие свойства. [29]

У человека это следующие единицы: [30]

  • шесть типов субъединиц α ( GABRA1 , GABRA2 , GABRA3 , GABRA4 , GABRA5 , GABRA6 )
  • три βs ( GABRB1 , GABRB2 , GABRB3 )
  • три γs ( GABRG1 , GABRG2 , GABRG3 )
  • а также δ ( GABRD ), ε ( GABRE ), a π ( GABRP ) и θ ( GABRQ )

Имеется три единицы ρ ( ГАБРР1 , ГАБРР2 , ГАБРР3 ); однако они не объединяются с классическими единицами ГАМК A, перечисленными выше [31], а скорее гомоолигомеризуются с образованием рецепторов ГАМК A -ρ (ранее классифицированных как рецепторы GABA C, но теперь эта номенклатура устарела [32] ).

Распространение [ править ]

Рецепторы ГАМК А ответственны за большую часть физиологической активности ГАМК в центральной нервной системе, и подтипы рецепторов значительно различаются. Состав субъединиц может широко варьироваться в зависимости от региона, а подтипы могут быть связаны с конкретными функциями. Минимальным требованием для создания ионного канала, управляемого ГАМК, является включение субъединицы α и β. [33] Наиболее распространенным рецептором ГАМК А является пентамер, состоящий из двух α, двух β и γ (α 2 β 2 γ). [30] В нейронах сами по себе, тип ГАМК А субъединиц рецептора и их плотностей могут изменяться между клеточными телами и дендритами . [34]Рецепторы ГАМК A также могут быть обнаружены в других тканях, включая клетки Лейдига , плаценту , иммунные клетки , печень , пластинки роста костей и некоторые другие эндокринные ткани . Экспрессия субъединиц варьируется в «нормальной» ткани и злокачественных новообразованиях , поскольку рецепторы ГАМК А могут влиять на пролиферацию клеток . [35]

Распределение типов рецепторов [36]
ИзоформаСинаптический / ЭкстрасинаптическийАнатомическое расположение
α1β3γ2SОбеШироко распространен
α2β3γ2SОбеШироко распространен
α3β3γ2SОбеРетикулярное таламическое ядро
α4β3γ2SОбеТаламические релейные клетки
α5β3γ2SОбеПирамидные клетки гиппокампа
α6β3γ2SОбеГранулярные клетки мозжечка
α1β2γ2SОбеШироко распространен, наиболее многочислен
α4β3δВнесинаптическийТаламические релейные клетки
α6β3δВнесинаптическийГранулярные клетки мозжечка
α1β2ВнесинаптическийШироко распространен
α1β3ВнесинаптическийТаламус, гипоталамус
α1β2δВнесинаптическийГиппокамп
α4β2δВнесинаптическийГиппокамп
α3β3θВнесинаптическийГипоталамус
α3β3εВнесинаптическийГипоталамус

Лиганды [ править ]

Рецептор ГАМК А и где связываются различные лиганды.

Было обнаружено, что ряд лигандов связывается с различными участками рецепторного комплекса ГАМК А и модулирует его помимо самой ГАМК. [ какой? ] Лиганд может обладать одним или несколькими свойствами следующих типов. К сожалению, в литературе эти типы не различаются должным образом.

Типы [ править ]

  • Ортостерические агонисты и антагонисты : связываются с основным рецепторным сайтом (сайтом, где обычно связывается ГАМК, также называемым «активным» или «ортостерическим» сайтом). Агонисты активируют рецептор, что приводит к увеличению проводимости Cl - . Антагонисты, хотя сами по себе не действуют, конкурируют с ГАМК за связывание и тем самым ингибируют ее действие, что приводит к снижению проводимости Cl - .
  • Аллостерические модуляторы первого порядка : связываются с аллостерическими сайтами рецепторного комплекса и влияют на него либо положительным (PAM), либо отрицательным (NAM), либо нейтральным / молчащим (SAM) образом, вызывая повышенную или пониженную эффективность основного сайта и, следовательно, косвенное увеличение или уменьшение Cl - проводимости. SAM не влияют на проводимость, но занимают место связывания.
  • Модуляторы второго порядка : связываются с аллостерическим сайтом рецепторного комплекса и модулируют эффект модуляторов первого порядка.
  • Блокаторы открытых каналов : увеличивают занятость рецептора лиганда, кинетику активации и поток ионов Cl в зависимости от конфигурации субъединиц и состояния сенсибилизации. [37]
  • Неконкурентные блокаторы каналов : связываются с центральной порой рецепторного комплекса или рядом с ней и напрямую блокируют проводимость Cl - через ионный канал.

