Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«Пантера» перенаправляется сюда. Чтобы узнать о подсемействе кошек, см. Pantherinae .
Muscimol
Химическая структура мускимола.svg
Muscimol3d.png
Имена
Название ИЮПАК
5- (Аминометил) -1,2-оксазол-3 (2H) -он
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.018.574 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Свойства [1]
C 4 H 6 N 2 O 2
Молярная масса114,104  г · моль -1
Температура плавления От 184 до 185 ° C (от 363 до 365 ° F, от 457 до 458 K)
очень растворимый
Растворимость в этанолеслабо растворимый
Растворимость в метанолеочень растворимый
Фармакология
Легальное положение
  • AU : S9 (Запрещенное вещество)
  • вообще неконтролируемый
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Мусцимол (также известный как агарин или пантерин ) является одним из основных психоактивных компонентов Мухомор и связанных с ними видов грибов. Мусцимол является мощным, селективным агонистом для ГАМК А рецепторов [ править ] и отображает седативно-гипнотического , депрессанты и галлюциногенное психоактивность . Это бесцветное или белое твердое вещество классифицируется как изоксазол .

Мусцимол проходил фазу клинических испытаний I по поводу эпилепсии, но исследование было прекращено. [2]

Биохимия [ править ]

Мусцимол - одно из психоактивных соединений, ответственных за эффекты отравления мухоморозом . Иботеновая кислоты , А нейротоксический вторичный метаболит из мухоморов , служит в качестве пролекарства , чтобы Мусцимол , когда гриб попадет в организме или сушит, преобразование в мусцимола с помощью декарбоксилирования . [ необходима цитата ]

Мусцимол производится в грибах Amanita muscaria (мухомор) и Amanita pantherina , наряду с мускарином (который присутствует в следовых количествах и не является активным), мусказоном и иботеновой кислотой . [3] [4] A. muscaria и A. pantherina следует есть с осторожностью и должным образом подготовить, чтобы уменьшить последствия тошноты. У A. muscaria слой чуть ниже кожи шляпки содержит наибольшее количество мусцимола и, следовательно, является наиболее психоактивной частью. [5]

Amanita muscaria , содержащий мусцимол

Фармакология [ править ]

Молекулы ГАМК и мусцимола могут иметь похожие трехмерные конформации, которые показаны наложенными на этом изображении. Из-за этого сходства мусцимол связывается с определенными ГАМК-рецепторами. [4]

Мусцимол является мощным ГАМК агонистом , активируя рецептор для основного мозга ингибирующего нейромедиатора , GABA . Мусцимол связывается с тем же сайтом на ГАМК А рецепторного комплекса , как сама GABA, в отличие от других лекарственных средств , таких как ГАМКергических барбитуратов и бензодиазепинов , которые связываются с отделить регуляторные сайты. [6] ГАМК А - рецепторы широко распространены в мозге, и поэтому , когда мусцимол вводят, он изменяет активность нейронов в различных регионах , включая кору головного мозга , гиппокамп имозжечок . Хотя мусцимол обычно считается селективным агонистом ГАМК A с исключительно высоким сродством к рецепторам GABA A- delta, [7] [8] [9] он также является частичным агонистом рецептора GABA A -rho , и поэтому его диапазон эффектов является результатом комбинированного действия более чем на один подтип рецептора ГАМК А. [10]

Психоактивная доза мусцимола составляет около 10-15 мг для нормального человека. [11] Руководство по британским грибам псилоцибина Ричарда Купера, опубликованное в 1977 году, рекомендует меньшую дозу, 8,5 мг, и предполагает, что это количество может присутствовать всего в 1 г сушеного A. muscaria [12], но это не согласуется с большинством других отчетов, которые предполагают, что 5–10 мг необходимо. Трудно определить правильную дозу, потому что эффективность сильно варьируется от одного гриба к другому. [11]

При употреблении значительный процент мусцимола не метаболизируется и, таким образом, выводится с мочой - явление, используемое практиками традиционного энтеогенного использования Amanita muscaria . [13]

Было обнаружено, что у пациентов с болезнью Хантингтона и хронической шизофренией пероральные дозы мусцимола вызывают повышение как пролактина, так и гормона роста. [14]

