Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с ингибитора ГСК-3 )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гликогенсинтаза киназа 3, каталитический домен
Идентификаторы
СимволSTKc_GSK3
ИнтерПроIPR039192
CDDcd14137
киназа гликогенсинтазы 3 альфа
Идентификаторы
СимволGSK3A
Ген NCBI2931
HGNC4616
OMIM606784
RefSeqNM_019884
UniProtP49840
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.26
LocusChr. 19 q13.2
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
киназа гликогенсинтазы 3 бета
1J1B.png
Кристаллографическая структура человеческого GSK-3β (цвет радуги, N-конец = синий, C-конец = красный), связанный со сложным эфиром аденилата фосфоаминофосфоновой кислоты (сферы). [1]
Идентификаторы
СимволGSK3B
Ген NCBI2932
HGNC4617
OMIM605004
PDB1Q3W Больше построек
RefSeqNM_002093
UniProtP49841
Прочие данные
Номер ЕС2.7.11.26
LocusChr. 3 кв. 13,33
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Киназа гликоген-синтазы 3 ( GSK-3 ) представляет собой серин / треониновую протеинкиназу, которая опосредует присоединение молекул фосфата к аминокислотным остаткам серина и треонина . Впервые обнаруженный в 1980 году в качестве регуляторной киназы для своего тезки, гликогенсинтазы (GS) [2], GSK-3 с тех пор был идентифицирован как протеинкиназа для более чем 100 различных белков, участвующих в различных путях. [3] [4] У млекопитающих, включая человека, GSK-3 существует в двух изоформах, кодируемых двумя паралогическими генами GSK-3α ( GSK3A ) и GSK-3β (GSK3B ). GSK-3 был предметом многочисленных исследований, так как он был вовлечен в ряд заболеваний, включая диабет 2 типа , болезнь Альцгеймера , воспаление , рак и биполярное расстройство .

GSK-3 представляет собой серин / треонин протеинкиназы , которые фосфорилируют либо треонин или серин , и это фосфорилирование управляет разнообразием биологических активностей, таких как гликоген метаболизма, клеточной сигнализации , клеточного транспорта и других. [5] Ингибирование GS с помощью GSK-3β приводит к снижению синтеза гликогена в печени и мышцах, а также к повышению уровня глюкозы в крови или гипергликемии. [6] Вот почему GSK-3β связан с патогенезом и прогрессированием многих заболеваний, таких как диабет , ожирение , рак , [7]и болезнь Альцгеймера. [8] Он активен в покоящихся клетках и подавляется несколькими гормонами, такими как инсулин , фактор роста эндотелия и фактор роста тромбоцитов . Инсулин инактивирует его путем фосфорилирования специфических остатков серина Ser21 и Ser9 в изоформах GSK-3 α и β соответственно. В зависимости от фосфатидилинозитол-3-киназы. [ необходима цитата ]

По состоянию на 2019 год GSK-3 является единственным названным и признанным типом киназы гликогенсинтазы . В символы гена для GSK1 и GSK2 были сняты с помощью HUGO Гена Номенклатура комитета (HGNC), и никаких новых имен для этих «генов» , ни были указаны места их. [9] [10]

Механизм [ править ]

Активный сайт ГСК-3. Три остатка синего цвета связывают затравочный фосфат на субстрате, что демонстрирует лиганд. Остатки D181, D200, K85 и E97.

GSK-3 функционирует путем фосфорилирования остатка серина или треонина на своем субстрате-мишени. Положительно заряженный карман, примыкающий к активному сайту, связывает «затравочную» фосфатную группу, присоединенную к С-концу серина или треонина с четырьмя остатками на С-конце целевого сайта фосфорилирования. Активный сайт в остатках 181, 200, 97 и 85 связывает концевой фосфат АТФ и переносит его в целевое место на субстрате (см. Рисунок 1). [11]

Гликоген-синтаза [ править ]

Гликогенсинтаза - это фермент, который отвечает засинтез гликогена . Он активируется глюкозо-6-фосфатом (G6P) и ингибируется киназами гликогенсинтазы ( GSK3 ). Эти два механизма играют важную роль в метаболизме гликогена. [12]

Функция [ править ]

Фосфорилирование белка GSK-3 обычно подавляет активность его нижерасположенной мишени. [13] [14] [15] GSK-3 активен в ряде центральных внутриклеточных сигнальных путей, включая клеточную пролиферацию, миграцию, регуляцию глюкозы и апоптоз.