Примеры [ править ]

  • Ортостерические агонисты: ГАМК , габоксадол , изогувацин , мусцимол , прогабид , бета-аланин, [38] [39] таурин, [39] [38] пиперидин-4-сульфоновая кислота (частичный агонист).
  • Ортостерические антагонисты: бикукуллин , габазин .
  • Положительные аллостерические модуляторы: барбитураты , бензодиазепины , некоторые карбаматы (напр. , Каризопродол , мепробамат , lorbamate ,) thienodiazepines , спирт ( этанол ), Etomidate , glutethimide , kavalactones , [40] мепробамат , quinazolinones (напр. Метаквалон , etaqualone , diproqualone ), нейроактивный стероиды , [41] ниацин /ниацинамид , [42] nonbenzodiazepines (напр. , золписет , Eszopiclone ), пропофол , stiripentol , [43] теанин , [ править ] valerenic кислота , летучая / вдыханием анестетики , лантан , [44] и рилузол . [45]
  • Отрицательные аллостерические модуляторы: флумазенили , Ro15-4513 , sarmazenil , аментофлавон и цинк . [46]
  • Обратные аллостерические агонисты: бета-карболины (например, гармин , гармалин , тетрагидрогармин ).
  • Модуляторы второго порядка: (-) - эпигаллокатехин ‐ 3 ‐ галлат . [47]
  • Неконкурентные блокаторы каналов: цикутоксин , энантотоксин , пентилентетразол , пикротоксин [ ссылка ] , туйон и линдан .

Эффекты [ править ]

Лиганды, которые способствуют активации рецепторов, обычно обладают анксиолитическими , противосудорожными , амнестическими , седативными , снотворными , эйфориантными и миорелаксирующими свойствами. Некоторые, такие как мусцимол и z-препараты, также могут быть галлюциногенными . [ необходима цитата ] Лиганды, которые снижают активацию рецепторов, обычно имеют противоположные эффекты, включая анксиогенез и судороги . [ необходима цитата ]Некоторые из селективных подтипов негативных аллостерических модуляторов, таких как α 5 IA , исследуются на предмет их ноотропных эффектов, а также методов лечения нежелательных побочных эффектов других ГАМКергических препаратов. [48]

Новые препараты [ править ]

Полезным свойством многих аллостерических модуляторов бензодиазепиновых сайтов является то, что они могут проявлять избирательное связывание с определенными подмножествами рецепторов, содержащих определенные субъединицы. Это позволяет определить, какие комбинации субъединиц рецептора GABA A преобладают в определенных областях мозга, и дает ключ к пониманию того, какие комбинации субъединиц могут быть ответственны за поведенческие эффекты лекарственных средств, действующих на рецепторы GABA A. Эти селективные лиганды могут иметь фармакологические преимущества, поскольку они могут позволить отделить желательные терапевтические эффекты от нежелательных побочных эффектов. [49] Несколько селективных лигандов подтипа до сих пор вошли в клиническое использование, за исключением золпидема, который достаточно селективен в отношении α 1, но несколько более селективных соединений находятся в разработке, например, α 3 -селективный лекарственный препарат адипиплон . Существует множество примеров соединений, отобранных по подтипу, которые широко используются в научных исследованиях, в том числе:

  • CL-218,872 ( высокоселективный агонист α 1 )
  • бретазенил (частичный агонист подтипа)
  • имидазенил и L-838,417 (оба частичные агонисты в одних подтипах, но слабые антагонисты в других)
  • QH-ii-066 (полный агонист, высокоселективный к подтипу α 5 )
  • α 5 IA (селективный обратный агонист для подтипа α 5 )
  • SL-651,498 (полный агонист для подтипов α 2 и α 3 и как частичный агонист при α 1 и α 5
  • 3-ацил-4-хинолоны: селективны для α 1 по α 3 [50]