Во время теста с участием кроликов, подключенного к ЭЭГ , мусцимол показал отчетливо синхронизированную запись ЭЭГ . Это существенно отличается от серотонинергических психоделиков , с которыми паттерны мозговых волн обычно демонстрируют десинхронизацию. В более высоких дозах (2 мг / кг с помощью IV ), ЭЭГ покажет характерные пики. [15]

Эффекты [ править ]

Действие мусцимола начинается через 30–120 минут после приема и длится 5–10 часов. [ необходима цитата ] К ним относятся эйфория , соноподобное ( ясное ) состояние ума, внетелесные переживания и синестезия . [ необходима цитата ] Отрицательные эффекты включают легкую или умеренную тошноту , дискомфорт в желудке, повышенное слюноотделение и мышечные подергивания или тремор. В больших дозах может ощущаться сильная диссоциация или делирий . [ необходима цитата ]

Многие из эффектов Мусцимол являются в соответствии с его фармакологию как ГАМК А рецепторов агонист , представляющий множество депрессанты или седативные - гипнотический эффект. Однако, как правило, не типичный для седативных препаратов профиль действия мусцимол, как и Z-препараты , может вызывать галлюциногенные изменения в восприятии. Галлюциногенный эффект мусцимола наиболее близко сопоставим с галлюциногенными побочными эффектами, вызываемыми некоторыми другими ГАМКергическими препаратами, такими как золпидем . [ необходима цитата ]

Химия [ править ]

Структура [ править ]

Мускимол был впервые выделен из Amanita pantherina Ондой в 1964 г. [16] и считался аминокислотой или пептидом . Затем структура была выяснена Такемото, [17] Эугстером [18] и Боуденом. [19] Мусцимол представляет собой полужесткий изоксазол, содержащий как спиртовые, так и аминометильные заместители. [20] Мусцимол обычно изображаются как таутомер , где она принимает в амид -подобных конфигурации. [21] Его также обычно называют цвиттерионом . [22]

Изоляция [ править ]

Мускимол можно извлечь из мякоти Amanita muscaria путем обработки кипящей водой с последующим быстрым охлаждением и дальнейшей обработкой основной смолой . Это промывают водой и элюируют с уксусной кислотой с помощью колоночной хроматографии . Элюат подвергают сублимационной сушке, растворяют в воде и пропускают через колонку из целлюлозы фосфата . [23] Последующее элюирование гидроксидом аммония и перекристаллизация из спирта приводит к чистому мусцимолу. [24]

В случаях, когда чистый мусцимол не требуется, например, для рекреационных или духовных целей, неочищенный экстракт часто готовят путем кипячения сушеного мухомора мухомора в воде в течение тридцати минут. [25]

Химический синтез [ править ]

Мусцимол был синтезирован в 1965 г. Гагнё [26], который использовал исходный бромизоксазол в двухстадийной реакции. 3-бром-5-аминометилизоксазол (1) кипятили с обратным холодильником в смеси метанола и гидроксида калия в течение 30 часов, что давало 3-метокси-5-аминометилизоксазол (2) с выходом 60%.

(2) затем нагревали с обратным холодильником в концентрированной хлористоводородной кислоте , чтобы гидролизовать в группу метокси , и цвиттерион кристаллизуется из раствора метанола и тетрагидрофурана после добавления триэтиламина , в результате чего с выходом 50%. [26]

Химики сообщают, что им не удалось воспроизвести эти результаты. [27] [28] Были разработаны более надежные и масштабируемые процедуры, два примера - синтезы Маккарри [29] и Вараси. [30]

Синтез МакКэрри представляет собой трехэтапный синтез с участием ацетилида лития, полученного из пропаргилхлорида . Ацетилид (3) растворяли в эфире , охлаждали до -40 ° C и обрабатывали избытком пропаргилхлорида с получением этил 4-хлортетролата (4) с выходом 70%. (4) затем добавляли к раствору воды, метанола и гидроксиламина при -35 ° C. При pH от 8,5 до 9 изоксазол (5) извлекали с выходом 41%. Мускимол образовывался с выходом 65%, когда (5) растворяли в насыщенном растворе метанола и безводного аммиака и нагревали от 0 ° C до 50 ° C. Общая доходность составила 18,7%.[31]