GSK-3 был первоначально открыт в контексте его участия в регуляции гликогенсинтазы . [2] После праймирования казеинкиназой 2 (CK2) гликогенсинтаза фосфорилируется по кластеру из трех С-концевых остатков серина, что снижает ее активность. [16] Помимо своей роли в регуляции гликогенсинтазы, GSK-3 участвует в других аспектах гомеостаза глюкозы, включая фосфорилирование рецептора инсулина IRS1 [17] и глюконеогенных ферментов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы . [18]Однако эти взаимодействия не были подтверждены, поскольку эти пути могут подавляться без повышения регуляции GSK-3. [16]

Было также показано, что GSK-3 регулирует иммунные и миграционные процессы. GSK-3 участвует в ряде сигнальных путей врожденного иммунного ответа, включая выработку провоспалительных цитокинов и интерлейкинов. [19] [20] Инактивация GSK3B различными протеинкиназами также влияет на адаптивный иммунный ответ, индуцируя продукцию и пролиферацию цитокинов в наивных CD4 + Т-клетках и Т-клетках памяти. [20] В клеточной миграции, неотъемлемом аспекте воспалительных реакций, ингибирование GSK-3, как сообщается, играет противоречивую роль, поскольку было показано, что локальное ингибирование в конусах роста способствует подвижности, в то время как глобальное ингибирование клеточного GSK-3 было показано, что ингибирует распространение и миграцию клеток. [19]

GSK-3 также неразрывно связан с путями пролиферации клеток и апоптоза. Было показано, что GSK-3 фосфорилирует бета-катенин , таким образом направляя его на деградацию. [21] GSK-3, следовательно, является частью канонического пути бета-катенин / Wnt , который сигнализирует клетке о делении и пролиферации. GSK-3 также участвует в ряде сигнальных путей апоптоза, фосфорилируя факторы транскрипции, которые регулируют апоптоз . [4] GSK-3 может способствовать апоптозу как за счет активации проапоптотических факторов, таких как p53 [22], так и за счет инактивации факторов, способствующих выживанию, посредством фосфорилирования. [23]Роль GSK-3 в регуляции апоптоза является спорным, однако, так как некоторые исследования показали , что GSK-3 & beta; нокаутный мышей чрезмерно чувствительные к апоптозу и погибают в эмбриональной стадии, в то время как другие показали , что избыточная экспрессия GSK-3 может индуцировать апоптоз . [24] В целом, GSK-3, по-видимому, как способствует, так и ингибирует апоптоз, и эта регуляция варьируется в зависимости от конкретного молекулярного и клеточного контекста. [25]

Регламент [ править ]

Из-за его важности для множества клеточных функций активность GSK-3 строго регулируется.

Скорость и эффективность фосфорилирования GSK-3 регулируется рядом факторов. Фосфорилирование определенных остатков GSK-3 может увеличивать или уменьшать его способность связывать субстрат. Фосфорилирование тирозина-216 в GSK-3β или тирозина-279 в GSK-3α усиливает ферментативную активность GSK-3, тогда как фосфорилирование серина-9 в GSK-3β или серина-21 в GSK-3α значительно снижает доступность активного сайта ( см. рисунок 1). [19] Кроме того, GSK-3 необычен среди киназ тем, что ему обычно требуется «прайминговая киназа» для первого фосфорилирования субстрата. Фосфорилированный остаток серина или треонина, расположенный на С-конце четырех аминокислот от целевого сайта фосфорилирования, позволяет субстрату связывать карман с положительным зарядом, образованный остатками аргинина и лизина. [16] [26]

В зависимости от пути, в котором он используется, GSK-3 может дополнительно регулироваться клеточной локализацией или образованием белковых комплексов. Активность GSK-3 намного выше в ядре и митохондриях, чем в цитозоле в кортикальных нейронах [27], в то время как фосфорилирование бета-катенина GSK-3 опосредуется связыванием обоих белков с Axin , белком каркаса. , позволяя бета-катенину получить доступ к активному сайту GSK-3. [19]

Актуальность болезни [ править ]

Из-за своего участия в большом количестве сигнальных путей GSK-3 был связан с множеством высокопрофильных заболеваний. В настоящее время ингибиторы GSK-3 проходят испытания на терапевтическое действие при болезни Альцгеймера , сахарном диабете 2 типа (СД2), некоторых формах рака и биполярном расстройстве . [28]

Теперь было показано, что литий , который используется для лечения биполярного расстройства , действует как стабилизатор настроения, избирательно подавляя GSK-3. Механизм, с помощью которого ингибирование GSK-3 стабилизирует настроение, неизвестен, хотя есть подозрения, что ингибирование способности GSK-3 вызывать воспаление способствует терапевтическому эффекту. [19] Ингибирование GSK-3 также дестабилизирует репрессор транскрипции Rev-ErbA альфа, который играет важную роль в циркадных часах. [29] Элементы циркадных часов могут быть связаны с предрасположенностью к биполярному расстройству настроения. [30]

Активность GSK-3 была связана с обоими патологическими особенностями болезни Альцгеймера, а именно с накоплением отложений амилоида-β (Aβ) и образованием нейрофибриллярных клубков . GSK-3 , как полагают, непосредственно стимулировать производство и Ар быть привязанными к процессу в гиперфосфорилированию из тау - белков , что приводит к клубков. [4] [19] Благодаря этой роли GSK-3 в развитии болезни Альцгеймера, ингибиторы GSK-3 могут оказывать положительное терапевтическое действие на пациентов с болезнью Альцгеймера и в настоящее время находятся на ранних стадиях тестирования. [31]

Аналогичным образом целевое ингибирование GSK-3 может оказывать терапевтическое воздействие на определенные виды рака. Хотя было показано, что в некоторых случаях GSK-3 способствует апоптозу , также сообщалось, что он является ключевым фактором онкогенеза при некоторых видах рака. [32] В поддержку этого утверждения было показано, что ингибиторы GSK-3 вызывают апоптоз в клетках глиомы и рака поджелудочной железы. [24] [33]

