Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Пикротоксин
Пикротоксинин.svgPicrotin.svg
Пикротоксинин (слева) и пикротин (справа)
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.004.288 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
3D модель ( JSmol )
  • CC (= C) [C @ H] 1 [C @@ H] 2C (= O) O [C @ H] 1 [C @ H] 3OC (= O) [C @@] 54O [C @@ H ] 5C [C @] 2 (O) [C @@] 34C.CC (C) (O) [C @ H] 5 [C @@ H] 1C (= O) O [C @ H] 5 [C @H] 2OC (= O) [C @@] 43O [C @@ H] 4C [C @] 1 (O) [C @@] 23C
  • InChI = 1S / C15H18O7.C15H16O6 / c1-12 (2,18) 6-7-10 (16) 20-8 (6) 9-13 (3) 14 (7,19) 4-5-15 (13, 22-5) 11 (17) 21-9; 1-5 (2) 7-8-11 (16) 19-9 (7) 10-13 (3) 14 (8,18) 4-6-15 ( 13,21-6) 12 (17) 20-10 / ч 5-9,18-19H, 4H2,1-3H3; 6-10,18H, 1,4H2,2-3H3 / t5-, 6 +, 7- , 8-, 9-, 13-, 14-, 15 +; 6-, 7 +, 8-, 9-, 10-, 13-, 14-, 15 + / m11 / s1 проверитьY
  • Ключ: VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Пикротоксин , также известный как коккулин , представляет собой ядовитое кристаллическое соединение растений. Впервые он был выделен французским фармацевтом и химиком Пьером Франсуа Гийомом Булле (1777–1869) в 1812 году. [1] Название «пикротоксин» представляет собой сочетание греческих слов «пикрос» (горький) и «токсикон» (яд). . [2] Смесь двух различных соединений, пикротоксин естественным образом содержится в плодах растения Anamirta cocculus , хотя он также может быть синтезирован химическим путем .

Благодаря взаимодействию с тормозным нейротрансмиттером ГАМК, пикротоксин действует как стимулятор и конвульсант. В основном он влияет на центральную нервную систему, вызывая судороги и паралич дыхания в достаточно высоких дозах.

Химическая структура и синтез [ править ]

Пикротоксин представляет собой оборы мольного смесь двух соединений, picrotoxinin (С 15 Н 16 О 6 , CAS # 17617-45-7) и picrotin (С 15 Н 18 О 7 , CAS # 21416-53-5). [3] Из двух соединений пикротин менее активен. [4]

Пикротоксин естественным образом содержится в плодах Anamirta cocculus , вьющегося растения из Индии и других частей Юго-Восточной Азии. Это растение известно своими большими стеблями из белого дерева и ароматными цветами. Он производит небольшие косточковые плоды Cocculus indicus , которые обычно сушат. [ необходима цитата ]

В настоящее время существует целых пять полных синтезов пикротоксинина, один из которых был опубликован в июне 2020 года лабораторией Шенви в Скриппе. [5] Этот синтез, как и большинство других для этой молекулы, включал использование карвона в качестве стереохимического шаблона. Стратегия использовала быстрое образование полициклического ядра с последующим изменением степеней окисления ключевых атомов углерода для получения целевой молекулы. Некоторые исследования предполагают, что это может происходить путем циклофункционализации циклоалкенильных систем. В кинетически контролируемых условиях этот процесс обычно приводит к экзоциклизации и образованию мостиковых кольцевых систем, подобных тем, которые обнаруживаются в пикротоксине. [6]Кроме того, было предложено несколько вариантов синтеза пикротоксинина и пикротина, двух молекул, из которых состоит пикротоксин. В 1980 году был открыт процесс преобразования пикротоксинина в пикротин. Этот синтез начинается с обработки пикротоксина трифторуксусным ангидридом в пиридине для разделения компонентов. [7]

В 1988 году исследователи из университета Тохоку в Японии завершили общую стереоселективного синтеза как (-) - picrotoxinin и (-) - picrotin начала с (+) - 5 & beta ; -гидрокси карвона . В этом синтезе восемь асимметричных центров были стереоселективно получены на цис-конденсированной гидриндановой кольцевой системе с использованием нескольких различных реакций: перегруппировка Клайзена для введения четвертичного центра, опосредованное селеной восстановление эпоксикетона и стереоспецифическая конструкция сложного эфира глицидной кислоты. . [8] Последние шаги этого процесса показаны ниже. [9]

Пикротин можно синтезировать из пикротоксинина.
Последние несколько этапов синтеза пикротоксинина из карвона.