Парадоксальные реакции [ править ]

Есть несколько указаний на то, что парадоксальные реакции , например, на бензодиазепины, барбитураты, ингаляционные анестетики , пропофол , нейростероиды и алкоголь , связаны со структурными отклонениями рецепторов ГАМК А. Комбинация пяти субъединиц рецептора (см. Изображения выше) может быть изменена таким образом, что, например, реакция рецептора на ГАМК остается неизменной, но реакция на одно из названных веществ резко отличается от нормальной.

По оценкам, около 2–3% населения в целом могут страдать от серьезных эмоциональных расстройств из-за таких отклонений рецепторов, причем до 20% страдают от умеренных расстройств такого рода. Обычно предполагается, что изменения рецепторов, по крайней мере частично, вызваны генетическими, а также эпигенетическими отклонениями. Есть признаки того, что последнее может быть вызвано, среди прочего, социальным стрессом или профессиональным выгоранием . [51] [52] [53] [54]

См. Также [ править ]

  • 4-йодопропофол
  • Рецептор ГАМК
  • Рецептор ГАМК В
  • GABA A -ρ рецептор
  • Гефирин
  • Рецептор глицина
  • ГАМК А рецептора положительные аллостерические модуляторы
  • Отрицательные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК А

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Рихтер Л., де Грааф С., Зигарт В., Варагик З., Мёрцингер М., де Эш И. Дж., Эккер Г. Ф., Эрнст М. (март 2012 г.). «Модели диазепам-связанных рецепторов GABAA идентифицируют новые лиганды сайта связывания бензодиазепина» . Природа Химическая биология . 8 (5): 455–464. DOI : 10,1038 / nchembio.917 . PMC  3368153 . PMID  22446838 .
  2. Перейти ↑ Campagna-Slater V, Weaver DF (январь 2007 г.). «Молекулярное моделирование белка ионного канала GABAA». Журнал молекулярной графики и моделирования . 25 (5): 721–730. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2006.06.001 . PMID 16877018 . 
  3. ^ Sancar F, Эриксен С.С., Kucken А.М., Teissére JA, Czajkowski C (январь 2007). «Структурные детерминанты связывания золпидема с высоким сродством к рецепторам ГАМК-А» . Молекулярная фармакология . 71 (1): 38–46. DOI : 10,1124 / mol.106.029595 . PMC 2583146 . PMID 17012619 .  
  4. ^ Оксфордский справочник стресса, здоровья и преодоления трудностей . Фолкман, Сьюзен. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. 2011. ISBN. 978-0-19-537534-3. OCLC  540015689 .CS1 maint: другие ( ссылка )
  5. ^ Kaila, K .; Voipio, J. (18 ноября 1987 г.). «Постсинаптическое падение внутриклеточного pH, вызванное ГАМК-активированной бикарбонатной проводимостью». Природа . 330 (6144): 163–165. Bibcode : 1987Natur.330..163K . DOI : 10.1038 / 330163a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 3670401 . S2CID 4330077 .   
  6. ^ Принципы неврологии . Кандел, Эрик Р., Шварц, Джеймс Х. (Джеймс Харрис), 1932-2006, Джесселл, Томас М., Сигельбаум, Стивен, Хадспет, А. Джеймс, Мак, Сара (5-е изд.). Нью-Йорк. ISBN 978-1-283-65624-5. OCLC  919404585 .CS1 maint: другие ( ссылка )
  7. ^ Чуа HC, Chebib M (2017). «ГАМК-рецепторы и разнообразие в их структуре и фармакологии». GABAA рецепторы и разнообразие в их структуре и фармакологии . Успехи фармакологии. 79 . С. 1–34. DOI : 10.1016 / bs.apha.2017.03.003 . ISBN 978-0-12-810413-2. PMID  28528665 .