Синтез Вараси отличается недорогими исходными материалами и мягкими условиями. Он начинается с комбинации 2,3-дихлор-1-пропена (6), бикарбоната калия , воды и дибромформальдоксима (7), растворенных в этилацетате . 5-Хлорметил-3-бромизоксазол (8) экстрагировали с экспериментальным выходом 81%. 5-Аминометил-3-бромизоксазол (9) был получен с выходом 90% при сочетании (8) и гидроксида аммония в диоксане . [32]

(9) затем кипятили с обратным холодильником с гидроксидом калия в метаноле с получением 5-аминометил-3-метоксиизоксазола (10) с выходом 66%. Последующее кипячение (10) с бромистоводородной кислотой и уксусной кислотой привело к образованию мусцимола с выходом 62%. Общий синтетический выход составил 30%. [33]

Токсичность [ править ]

Средняя летальная доза у мышей составляет 3,8 мг / кг подкожно, 2,5 мг / кг внутрибрюшинно ЛД 50 у крыс составляет 4,5 мг / кг внутривенно, 45 мг / кг перорально. [34]

Смертельные случаи среди людей случаются редко, главным образом среди детей раннего возраста, пожилых людей или людей с серьезными хроническими заболеваниями. [35]

Правовой статус [ править ]

Австралия [ править ]

Мусцимол считается запрещенным веществом из Списка 9 в Австралии в соответствии со Стандартом по ядам (октябрь 2015 г.). Вещество из Списка 9 - это вещество, «которым можно злоупотреблять или использовать не по назначению, производство, владение, продажа или использование которого должны быть запрещены законом, за исключением случаев, когда это требуется для медицинских или научных исследований, или для аналитических, учебных или учебных целей с одобрения Органы здравоохранения Содружества и / или штата или территории ". [36]

Соединенные Штаты [ править ]

Ни Amanita muscaria, ни мусцимол не считаются контролируемыми веществами Федеральным правительством Соединенных Штатов . Это означает, что выращивание, хранение и распространение не регулируются федеральным правительством США. [37] [38]

Мусцимол может регулироваться на государственном уровне. Закон штата Луизиана 159 запрещает владение и выращивание Amanita muscaria, за исключением декоративных или эстетических целей. Этот закон запрещает препараты Amanita muscaria, предназначенные для употребления в пищу человеком, включая мусцимол. [39]

См. Также [ править ]

  • Иботеновая кислота
  • Габоксадол
  • Тиомускимол
  • CI-966
  • Z-препараты

Ссылки [ править ]