Пикротоксин также использовался в качестве исходного материала в нескольких синтетических процессах, включая создание dl- микротоксадиена, который сохраняет определенные особенности скелета пикротоксина. [10]

Механизм действия [ править ]

Некоторые мышечные волокна ракообразных обладают возбуждающей и тормозной иннервацией. Пикротоксин блокирует торможение. [11] Были предложены две разные, но связанные теории о механизме действия пикротоксина на синапсы . Одна из теорий состоит в том, что он действует как неконкурентный блокатор каналов для хлоридных каналов рецептора ГАМК A [12], в частности, хлорид-ионофора, активированного гамма-аминомасляной кислотой. [13]Исследование 2006 года показало, что, хотя пикротоксин структурно не похож на ГАМК, он предотвращает поток ионов через хлоридные каналы, активируемые ГАМК. Вероятно, он действует внутри самих ионных каналов, а не на сайтах узнавания ГАМК. Поскольку он ингибирует каналы, активируемые ГАМК, препараты, усиливающие ГАМК, такие как барбитураты и бензодиазепины, могут использоваться в качестве противоядия. [14]

Другое исследование предполагает, что токсин действует как неконкурентный антагонист или ингибитор рецепторов ГАМК. Исследование Newland и Cull-Candy показало, что в достаточно высоких концентрациях пикротоксин снижает амплитуду токов ГАМК. Их данные показали, что маловероятно, чтобы пикротоксин действовал просто как блокатор каналов с регулируемым напряжением, хотя он действительно уменьшал частоту открытия каналов. Скорее, они обнаружили, что пикротоксин «связывается преимущественно с формой рецептора, связанной с агонистом». Это означает, что даже в присутствии низких концентраций пикротоксина ответ нейронов на ГАМК снижается. [15]

Токсичность [ править ]

Пикротоксин действует как стимулятор центральной нервной системы и дыхания. Он чрезвычайно токсичен для рыб и людей, а также для грызунов и других млекопитающих. Согласно Регистру токсических эффектов химических веществ, LDLo, или самая низкая зарегистрированная летальная доза, составляет 0,357 мг / кг. Симптомы отравления пикротоксином включают кашель, затрудненное дыхание, головную боль, головокружение, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, тошноту или рвоту, а также изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления. Хотя это особенно опасно при проглатывании, системные эффекты также могут возникать в результате вдыхания или всасывания в кровоток через повреждения на коже. [16] Пикротоксин также действует как судорожное средство. Было обнаружено, что в больших дозах он вызывает клонические судороги или сердечную аритмию, причем особенно высокие дозы в конечном итоге приводят к летальному исходу, как правило, из-за паралича дыхания. [17]

Клинические приложения и другое использование [ править ]

Из-за своей токсичности пикротоксин сейчас чаще всего используется в качестве инструмента исследования. Однако из-за его антагонистического действия на рецепторы ГАМК он использовался в качестве стимулятора центральной нервной системы. Он также ранее использовался в качестве антидота при отравлении депрессантами ЦНС, особенно барбитуратами . [18]

Хотя пикротоксин обычно не используется, он эффективен как пестицид, так и педикулицид . В 19 веке его использовали при приготовлении крепкого мута, который добавляли в пиво, чтобы сделать его более опьяняющим. Этот препарат с тех пор объявлен вне закона. [ необходима цитата ]

Несмотря на его потенциальную токсичность для млекопитающих в достаточно больших дозах, пикротоксин также иногда используется в качестве усилителя производительности у лошадей. Американская ассоциация четвероногих лошадей классифицирует его как незаконное вещество «Класса I» . Вещества, которые классифицируются как «Класс I», могут влиять на работоспособность и не имеют терапевтического применения в медицине лошадей. [19] В 2010 году дрессировщик лошадей Роберт Димитт был отстранен от занятий после того, как его лошадь, Stoli Signature, дала положительный результат на это вещество. Как и у людей, он используется для противодействия отравлению барбитуратами. [20]

См. Также [ править ]

  • ГАМК рецептора отрицательного аллостерическая модулятора
  • Рецептор ГАМК А § Лиганды

Ссылки [ править ]