Ингибиторы GSK-3 также показали себя многообещающими при лечении СД2. [16] Хотя активность GSK-3 в условиях диабета может радикально различаться для разных типов тканей, исследования показали, что введение конкурентных ингибиторов GSK-3 может повысить толерантность к глюкозе у мышей с диабетом. [19] Ингибиторы GSK-3 могут также оказывать терапевтическое действие на геморрагическую трансформацию после острого ишемического инсульта. [34] GSK-3 может негативно регулировать сигнальный путь инсулина путем ингибирования IRS1 посредством фосфорилирования серина-332, [17]делает рецептор инсулина неспособным активировать IRS1 и далее инициировать канонический путь PI3K / Akt. Роль, которую ингибирование GSK-3 может играть в др. Его сигнальных ролях, еще полностью не изучена.

Ингибирование GSK-3 также опосредует увеличение транскрипции фактора транскрипции Tbet (Tbx21) и ингибирование транскрипции ингибирующего корецептора запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) на Т-клетках. [35] Ингибиторы GSK-3 увеличивали in vivo функцию CD8 (+) OT-I CTL и устранение вирусных инфекций мышиным гамма-герпесвирусом 68 и клоном 13 лимфоцитарного хориоменингита, а также анти-PD-1 в иммунотерапии.

Ингибиторы [ править ]

Ингибиторы киназы гликогенсинтазы относятся к разным хемотипам и имеют различные механизмы действия; они могут быть катионами из природных источников, синтетическими АТФ и не-АТФ-конкурентными ингибиторами и субстрат-конкурентными ингибиторами. GSK3 представляет собой двухлепестковую архитектуру с N-концом и C-концом , N-конец отвечает за связывание АТФ, а C-конец, который называется петлей активации, опосредует активность киназы, тирозин, расположенный на C-конце, необходим для полная активность GSK3. [36]

Преимущества ингибиторов GSK-3β [ править ]

При диабете ингибиторы GSK-3β повышают чувствительность к инсулину, синтез гликогена и метаболизм глюкозы в скелетных мышцах, а также снижают ожирение, влияя на процесс адипогенеза . [37] GSK-3β также сверхэкспрессируется при некоторых типах рака, таких как рак прямой кишки , рак яичников и простаты . [36] ингибиторы GSK-3 & beta; также помогают при лечении болезни Альцгеймера , [ править ] инсульт , [ править ] и расстройство настроения , в том числе биполярного расстройства . [38]

Конкретные агенты [ править ]

Ингибиторы GSK-3 включают: [39] [40] [41]

Катионы металлов [ править ]

  • Бериллий
  • Медь
  • Литий ( IC 50 = 2 мМ)
  • Меркурий
  • Вольфрам (непрямой)

ATP-соревновательный [ править ]

Полученные из морских организмов [ править ]

  • 6-BIO (IC 50 = 1,5 мкм)
  • Дибромокантареллин (IC 50 = 3 мкМ)
  • Гимениалдезин (IC 50 = 10 нМ)
  • Индирубин (IC 50 = 5-50 нМ)
  • Меридианин

Аминопиримидины [ править ]

  • CHIR99021
  • CT98014
  • CT98023
  • CT99021
  • TWS119

Арилиндолемалеимид [ править ]

  • SB-216763 (IC 50 = 34 нМ)
  • SB-41528 (IC 50 = 77 нМ)

Тиазолы [ править ]

  • AR-A014418 (IC 50 = 104 нМ)
  • АЗД-1080

Пауллонес [ править ]

IC 50 = 4-80 нм:

  • Альстерпауллон
  • Cazpaullone
  • Kenpaullone

Алоизины [ править ]

IC 50 = 0,5-1,5 мкм:

Не участвующие в ATP [ править ]

Полученные из морских организмов [ править ]

  • Манзамин А (IC 50 = 1,5 мкм)
  • Палинурин (IC 50 = 4,5 мкМ)
  • Трикантин (IC 50 = 7,5 мкм)

Тиазолидиндионы [ править ]

  • ТДЗД-8 (IC 50 = 2 мкм)
  • NP00111 (IC 50 = 2 мкм)
  • NP031115 (IC 50 = 4 мкм)
  • Тидеглусиб

Галометилкетоны [ править ]

  • HMK-32 (IC 50 = 1,5 мкм)

Пептиды [ править ]

  • L803-mts (IC 50 = 20 мкм)
  • L807-mts (IC 50 = 1 мкм)

Неизвестный механизм (низкомолекулярные ингибиторы) [ править ]

  • COB-187 (IC 50 = 11нМ-22нМ)
  • COB-152 (IC 50 = 77 нм-132 нм)

Литий [ править ]