  8. ^ Santhakumar V, Валлнер M, Otis TS (май 2007). «Этанол действует непосредственно на внесинаптические подтипы рецепторов ГАМКА, усиливая тоническое подавление» . Алкоголь . 41 (3): 211–221. DOI : 10.1016 / j.alcohol.2007.04.011 . PMC 2040048 . PMID 17591544 .  
  9. ^ Джонстон GA (1996). «Фармакология рецепторов ГАМК». Фармакология и терапия . 69 (3): 173–198. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (95) 02043-8 . PMID 8783370 . 
  10. ↑ Sigel E (август 2002). «Картирование сайта узнавания бензодиазепина на рецепторах ГАМК (А)». Актуальные темы медицинской химии . 2 (8): 833–839. DOI : 10.2174 / 1568026023393444 . PMID 12171574 . 
  11. ^ Akabas MH (2004). Исследования структуры-функции рецептора GABAA: пересмотр в свете новых структур рецептора ацетилхолина . Международный обзор нейробиологии. 62 . С. 1–43. DOI : 10.1016 / S0074-7742 (04) 62001-0 . ISBN 978-0-12-366862-2. PMID  15530567 .
  12. ^ Дерри JM, Dunn С.М., Дэвис M (март 2004). «Идентификация остатка в альфа-субъединице рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A, который по-разному влияет на связывание с диазепамочувствительным и нечувствительным к бензодиазепинам сайтом» . Журнал нейрохимии . 88 (6): 1431–1438. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2003.02264.x . PMID 15009644 . 
  13. ↑ Барнард Э.А., Сколник П., Олсен Р.В., Молер Х., Зигарт В., Биггио Г., Брэструп С., Бейтсон А.Н., Лангер С.З. «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A: классификация на основе субъединичной структуры и рецепторной функции» . Фармакологические обзоры . 50 (2): 291–313. PMID 9647870 . 
  14. ^ Атак JR (август 2003). «Анксиоселективные соединения, действующие на сайт связывания бензодиазепина рецептора ГАМК (А)». Текущие целевые показатели по лекарствам. ЦНС и неврологические расстройства . 2 (4): 213–232. DOI : 10.2174 / 1568007033482841 . PMID 12871032 . 
  15. ^ Hanson С.М., Czajkowski C (март 2008). «Структурные механизмы, лежащие в основе бензодиазепиновой модуляции рецептора ГАМК (А)» . Журнал неврологии . 28 (13): 3490–3499. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.5727-07.2008 . PMC 2410040 . PMID 18367615 .  
  16. ^ Twyman RE, Rogers CJ, Macdonald RL (март 1989). «Дифференциальная регуляция каналов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты диазепамом и фенобарбиталом». Анналы неврологии . 25 (3): 213–220. DOI : 10.1002 / ana.410250302 . ЛВП : 2027,42 / 50330 . PMID 2471436 . S2CID 72023197 .  
  17. ^ Эрнст М, Брукнер S, S Boresch, Sieghart Вт (ноябрь 2005 г.). «Сравнительные модели внеклеточных и трансмембранных доменов рецептора GABAA: важные открытия в фармакологии и функции» (PDF) . Молекулярная фармакология . 68 (5): 1291–1300. DOI : 10,1124 / mol.105.015982 . PMID 16103045 . S2CID 15678338 .   
  18. ^ Виджаян RS, Trivedi N, Рой С.Н., Бера I, Манохаран P, Payghan PV, Бхаттачариа D, Ghoshal N (ноябрь 2012). «Моделирование конформаций закрытого и открытого состояния ионного канала ГАМК (A) - правдоподобные структурные идеи для стробирования канала». Журнал химической информации и моделирования . 52 (11): 2958–2969. DOI : 10.1021 / ci300189a . PMID 23116339 . 
  19. ^ Миллер PS, Aricescu AR (август 2014). «Кристаллическая структура рецептора GABAA человека» . Природа . 512 (7514): 270–275. Bibcode : 2014Natur.512..270M . DOI : 10,1038 / природа13293 . PMC 4167603 . PMID 24909990 .  