  1. ^ Индекс Merck , 12-е издание
  2. ^ Lonser, Russell R .; Олдфилд, Эдвард Х .; Сато, Сусуму; Рене Смит, Р. Н.; Уолбридж, Стюарт; Хейсс, Джон Д. (2012-08-01). «174 Конвекционно-усиленная доставка Muscimol в эпилептический центр. Доклинические и клинические исследования». Нейрохирургия . 71 (2): E568. DOI : 10.1227 / 01.neu.0000417764.02569.dc . ISSN  0148-396X .
  3. ^ Чилтон, WS; Отт, Дж (1976). «Токсичные метаболиты Amanita pantherina , A. Cothurnata , A. Muscaria и других видов Amanita ». Ллойдия . 39 (2–3): 150–7. PMID 985999 . 
  4. ^ а б Мишело, D; Мелендес-Хауэлл, LM (2003). « Amanita muscaria : химия, биология, токсикология, этномикология». Микологические исследования . 107 (Pt 2): 131–46. DOI : 10.1017 / S0953756203007305 . PMID 12747324 . 
  5. ^ Чилтон, WS (1978). «Химия и механизм действия грибных токсинов». In Rumack, BH; Зальцман, Э (ред.). Отравление грибами: диагностика и лечение . Палм-Бич: CRC Press. С. 87–124. ISBN 9780849351853.
  6. ^ Frølund, B; Эберт, B; Kristiansen, U; Liljefors, T; Крогсгаард-Ларсен, П. (2002). «Лиганды рецепторов ГАМК-А и их терапевтические возможности». Актуальные темы медицинской химии . 2 (8): 817–32. DOI : 10.2174 / 1568026023393525 . PMID 12171573 . 
  7. ^ Quirk, K .; Whiting, PJ; Ragan, CI; МакКернан, РМ (1995-08-15). «Характеристика дельта-субъединицы, содержащей рецепторы GABAA из головного мозга крысы». Европейский журнал фармакологии . 290 (3): 175–181. DOI : 10.1016 / 0922-4106 (95) 00061-5 . ISSN 0014-2999 . PMID 7589211 .  
  8. ^ Чандра, D .; Jia, F .; Liang, J .; Peng, Z .; Сурьянараянан, А .; Вернер, Д. Ф.; Spigelman, I .; Хаузер, CR; Олсен, Р.В. (2006-10-10). «Субъединицы альфа-4 рецептора ГАМКА опосредуют внесинаптическое торможение в таламусе и зубчатой ​​извилине и действие габоксадола» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (41): 15230–15235. Bibcode : 2006PNAS..10315230C . DOI : 10.1073 / pnas.0604304103 . ISSN 0027-8424 . PMC 1578762 . PMID 17005728 .   
  9. ^ Benkherouf, Али Y .; Тайна, Кайса-Риитта; Мира, Пратап; Аалто, Аско Дж .; Ли, Сян-Го; Soini, Sanna L .; Валлнер, Мартин; Ууси-Оукари, Микко (06.03.2019). «Внесинаптические рецепторы δ-ГАМК А представляют собой мусцимоловые рецепторы с высоким сродством» . Журнал нейрохимии . 149 (1): 41–53. DOI : 10.1111 / jnc.14646 . PMC 6438731 . PMID 30565258 .  
  10. ^ Вудворд, RM; Polenzani, L; Миледи, Р. (1993). «Характеристика нечувствительных к бикукуллину / баклофену (ро-подобных) рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, экспрессируемых в ооцитах Xenopus. II. Фармакология агонистов и антагонистов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты А и гамма-аминомасляной кислоты В». Молекулярная фармакология . 43 (4): 609–25. PMID 8386310 . 
  11. ^ a b "Хранилище Erowid Psychoactive Amanitas: Дозировка" . www.erowid.org . Проверено 5 апреля 2018 .
  12. ↑ Ричард, Купер (1979). Путеводитель по британским псилоцибиновым грибам (Rev ed.). Лондон (BCM Box 311, London, WC1V, 6XX): Hassle Free Press. ISBN 9780861660049. OCLC  7605366 .CS1 maint: location ( ссылка )
  13. Перейти ↑ Goldstein A. (2001). Зависимость: от биологии к наркополитике . Издательство Оксфордского университета. п. 228. ISBN 978-0-19-514664-6.
  14. ^ Тамминга, Калифорния; Неофитиды, А; Чейз, штат Теннесси; Фроман, Л.А. (1978). «Стимуляция секреции пролактина и гормона роста мусцимолом, агонистом гамма-аминомасляной кислоты». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 47 (6): 1348–51. DOI : 10,1210 / jcem-47-6-1348 . PMID 162520 . 
  15. ^ Каролис, А. Скотти Де; Lipparini, F .; Лонго, В.Г. (1 января 1969). «Нейрофармакологические исследования мусцимола, психотропного препарата, извлекаемого из мухомора мухомора». Психофармакология . 15 (3): 186–195. DOI : 10.1007 / BF00411168 . ISSN 0033-3158 . PMID 5389124 . S2CID 26824149 .   
  16. ↑ Онда, Масаюки; Фукусима, Хироши; Акагава, Масуко (1964). "Мухоловая составляющая Amanita pantherina (DC.) FR" . Химико-фармацевтический бюллетень . 12 (6): 751. DOI : 10,1248 / cpb.12.751 . PMID 14199180 . 