Литий, который используется при лечении биполярного расстройства, был первым обнаруженным природным ингибитором GSK-3. Он ингибирует GSK-3 напрямую, конкурируя с ионами магния, и косвенно, путем фосфорилирования и саморегуляции серина. Было обнаружено, что литий оказывает инсулиноподобное действие на метаболизм глюкозы, включая стимуляцию синтеза гликогена в жировых клетках, коже и мышцах, увеличение поглощения глюкозы и активацию активности GS. Помимо ингибирования GSK-3, он также ингибирует другие ферменты, участвующие в регуляции метаболизма глюкозы, такие как мио-инозитол-1-монофосфатаза и 1,6-бисфосфатаза. Кроме того, он показал терапевтический эффект при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях, таких как эпилептическая нейродегенерация. [41]

Напроксен и Кромолин [ править ]

Напроксен - нестероидное противовоспалительное средство, а кромолин - противоаллергический агент, который действует как стабилизатор тучных клеток . Оба препарата продемонстрировали противоопухолевый эффект в дополнение к гипогликемическому эффекту за счет ингибирования киназы-3β гликогенсинтазы (GSK-3β).

Для подтверждения гипотезы напроксена и кромолина об анти-GSK-3β, в дополнение к измерению сывороточной глюкозы, сывороточного инсулина, было выполнено стыковка двух структур с карманом связывания GSK-3β и сравнение их соответствия с известным ингибитором GSK-3β ARA014418. сывороточный С-пептид, изменение веса и уровни гликогена в печени для нормальных и диабетических моделей животных натощак для оценки их гипогликемических эффектов in vitro. [ необходима цитата ]

Напроксен и кромолин были успешно прикреплены к сайту связывания GSK-3β (оба были помещены в его карман связывания). Они проявляют электростатические, гидрофобные и связывающие водород взаимодействия с ключевыми аминокислотами внутри связывающего кармана с профилями связывающего взаимодействия, аналогичными AR-A014418 (известному ингибитору). Отрицательные заряды групп карбоновой кислоты в обоих лекарствах электростатически взаимодействуют с положительно заряженной гуанидиновой группой Arg141. Более того, взаимодействия водородных связей между остатками карбоновых кислот кромолина и аммониевыми группами Lys183 и Lys60, в дополнение к π-укладке нафталиновой кольцевой системы напроксена с фенольным кольцом Tyr134.

Противодиабетические эффекты напроксена и кромолина: в моделях на нормальных животных оба препарата показали дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови и повышение уровня гликогена. В модели хронического диабета II типа уровни глюкозы также снижались, а уровень гликогена и уровни инсулина повышались дозозависимым образом с уменьшением глюкозы в плазме. [ необходима цитата ]

Эффекты напроксена и кромолина против ожирения: оба препарата показали значительные эффекты против ожирения, поскольку они снижают массу тела, уровни резистина и глюкозы в зависимости от дозы. Было также обнаружено, что они повышают уровни адипонектина , инсулина и С-пептида в зависимости от дозы. [37]

Фамотидин [ править ]

Фамотидин - это специфический антагонист H2 длительного действия, который снижает секрецию желудочного сока. Он используется при лечении язвенной болезни, ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, таких как синдром Золлингера – Эллисона. (14,15) Антагонисты Н2-рецепторов влияют на метаболизм гормонов, но их влияние на метаболизм глюкозы точно не установлено. (16) Исследование показало, что фамотидин снижает уровень глюкозы. Недавно был проведен молекулярный докинг в качестве предварительного скринингового теста in-silico для изучения связывания фамотидина с активным сайтом GSK-3β. [42]

Изучение связывания фамотидина с ферментом показало, что фамотидин может быть закреплен в кармане связывания GSK-3β, обеспечивая значительные взаимодействия с ключевыми точками внутри кармана связывания GSK-3β. Взаимодействия сильной водородной связи с ключевыми аминокислотами PRO-136 и VAL-135 и потенциальное гидрофобное взаимодействие с LEU-188 были аналогичны тем, которые обнаружены при связывании лиганда с ферментом (AR-A014418). [ необходима цитата ]

Кроме того, фамотидин показал высокую аффинность связывания GSK-3β и ингибирующую активность из-за взаимодействий, которые стабилизируют комплекс, а именно водородной связи гуанидиновой группы в фамотидине с сульфагидрильной частью в CYS-199; и электростатические взаимодействия между той же группой гуанидина с карбоксильной группой в ASP-200, водородная связь между концевой группой NH2, ОН в TYR-143 и гидрофобное взаимодействие атома серы в тиоэфире с ILE-62. Исследования in vitro показали, что фамотидин подавляет активность GSK-3β и увеличивает запасы гликогена в печени в зависимости от дозы. Наблюдалось четырехкратное повышение уровня гликогена в печени при применении максимальной дозы фамотидина (4,4 мг / кг). Также было показано, что фамотидин снижает уровень глюкозы в сыворотке 30,и 60 минут после пероральной глюкозной нагрузки у здоровых людей.[43]

Куркумин [ править ]

Куркумин, входящий в состав специи куркумы , обладает вкусовыми и красящими свойствами. [44] Он имеет две симметричные формы: енол (наиболее распространенные формы) и кетон. [45] [46]

Куркумин обладает широким фармакологическим действием: противовоспалительным, [47] антимикробным, [48] гипогликемическим, антиоксидантным и ранозаживляющим действием. [49] На животных моделях с болезнью Альцгеймера он обладает анти-деструктивным действием бета-амилоида в головном мозге [50], а недавно он показал антималярийную активность. [51]