  20. ^ Phulera, Свастик; Чжу, Хунтао; Ю, Цзе; Клэкстон, Дерек П.; Йодер, Нейт; Йошиока, Крейг; Гуо, Эрик (2018-07-25). «Крио-EM структура бензодиазепин-чувствительного α1β1γ2S тригетеромерного рецептора GABAA в комплексе с GABA» . eLife . 7 : e39383. DOI : 10.7554 / eLife.39383 . ISSN 2050-084X . PMC 6086659 . PMID 30044221 .   
  21. ^ Чжу S, Noviello СМ, Тен - J, Уолш Р. М., Ким JJ, Хиббс RE (июль 2018). «Структура синаптического рецептора ГАМК А человека» . Природа . 559 (7712): 67–72. Bibcode : 2018Natur.559 ... 67Z . DOI : 10.1038 / s41586-018-0255-3 . PMC 6220708 . PMID 29950725 .  
  22. ↑ Wei W, Zhang N, Peng Z, Houser CR, Mody I (ноябрь 2003 г.). «Перисинаптическая локализация рецепторов ГАМК (А), содержащих дельта-субъединицу, и их активация за счет распространения ГАМК в зубчатой ​​извилине мыши» . Журнал неврологии . 23 (33): 10650–10661. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.23-33-10650.2003 . PMC 6740905 . PMID 14627650 .  
  23. ^ Фаррант, Марк; Нуссер, Золтан (март 2005 г.). «Вариации на тормозную тему: фазическая и тоническая активация рецепторов ГАМК (А)» . Обзоры природы. Неврология . 6 (3): 215–229. DOI : 10.1038 / nrn1625 . ISSN 1471-003X . PMID 15738957 .  
  24. ↑ Ben-Ari Y, Cherubini E, Corradetti R, Gaiarsa JL (сентябрь 1989 г.). «Гигантские синаптические потенциалы в незрелых нейронах гиппокампа крысы CA3» . Журнал физиологии . 416 : 303–325. DOI : 10.1113 / jphysiol.1989.sp017762 . PMC 1189216 . PMID 2575165 .  
  25. ^ Spitzer NC (март 2010). «Как ГАМК вызывает деполяризацию» . Журнал физиологии . 588 (Pt 5): 757–758. DOI : 10.1113 / jphysiol.2009.183574 . PMC 2834934 . PMID 20194137 .  
  26. ^ Olsen RW, Delorey TM (1999). «Глава 16: ГАМК и глицин» . В: Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (Шестое изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен. ISBN 978-0-397-51820-3.
  27. ↑ Chen K, Li HZ, Ye N, Zhang J, Wang JJ (октябрь 2005 г.). «Роль рецепторов ГАМК в индуцированном ГАМК и баклофеном ингибировании нейронов межположительного ядра мозжечка взрослых крыс in vitro». Бюллетень исследований мозга . 67 (4): 310–318. DOI : 10.1016 / j.brainresbull.2005.07.004 . PMID 16182939 . S2CID 6433030 .  
  28. ^ Яр М, Тан XW, В Е, Карлсон Р.Г., Вандер Вельд Д, Ли Х, У J (2016-08-01). «Идентификация инозина как эндогенного модулятора бензодиазепинового связывающего сайта рецепторов ГАМК». Журнал биомедицинских наук . 5 (4): 274–280. DOI : 10.1007 / bf02255859 . PMID 9691220 . 
  29. ^ Cossart R, Bernard C, Бен-Ари Y (февраль 2005). «Множественные аспекты ГАМКергических нейронов и синапсов: множественные судьбы передачи сигналов ГАМК при эпилепсии». Тенденции в неврологии . 28 (2): 108–115. DOI : 10.1016 / j.tins.2004.11.011 . PMID 15667934 . S2CID 1424286 .  
  30. ^ а б Мартин ИЛ и Данн SMJ. ГАМК-рецепторы Обзор ГАМК и рецепторов, с которыми она связывается. Tocris Cookson LTD.
  31. ↑ Enz R, Cutting GR (май 1998 г.). «Молекулярный состав рецепторов ГАМК». Исследование зрения . 38 (10): 1431–1441. DOI : 10.1016 / S0042-6989 (97) 00277-0 . PMID 9667009 . S2CID 14457042 .  
  32. ↑ Olsen RW, Sieghart W (январь 2009 г.). «Рецепторы ГАМК А: подтипы обеспечивают разнообразие функций и фармакологии» . Нейрофармакология . 56 (1): 141–148. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.045 . PMC 3525320 . PMID 18760291 .  