  17. ^ Такемото, Т (1964). J. Pharm. Soc. Япония . 84 : 1232. Отсутствует или пусто |title=( справка )
  18. ^ Euster, C (1965). «Активные ингредиенты Amanita muscaria: иботеновая кислота и мусказон». Письма в тетраэдр (23): 1813–5. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 90133-3 . PMID 5891631 . 
  19. ^ Bowden, K (1965). «Составляющие Amanita muscaria». Природа . 206 (991): 1359–60. Bibcode : 1965Natur.206.1359B . DOI : 10.1038 / 2061359a0 . PMID 5891274 . S2CID 4178793 .  
  20. ^ Брем, Лотте; Фриденванг, Карла; Хансен, Лене Мерете; Норрби, Пер-Ола; Крогсгаард-Ларсен, Повл; Лильефорс, Томми (декабрь 1997 г.). «Структурные особенности мусцимола, мощного агониста рецепторов ГАМК, кристаллическая структура и расчеты квантового химического ab initio». Структурная химия . 8 (6): 443–451. DOI : 10.1007 / BF02311703 . S2CID 93397543 . 
  21. ^ "Muscimol" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov .
  22. ^ «Улучшенный синтез Muscimol». Синтетические коммуникации . 22 (13): 1939–1948. 1992. DOI : 10,1080 / 00397919208021324 .
  23. ^ «Фосфат целлюлозы: информация о продукте» (PDF) . Сигма Олдрич . Проверено 23 апреля 2020 года .
  24. ^ Bowden, K .; Дрисдейл, AC (январь 1965 г.). "Новая составляющая". Буквы тетраэдра . 6 (12): 727–728. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 83973-3 . PMID 14291871 . 
  25. ^ Генрих, Кларк. "Erowid Psychoactive Amanitas (A. muscaria и A. pantherina) Хранилище: Подготовка мухомора muscaria для начинающих" . erowid.org . Дата обращения 6 мая 2020 .
  26. ^ a b Gagneux, AR; Häfliger, F .; Eugster, CH; Гуд Р. (январь 1965 г.). «Синтез пантерина (агарина)». Буквы тетраэдра . 6 (25): 2077–2079. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 90157-6 .
  27. ^ Chiarino, D .; Наполетано, М .; Сала, А. (1986). «Удобный синтез мусцимола по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения». Буквы тетраэдра . 27 (27): 3181–3182. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 84748-6 .
  28. ^ Bowden, K .; Crank, G .; Росс, WJ (1968). «Синтез пантерина и родственных ему соединений». Журнал химического общества C: Organic : 172. DOI : 10.1039 / j39680000172 .
  29. ^ Маккарри, Брайан Э .; Савар, Марк (январь 1981). «Легкий синтез мусцимола». Буквы тетраэдра . 22 (51): 5153–5156. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 92445-1 .
  30. ^ Varasi, M (июль 1992). «Улучшенный синтез мускимола». Синтетические коммуникации . 22 (13): 1939–1948. DOI : 10.1080 / 00397919208021324 .
  31. ^ Маккарри, Брайан Э .; Савар, Марк (январь 1981). «Легкий синтез мусцимола». Буквы тетраэдра . 22 (51): 5153–5156. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (01) 92445-1 .
  32. ^ «Улучшенный синтез Muscimol». Синтетические коммуникации . 22 (13): 1939–1948. Июль 1992 г. doi : 10.1080 / 00397919208021324 .
  33. ^ «Улучшенный синтез Muscimol». Синтетические коммуникации . 22 (13): 1939–1948. Июль 1992 г. doi : 10.1080 / 00397919208021324 .
  34. ^ "Erowid Psychoactive Amanitas Vault: Химия" . www.erowid.org . Проверено 5 апреля 2018 .
  35. ^ Spoerke, Дэвид (Ed) (1994). Справочник при отравлении грибами: диагностика и лечение . Бока-Ратон: CRC Press. п. 269. ISBN. 978-0-8493-0194-0. OCLC  29913834 .CS1 maint: дополнительный текст: список авторов ( ссылка ), Предварительный просмотр Google Книг .
  36. ^ Стандарт ядов, октябрь 2015 г. https://www.comlaw.gov.au/Details/F2015L01534
  37. ^ «Таблицы контролируемых веществ» . www.deadiversion.usdoj.gov . Министерство юстиции США . Дата обращения 6 мая 2020 .
  38. ^ Erowid. «Хранилище Erowid Psychoactive Amanitas: правовой статус» . erowid.org . Дата обращения 6 мая 2020 .
  39. ^ "Закон Луизианы № 159" . Законодательство.la.gov . Законодательное собрание штата Луизиана . Дата обращения 6 мая 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Психоактивные мухоморы на Erowid