Куркумин также обладает химиопрофилактическим и противораковым действием. [ цитата не найдена ] , и было показано, что он снижает окислительный стресс и почечную дисфункцию у диабетических животных при хроническом употреблении. [52]

Механизм действия куркумина противовоспалительный; он ингибирует ядерный активатор транскрипции каппа B ( NF-KB ), который активируется всякий раз, когда возникает воспалительная реакция. [ необходима цитата ]

NF-kB имеет два регуляторных фактора, IkB и GSK-3 [53], что предполагает, что куркумин напрямую связывает и ингибирует GSK-3B. Исследование in vitro подтвердило ингибирование GSK-3B путем моделирования молекулярного стыковки с использованием технологии силикатного стыковки. [54] Концентрация, при которой 50% GK-3B будет ингибироваться куркумином, составляет 66,3 нМ. [54]

Среди его двух форм экспериментальные и теоретические исследования показывают, что енольная форма является предпочтительной формой из-за ее внутримолекулярных водородных связей, а эксперимент ЯМР показывает, что енольная форма существует в различных растворителях. [ необходима цитата ]

Оланзапин [ править ]

Антипсихотические препараты все чаще используются при шизофрении , биполярном расстройстве, тревоге и других психических состояниях [55]. Атипичные нейролептики используются чаще, чем нейролептики первого поколения, поскольку они снижают риск экстрапирамидных симптомов, таких как поздняя дискинезия , и обладают большей эффективностью. [56]

Оланзапин и атипичные нейролептики вызывают увеличение веса за счет увеличения жировых отложений. [57] Он также влияет на метаболизм глюкозы, и несколько исследований показывают, что он может усугубить диабет. [58]

Недавнее исследование показывает, что оланзапин подавляет активность GSK3, предполагая, что оланзапин способствует синтезу гликогена. Исследование влияния оланзапина на уровни глюкозы и гликогена в крови мышей показало значительное снижение уровня глюкозы в крови и повышение уровня гликогена у мышей, а IC50% оланзапина составляла 91,0 нМ, который считается сильным ингибитором. Исследование также показывает, что субхроническое употребление оланзапина приводит к сильному ингибированию GSK3. [38]

Производные пиримидина [ править ]

Аналоги пиримидина - это антиметаболиты, которые препятствуют синтезу нуклеиновых кислот. [59] Некоторые из них подходят для АТФ-связывающего кармана GSK-3β для снижения уровня глюкозы в крови и лечения некоторых нейрональных заболеваний. [60]

См. Также [ править ]