  33. ^ Коннолли CN, Krishek BJ, McDonald BJ, смарт - TG, Мосс SJ (январь 1996). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гетеромерных и гомомерных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А» . Журнал биологической химии . 271 (1): 89–96. DOI : 10.1074 / jbc.271.1.89 . PMID 8550630 . 
  34. ^ Lorenzo LE, Russier M, Барбе A, Fritschy JM, бюстгальтеры H (сентябрь 2007). «Дифференциальная организация гамма-аминомасляной кислоты типа A и рецепторов глицина в соматическом и дендритном отделах мотонейронов крысы abducens». Журнал сравнительной неврологии . 504 (2): 112–126. DOI : 10.1002 / cne.21442 . PMID 17626281 . 
  35. ^ ten Hoeve AL (2012). ГАМК-рецепторы и иммунная система . Диссертация , Утрехтский университет
  36. Перейти ↑ Mortensen M, Patel B, Smart TG (январь 2011 г.). «Эффективность ГАМК в рецепторах ГАМК (А), обнаруженных в синаптических и внесинаптических зонах» . Границы клеточной неврологии . 6 : 1. DOI : 10,3389 / fncel.2012.00001 . PMC 3262152 . PMID 22319471 .  
  37. ^ Haseneder R, G Rammes, Zieglgänsberger W, E Kochs, Hapfelmeier G (сентябрь 2002). «Активация рецептора ГАМК (А) и блокировка открытого канала летучими анестетиками: новый принцип модуляции рецептора?». Европейский журнал фармакологии . 451 (1): 43–50. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (02) 02194-5 . PMID 12223227 . 
  38. ^ a b Мори, Масахиро; Gähwiler, Beat H; Гербер, Урс (2002-02-15). «β-Аланин и таурин как эндогенные агонисты рецепторов глицина в гиппокампе крысы in vitro» . Журнал физиологии . 539 (Pt 1): 191–200. DOI : 10.1113 / jphysiol.2001.013147 . ISSN 0022-3751 . PMC 2290126 . PMID 11850512 .   
  39. ^ а б Хорикоши, Т .; Asanuma, A .; Yanagisawa, K .; Анзай, К .; Гото, С. (сентябрь 1988 г.). «Таурин и бета-аланин действуют как на рецепторы ГАМК, так и на глициновые рецепторы в ооцитах Xenopus, которым вводят информационную РНК мозга мыши». Исследование мозга . 464 (2): 97–105. DOI : 10.1016 / 0169-328x (88) 90002-2 . ISSN 0006-8993 . PMID 2464409 .  
  40. ^ Хантер, A (2006). «Кава (Piper methysticum) снова в обращении». Австралийский центр дополнительной медицины . 25 (7): 529.
  41. ^ (а) Стадо МБ, Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК (А)» . Фармакология и терапия . 116 (1): 20–34. arXiv : 1607.02870 . DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2007.03.007 . PMID 17531325 . ; (b) Хози А.М., Уилкинс М.Э., да Силва Х.М., Смарт Т.Г. (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы GABAA через два дискретных трансмембранных сайта». Природа . 444 (7118): 486–489. Bibcode : 2006Natur.444..486H . DOI : 10,1038 / природа05324 . PMID 17108970 . S2CID 4382394 .  ; (c) Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A (сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов мозга, которые экспрессируют ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (39): 14602–14607. Bibcode : 2006PNAS..10314602A . DOI : 10.1073 / pnas.0606544103 . PMC 1600006 . PMID 16984997 .  ; (d) Акк Г., Шу Х. Дж., Ван С., Стейнбах Дж. Х., Зорумски К. Ф., Кови Д. Ф., Меннерик С. (декабрь 2005 г.). «Нейростероидный доступ к рецептору ГАМКА» . Журнал неврологии . 25 (50): 11605–11613. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4173-05.2005 . PMC 6726021 . PMID 16354918 .  ; (e) Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (июль 2005 г.). «Нейростероиды: эндогенные регуляторы рецептора ГАМК (А)». Обзоры природы. Неврология . 6 (7): 565–575. DOI : 10.1038 / nrn1703 . PMID 15959466 . S2CID 12596378 .  ; (f) Пинна Дж., Коста Е., Гуидотти А. (июнь 2006 г.). «Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифически и выборочно увеличивают содержание нейростероидов в мозге в дозах, которые не действуют на обратный захват 5-HT». Психофармакология . 186 (3): 362–372. DOI : 10.1007 / s00213-005-0213-2 . PMID 16432684 . S2CID 7799814 .  ; (ж) Дубровский Б.О. (февраль 2005 г.). «Стероиды, нейроактивные стероиды и нейростероиды в психопатологии». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 29 (2): 169–192. DOI : 10.1016 / j.pnpbp.2004.11.001 . PMID 15694225 . S2CID 36197603 .  ; (h) Меллон Ш., Гриффин Л. Д. (2002). «Нейростероиды: биохимия и клиническое значение». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 13 (1): 35–43. DOI : 10.1016 / S1043-2760 (01) 00503-3 . PMID 11750861 . S2CID 11605131 .  ; (i) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (май 1990 г.). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы GABAA». Нейрон . 4 (5): 759–765. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (90) 90202-Q . PMID 2160838 . S2CID 12626366 .  ; (j) Маевска М.Д., Харрисон Н.Л., Шварц Р.Д., Баркер Д.Л., Пол С.М. (май 1986 г.). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитурато-подобными модуляторами рецептора ГАМК» . Наука . 232 (4753): 1004–1007. Bibcode : 1986Sci ... 232.1004D . DOI : 10.1126 / science.2422758 . PMID 2422758 . ; (k) Редди Д.С., Рогавски М.А. (2012). «Нейростероиды - эндогенные регуляторы предрасположенности к приступам и их роль в лечении эпилепсии» . В Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al. (ред.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет]. 4-е издание. Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США) . Национальный центр биотехнологической информации (США).
  42. ^ Тораскар, Мрунмайи; Пратима Р.П. Сингх; Шашанк Неве (2010). "ИЗУЧЕНИЕ ГАБАЭРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ" (PDF) . Деканский журнал фармакологии . 1 (2): 56–69. Архивировано из оригинального (PDF) 16.10.2013 . Проверено 12 февраля 2013 .
  43. ↑ Fisher JL (январь 2009 г.). «Противосудорожное средство стирипентол действует непосредственно на рецептор ГАМК (А) как положительный аллостерический модулятор» . Нейрофармакология . 56 (1): 190–197. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2008.06.004 . PMC 2665930 . PMID 18585399 .  
  44. ↑ Болдырева А.А. (октябрь 2005 г.). «Лантан усиливает токи, активируемые ГАМК, в пирамидных нейронах крысиного поля СА1 гиппокампа». Вестник экспериментальной биологии и медицины . 140 (4): 403–405. DOI : 10.1007 / s10517-005-0503-Z . PMID 16671565 . S2CID 13179025 .  
  45. ↑ He Y, Benz A, Fu T, Wang M, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S (февраль 2002 г.). «Нейропротекторный агент рилузол усиливает постсинаптическую функцию рецептора ГАМК (А)». Нейрофармакология . 42 (2): 199–209. DOI : 10.1016 / s0028-3908 (01) 00175-7 . PMID 11804616 . S2CID 24194421 .  
  46. ^ Хоузи AM, Данна EL, Харви RJ, Смарт TG (апрель 2003). «Цинк-опосредованное ингибирование рецепторов ГАМК (А): дискретные сайты связывания лежат в основе специфичности подтипа». Природа Неврологии . 6 (4): 362–369. DOI : 10.1038 / nn1030 . PMID 12640458 . S2CID 24096465 .  