  1. ^ Boullay PF (1812). «Проанализировать химический состав Кок дю Леван, Menispermum cocculus». Bulletin de Pharmacie (на французском языке). 4 : 5–34. Menispermum cocculus »был переименован в« Anamirta cocculus ».
  2. ^ (Булле, 1812), стр. 31.
  3. ^ Закон V, Нокс С, Djoumbou Y, Джуисон Т, Го переменного тока, Лю Y, и др. «Пикротоксин» . DrugBank . DrugBank . Проверено 26 апреля 2017 года .
  4. ^ Gammill R, Tulinsky J (1994). «Химия и фармакология лигандов GABA A и GABA B » . Современная лекарственная химия . 1 (3): 242 . Проверено 26 апреля 2017 года .
  5. ^ Crossley SW, Tong G, Lambrecht MJ, Burdge HE, Shenvi RA (июль 2020). «Синтез (-) - пикротоксинина с помощью поздней стадии активации сильной связи». Журнал Американского химического общества . 142 (26): 11376–11381. DOI : 10.1021 / jacs.0c05042 . PMID 32573211 . 
  6. Перейти ↑ Trost B, Fleming I (1991). Комплексный органический синтез (том 4 изд.). Оксфорд, Великобритания: Pergamon Press. п. 373. ISBN 9780080405957. Проверено 7 мая 2017 года .
  7. ^ Кори Э, Пирс Х (1980). «Тотальный синтез пикротина». Буквы тетраэдра . 21 (19): 1823–1824. DOI : 10.1016 / s0040-4039 (00) 92789-8 .
  8. ^ Мияшита M, Suzuki T, Yoshikoshi A (май 1989). «Стереоселективный тотальный синтез (-) - пикротоксинина и (-) - пикротина». Журнал Американского химического общества . 111 (10): 3728–3734. DOI : 10.1021 / ja00192a035 .
  9. ^ Трост Б , Krische М (1996). «Пикротоксинин» . Журнал Американского химического общества . 118 : 233. DOI : 10.1021 / ja953060r . Проверено 7 мая 2017 года .
  10. ↑ Conroy H (июнь 1952 г.). «Пикротоксин. II. Скелет пикротоксинина. Полный синтез dl-пикротоксадиена». Журнал Американского химического общества . 74 (12): 3046–3051. DOI : 10.1021 / ja01132a028 .
  11. ↑ WG Van der Kloot; Дж. Роббинс; И. Кук (1958). «Блокирование пикротоксином периферического торможения у раков». Наука . 127 : 52-1 – 522.
  12. ^ Rho JM, Donevan SD, Rogawski MA (декабрь 1996). «Прямая активация рецепторов GABAA барбитуратами в культивируемых нейронах гиппокампа крысы» . Журнал физиологии . 497 (Pt 2) (2): 509–22. DOI : 10.1113 / jphysiol.1996.sp021784 . PMC 1161000 . PMID 8961191 .  
  13. ^ Закон V, Нокс С, Djoumbou Y, Джуисон Т, Го переменного тока, Лю Y, и др. «Пикротоксин» . DrugBank . DrugBank . Проверено 26 апреля 2017 года .
  14. ↑ Olsen RW (апрель 2006 г.). «Блокаторы пикротоксиноподобных каналов ГАМК-рецепторов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (16): 6081–2. Bibcode : 2006PNAS..103.6081O . DOI : 10.1073 / pnas.0601121103 . PMC 1458832 . PMID 16606858 .  
  15. ^ Ньюленд CF, Калл-Candy SG (февраль 1992). «О механизме действия пикротоксина на каналы рецепторов ГАМК в диссоциированных симпатических нейронах крысы» . Журнал физиологии . 447 : 191–213. DOI : 10.1113 / jphysiol.1992.sp018998 . PMC 1176032 . PMID 1317428 .  
  16. ^ «Пикротоксин» (PDF) . Санта-Крус Биотехнология . Проверено 26 апреля 2017 года .
  17. ^ «Пикротоксин» . Toxnet . Национальная медицинская лаборатория США . Проверено 26 апреля 2017 года .
  18. ^ Nilsson E, Eyrich B (2009). «О лечении отравления барбитуратами». Acta Medica Scandinavica . 137 (6): 381–9. DOI : 10.1111 / j.0954-6820.1950.tb12129.x . PMID 15432128 . 
  19. ^ «Единое руководство по классификации посторонних веществ и рекомендуемые штрафы и типовое правило» (PDF) . Ассоциация Расинг комиссары International, Inc . Проверено 26 апреля 2017 года .
  20. ^ Lemoreaux P (2 сентября 2017). «Два скакунов тренеры подвешенные за нарушение наркотиков в Prairie Meadows» . Ежедневная гоночная форма. Ежедневная гоночная форма . Проверено 26 апреля 2017 года .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Эренбергер К., Бенко Э, Феликс Д. (1982). «Подавляющее действие пикротоксина, антагониста ГАМК, на лабиринтный спонтанный нистагм и головокружение у человека». Acta Oto-Laryngologica . 93 (1–6): 269–73. DOI : 10.3109 / 00016488209130882 . PMID  7064710 .
  • Дюпон Л., Дидеберг О., Ламот-Брассер Дж, Ангено Л. (1976). «Кристаллическая структура и молекула пикротоксина, C 15 H 16 O 6 · C 15 H 18 O 7 » . Acta Crystallographica B (на французском языке). 32 (11): 2987–2993. DOI : 10.1107 / S0567740876009424 .
  • Олсен RW, DeLorey TM (1999). «Физиология и фармакология рецепторов ГАМК» . В Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW и др. (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания, США: Липпинкотт-Рэйвен.