  • Кетамин
  • Тау-протеинкиназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ PDB : 1J1B ; Аоки М., Йокота Т., Сагиура И., Сасаки К., Хасэгава Т., Окумура К., Исигуро К., Коно Т., Сугио С., Мацудзаки Т. (март 2004 г.). «Структурное понимание распознавания нуклеотидов в тау-протеинкиназе I / гликогенсинтазе киназе 3 бета». Acta Crystallographica Раздел D . 60 (Pt 3): 439–46. DOI : 10.1107 / S090744490302938X . PMID  14993667 .
  2. ^ a b Embi N, Rylatt DB, Cohen P (июнь 1980 г.). «Киназа-3 гликогенсинтазы из скелетных мышц кролика. Отделение от циклической АМФ-зависимой протеинкиназы и фосфорилазы киназы». Европейский журнал биохимии . 107 (2): 519–27. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1980.tb06059.x . PMID 6249596 . 
  3. ^ Beurel E, Грико SF, Jope RS (апрель 2015). «Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK3): регуляция, действия и заболевания» . Фармакология и терапия . 148 : 114–131. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2014.11.016 . PMC 4340754 . PMID 25435019 .  
  4. ^ a b c Jope RS, Johnson GV (февраль 2004 г.). «Очарование и мрак киназы-3 гликогенсинтазы». Направления биохимических наук . 29 (2): 95–102. DOI : 10.1016 / j.tibs.2003.12.004 . PMID 15102436 . 
  5. ^ Пандей MK, DeGrado TR (2016). «Гликоген-синтаза-киназа-3 (GSK-3) -нацеленная терапия и визуализация» . Тераностика . 6 (4): 571–93. DOI : 10.7150 / thno.14334 . PMC 4775866 . PMID 26941849 .  
  6. ^ Али A, Hoeflich К.П., Woodgett JR (август 2001). «Киназа-3 гликогенсинтазы: свойства, функции и регуляция». Химические обзоры . 101 (8): 2527–40. DOI : 10.1021 / cr000110o . PMID 11749387 . 
  7. ↑ Эльдар-Финкельман H (март 2002 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: новая терапевтическая мишень». Тенденции в молекулярной медицине . 8 (3): 126–32. DOI : 10.1016 / S1471-4914 (01) 02266-3 . PMID 11879773 . 
  8. ^ Хупер C, Killick R, Ловстон S (март 2008). «Гипотеза GSK3 болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 104 (6): 1433–9. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2007.05194.x . PMC 3073119 . PMID 18088381 .  
  9. ^ Гликоген + синтаза + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  10. ^ GSK1 , GSK2 . NCBI Gene .
  11. ^ Даджани Р, Фрейзер Е, Роу С.М., Янг Н, Хороший В, Дейл ТС, Перл LH (июнь 2001 г.). «Кристаллическая структура киназы гликогенсинтазы 3 бета: структурная основа для специфичности и аутоингибирования фосфат-примированного субстрата». Cell . 105 (6): 721–32. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00374-9 . PMID 11440715 . S2CID 17401752 .  
  12. ^ Bouskila МЫ, Хантер RW, Ибрагим А.Ф., Делаттр л, Peggie М, ван Диппен JA, вошол PJ, Йенсен Дж, Сакамото К (ноябрь 2010 г.). «Аллостерическая регуляция гликогенсинтазы контролирует синтез гликогена в мышцах» . Клеточный метаболизм . 12 (5): 456–66. DOI : 10.1016 / j.cmet.2010.10.006 . PMID 21035757 . 
  13. ^ Woodgett JR (август 1994). «Регуляция и функции подсемейства киназы-3 гликогенсинтазы». Семинары по биологии рака . 5 (4): 269–75. PMID 7803763 . 
  14. ^ Woodgett JR (сентябрь 2001). «Судить о протеине не только по его названию: GSK-3». STKE науки . 2001 (100): re12. DOI : 10.1126 / stke.2001.100.re12 . PMID 11579232 . S2CID 19052833 .  
  15. ^ Али A, Hoeflich К.П., Woodgett JR (август 2001). «Киназа-3 гликогенсинтазы: свойства, функции и регуляция». Химические обзоры . 101 (8): 2527–40. DOI : 10.1021 / cr000110o . PMID 11749387 . S2CID 12925005 .  
  16. ^ a b c d Rayasam GV, Туласи В.К., Sodhi R, Davis JA, Ray A (март 2009 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: больше, чем однофамилец» . Британский журнал фармакологии . 156 (6): 885–98. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2008.00085.x . PMC 2697722 . PMID 19366350 .  
  17. ^ a b Liberman Z, Эльдар-Финкельман H (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование серина 332 субстрата-1 рецептора инсулина с помощью киназы-3 гликогенсинтазы ослабляет передачу сигналов инсулина» . Журнал биологической химии . 280 (6): 4422–8. DOI : 10.1074 / jbc.M410610200 . PMID 15574412 . 
  18. ^ Lochhead PA, Колен M, Rice SQ, Sutherland C (май 2001). «Ингибирование GSK-3 избирательно снижает экспрессию генов глюкозо-6-фосфатазы и фосфатазы и фосфоенолипируваткарбоксикиназы» . Диабет . 50 (5): 937–46. DOI : 10.2337 / diabetes.50.5.937 . PMID 11334436 . 
  19. ^ Б с д е е г Jope RS, Yuskaitis CJ, Beurel E (апрель-май 2007 г.). «Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK3): воспаление, заболевания и терапия» . Нейрохимические исследования . 32 (4–5): 577–95. DOI : 10.1007 / s11064-006-9128-5 . PMC 1970866 . PMID 16944320 .  