  47. ^ Кэмпбелл, Эрика L .; Чебиб, Мэри; Джонстон, Грэм А.Р. (2004-10-15). «Пищевые флавоноиды апигенин и (-) - эпигаллокатехин галлат усиливают положительную модуляцию диазепамом активации ГАМК рекомбинантных рецепторов ГАМК» . Биохимическая фармакология . Шесть десятилетий ГАМК. 68 (8): 1631–1638. DOI : 10.1016 / j.bcp.2004.07.022 . ISSN 0006-2952 . 
  48. ^ Доусон Г.Р., Маубах К.А., Коллинсон Н., Кобейн М., Эверитт Б.Дж., МакЛауд А.М., Чоудхури HI, Макдональд Л.М., Пиллай Г., Райкрофт В., Смит А.Дж., Стернфельд Ф., Таттерсолл Ф.Д., Ваффорд К.А., Рейнольдс Д.С., Сибрук Г.Р., Атак JR (март 2006 г.). «Обратный агонист, селективный для рецепторов ГАМКА, содержащих субъединицу альфа5, улучшает познавательные способности» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (3): 1335–1345. DOI : 10,1124 / jpet.105.092320 . PMID 16326923 . S2CID 6410599 .   
  49. ^ Da Седьмое F, Taliani S, Trincavelli ML, Montali M, Martini C (2007). «Подтипы рецепторов GABA A / Bz как мишени для селективных лекарств». Современная лекарственная химия . 14 (25): 2680–2701. DOI : 10.2174 / 092986707782023190 . PMID 17979718 . 
  50. ^ Lager E, Nilsson J, Østergaard Nielsen E, Nielsen M, Liljefors T, Sterner O (июль 2008 г.). «Сродство 3-ацилзамещенных 4-хинолонов к бензодиазепиновому сайту рецепторов ГАМК (А)». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (14): 6936–6948. DOI : 10.1016 / j.bmc.2008.05.049 . PMID 18541432 . 
  51. ^ Robin C, Trieger N (2002). «Парадоксальные реакции на бензодиазепины при внутривенной седации: отчет о 2 случаях и обзор литературы» . Anesth Prog . 49 (4): 128–132. PMC 2007411 . PMID 12779114 .  
  52. Перейти ↑ Paton, Carol (2002). «Бензодиазепины и растормаживание: обзор» . Психиатрический вестник . Королевский колледж психиатров. 26 (12): 460–462. DOI : 10,1192 / pb.26.12.460 . ISSN 0955-6036 .  PDF .
  53. ^ Bäckström, T .; Bixo, M .; Johansson, M .; Nyberg, S .; Ossewaarde, L .; Ragagnin, G .; Savic, I .; Strömberg, J .; Timby, E .; van Broekhoven, F .; ван Винген, Г. (февраль 2014 г.). «Аллопрегнанолон и расстройства настроения». Прогресс нейробиологии . 113 : 88–94. DOI : 10.1016 / j.pneurobio.2013.07.005 . PMID 23978486 . S2CID 207407084 .  
  54. ^ Браун, Эмери N .; Лидик, Ральф; Шифф, Николас Д. (30 декабря 2010 г.). Шварц, Роберт С. (ред.). «Общая анестезия, сон и кома» . Медицинский журнал Новой Англии . 363 (27): 2638–2650. DOI : 10.1056 / NEJMra0808281 . ISSN 0028-4793 . PMC 3162622 . PMID 21190458 .   

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Олсен RW, DeLorey TM (1999). «Глава 16: ГАМК и глицин» . В: Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (Шестое изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен. ISBN 978-0-397-51820-3.
  • Олсен RW, Бец Х (2005). «Глава 16: ГАМК и глицин». В: Siegel GJ, Albers RW, Brady S, Price DD (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (седьмое изд.). Бостон: Academic Press. С. 291–302. ISBN 978-0-12-088397-4.
  • Ууси-Оукари М., Корпи ER (март 2010 г.). «Регулирование экспрессии субъединицы рецептора ГАМК (А) фармакологическими агентами» (PDF) . Фармакологические обзоры . 62 (1): 97–135. DOI : 10,1124 / pr.109.002063 . PMID  20123953 . S2CID  12202117 .
  • Рудольф У (2015). Разнообразие и функции рецепторов ГАМК: дань уважения Ханнсу Мёлеру (первое издание). Academic Press, Elsevier. ISBN 978-0-12-802660-1.

Внешние ссылки [ править ]

  • Рецепторы, + GABA-A в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)