  20. ^ a b Ван Х, Браун Дж, Мартин М (февраль 2011 г.). «Киназа гликогенсинтазы 3: точка конвергенции воспалительного ответа хозяина» . Цитокин . 53 (2): 130–40. DOI : 10.1016 / j.cyto.2010.10.009 . PMC 3021641 . PMID 21095632 .  
  21. ^ Миллс CN, Nowsheen S, Боннер JA, Ян Е. С. (2011). «Новые роли киназы гликогенсинтазы 3 в лечении опухолей головного мозга» . Границы молекулярной неврологии . 4 : 47. DOI : 10,3389 / fnmol.2011.00047 . PMC 3223722 . PMID 22275880 .  
  22. ^ Watcharasit P, Bijur Г.Н., Zmijewski JW, песни L, Zmijewska A, Чэнь X, Джонсон В., Jope RS (июнь 2002). «Прямое активирующее взаимодействие между киназой-3бета гликогенсинтазы и р53 после повреждения ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (12): 7951–5. Bibcode : 2002PNAS ... 99.7951W . DOI : 10.1073 / pnas.122062299 . PMC 123001 . PMID 12048243 .  
  23. ^ Grimes CA, Jope RS (сентябрь 2001). «Активность связывания ДНК CREB ингибируется киназой-3 бета гликогенсинтазы и облегчается литием» . Журнал нейрохимии . 78 (6): 1219–32. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2001.00495.x . PMC 1947002 . PMID 11579131 .  
  24. ^ a b Котлярова С., Пасторино С., Ковелл Л.С., Котляров Ю., Сонг Х., Чжан В., Бейли Р., Марич Д., Зенклусен Дж. К., Ли Дж., Файн Х.А. (август 2008 г.). «Ингибирование киназы-3 гликоген-синтазы вызывает гибель клеток глиомы через c-MYC, ядерный фактор-каппаB и регуляцию глюкозы» . Исследования рака . 68 (16): 6643–51. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-0850 . PMC 2585745 . PMID 18701488 .  
  25. ^ Jacobs KM, Бхаве SR, Ферраро DJ, Jaboin JJ, Халлахан DE, Thotala D (май 2012). «GSK-3β: бифункциональная роль в путях гибели клеток» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 930710. дои : 10,1155 / 2012/930710 . PMC 3364548 . PMID 22675363 .  
  26. ^ Doble BW, Woodgett JR (апрель 2003). «ГСК-3: хитрости для многозадачной киназы» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 7): 1175–86. DOI : 10,1242 / jcs.00384 . PMC 3006448 . PMID 12615961 .  
  27. ^ Bijur GN, Jope RS (декабрь 2003). «Киназа-3 бета гликоген-синтазы высоко активирована в ядрах и митохондриях». NeuroReport . 14 (18): 2415–9. DOI : 10.1097 / 00001756-200312190-00025 . PMID 14663202 . S2CID 43633965 .  
  28. ^ Сарасвати А.П., Али Hussaini С.М., Кришна NH, Баба Б.Н., Камаль A (январь 2018). «Киназа-3 гликогенсинтазы и ее ингибиторы: потенциальная мишень для различных терапевтических состояний». Европейский журнал медицинской химии . 144 : 843-858. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2017.11.103 . PMID 29306837 . 
  29. Перейти ↑ Yin L, Wang J, Klein PS, Lazar MA (февраль 2006 г.). «Ядерный рецептор Rev-erbalpha - критический литий-чувствительный компонент циркадных часов». Наука . 311 (5763): 1002–5. Bibcode : 2006Sci ... 311.1002Y . DOI : 10.1126 / science.1121613 . PMID 16484495 . S2CID 11240826 .  
  30. ^ Rybakowski Ю.К., Dmitrzak-Weglarz М, Dembinska-КРАЕВСКА D, J Хаузер, Akiskal К.К., Akiskal НН (апрель 2014). «Полиморфизм генов циркадных часов и темпераментных измерений TEMPS-A при биполярном расстройстве». Журнал аффективных расстройств . 159 : 80–4. DOI : 10.1016 / j.jad.2014.02.024 . PMID 24679394 . 
  31. ↑ Hu S, Begum AN, Jones MR, Oh MS, Beech WK, Beech BH, Yang F, Chen P, Ubeda OJ, Kim PC, Davies P, Ma Q, Cole GM, Frautschy SA (февраль 2009 г.). «Ингибиторы GSK3 показывают преимущества в модели нейродегенерации болезни Альцгеймера (AD), но неблагоприятные эффекты у контрольных животных» . Нейробиология болезней . 33 (2): 193–206. DOI : 10.1016 / j.nbd.2008.10.007 . PMC 4313761 . PMID 19038340 .  
  32. ^ Ван Z, Смит К., Мерфи M, Piloto O, Somervaille TC, Клири ML (октябрь 2008). «Гликоген-синтаза киназа 3 в поддержании лейкемии MLL и таргетной терапии» . Природа . 455 (7217): 1205–9. Bibcode : 2008Natur.455.1205W . DOI : 10,1038 / природа07284 . PMC 4084721 . PMID 18806775 .  
  33. ^ Маршан B, Трамбле I, Cagnol S, Boucher MJ (март 2012). «Ингибирование активности киназы-3 гликогенсинтазы запускает апоптотический ответ в клетках рака поджелудочной железы через JNK-зависимые механизмы» . Канцерогенез . 33 (3): 529–37. DOI : 10.1093 / carcin / bgr309 . PMID 22201186 . 
  34. ↑ Wang W, Li M, Wang Y, Li Q, Deng G, Wan J, Yang Q, Chen Q, Wang J (декабрь 2016 г.). «Ингибитор GSK-3β TWS119 ослабляет вызванную rtPA геморрагическую трансформацию и активирует путь передачи сигналов Wnt / β-катенин после острого ишемического инсульта у крыс» . Молекулярная нейробиология . 53 (10): 7028–7036. DOI : 10.1007 / s12035-015-9607-2 . PMC 4909586 . PMID 26671619 .  
  35. ^ Тейлор А, Харкер JA, Chanthong К, Стивенсон PG, Зунига Е.И., Радд CE (февраль 2016). «Инактивация киназы гликоген-синтазы 3 вызывает опосредованное T-bet подавление корецептора PD-1 для усиления CD8 (+) цитолитических Т-клеточных ответов» . Иммунитет . 44 (2): 274–86. DOI : 10.1016 / j.immuni.2016.01.018 . PMC 4760122 . PMID 26885856 .  
  36. ^ a b Sayas CL, Ariaens A, Ponsioen B, Moolenaar WH (апрель 2006 г.). «GSK-3 активируется тирозинкиназой Pyk2 во время LPA1-опосредованного ретракции нейритов» . Молекулярная биология клетки . 17 (4): 1834–44. DOI : 10,1091 / mbc.E05-07-0688 . PMC 1415316 . PMID 16452634 .  
  37. ^ a b Motawi TM, Bustanji Y, El-Maraghy ​​SA, Taha MO, Al Ghussein MA (сентябрь 2013 г.). «Напроксен и кромолин как новые ингибиторы киназы гликогенсинтазы 3β для облегчения диабета и ожирения: исследование путем моделирования стыковки и последующей биохимической оценки in vitro / in vivo». Журнал биохимической и молекулярной токсикологии . 27 (9): 425–36. DOI : 10.1002 / jbt.21503 . PMID 23784744 . S2CID 46597394 .  
  38. ^ a b Мохаммад М.К., Аль-Масри И.М., Таха М.О., Аль-Гусейн М.А., Алхатиб Х.С., Наджар С., Бустанджи Y (апрель 2008 г.). «Оланзапин ингибирует киназу-3бета гликогенсинтазы: исследование путем моделирования стыковки и экспериментальной проверки». Европейский журнал фармакологии . 584 (1): 185–91. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2008.01.019 . PMID 18295757 . 
  39. ^ Noori MS, Bhatt PM, Courreges MC, Ghazanfari D, Cuckler C, Orac CM, McMills MC, Schwartz FL, Deosarkar SP, Bergmeier SC, McCall KD, Goetz DJ (декабрь 2019 г.). «Идентификация нового селективного и мощного ингибитора киназы-3 гликогенсинтазы» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 317 (6): C1289 – C1303. DOI : 10,1152 / ajpcell.00061.2019 . PMC 6962522 . PMID 31553649 .  
  40. ↑ Licht-Murava A, Paz R, Vaks L, Avrahami L, Plotkin B, Eisenstein M, Eldar-Finkelman H (ноябрь 2016 г.). «Уникальный вид ингибитора GSK-3 открывает новые возможности для клиники». Научная сигнализация . 9 (454): ra110. DOI : 10.1126 / scisignal.aah7102 . PMID 27902447 . S2CID 34207388 .  
  41. ^ a b Эльдар-Финкельман Х, Мартинес А (2011). «Ингибиторы GSK-3: доклинические и клинические исследования ЦНС» . Границы молекулярной неврологии . 4 : 32. DOI : 10,3389 / fnmol.2011.00032 . PMC 3204427 . PMID 22065134 .  
  42. ^ Дас ПК, Mostofa М, Хасан Q, Шили ГЙ, ислам MR (2003). «Влияние ранитидина, фамотидина и омепразола на некоторые гематобиохимические параметры у мышей» . Журнал достижений животных и ветеринарии . 2 : 321–6.
  43. ^ Мохаммад М, Аль-Масри И.М., Исса А, Аль-Гуссейн М.А., Fararjeh М, Alkhatib Н, Таха МО, Bustanji Y (август 2013 г. ). «Фамотидин ингибирует киназу-3β гликогенсинтазы: исследование путем моделирования стыковки и экспериментальной проверки». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 28 (4): 690–4. DOI : 10.3109 / 14756366.2012.672413 . PMID 22512725 . S2CID 11890710 .  
  44. ^ Махешвари РК, Singh А.К., Gaddipati J, Srimal RC (март 2006). «Множественные биологические активности куркумина: краткий обзор». Науки о жизни . 78 (18): 2081–7. DOI : 10.1016 / j.lfs.2005.12.007 . PMID 16413584 . 
  45. ^ Balasubramanian K (май 2006). «Молекулярная орбитальная основа для предотвращения болезни Альцгеймера желтым карри куркумином». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 54 (10): 3512–20. DOI : 10.1021 / jf0603533 . PMID 19127718 . 
  46. Перейти ↑ Payton F, Sandusky P, Alworth WL (февраль 2007 г.). «ЯМР-исследование структуры раствора куркумина». Журнал натуральных продуктов . 70 (2): 143–6. DOI : 10.1021 / np060263s . PMID 17315954 . 
  47. ^ Коли К, Али Дж, Ансари МДж, Raheman Z (2005). «Куркумин: натуральное противовоспалительное средство» . Индийский журнал фармакологии . 37 (3): 141. DOI : 10,4103 / 0253-7613.16209 .
  48. ^ Negi PS, Jayaprakasha GK, Джагана Мохан Рао L, Sakariah KK (октябрь 1999). «Антибактериальная активность масла куркумы: побочный продукт производства куркумина». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 47 (10): 4297–300. DOI : 10.1021 / jf990308d . PMID 10552805 . 
  49. ^ Сидху GS, Singh AK, Thaloor D, Banaudha KK, Patnaik GK, Srimal RC, Махешвари РК (1998). «Улучшение заживления ран куркумином у животных». Ремонт и регенерация ран . 6 (2): 167–77. DOI : 10.1046 / j.1524-475X.1998.60211.x . PMID 9776860 . S2CID 21440334 .  
  50. ↑ Ян Ф, Лим Г. П., Бегум А. Н., Убеда О. Дж., Симмонс М. Р., Амбегаокар С. С., Чен П. П., Кайед Р., Глабе К. Г., Фраутши С. А., Коул Г. М. (февраль 2005 г.). «Куркумин подавляет образование бета-амилоидных олигомеров и фибрилл, связывает бляшки и снижает уровень амилоида in vivo» . Журнал биологической химии . 280 (7): 5892–901. DOI : 10.1074 / jbc.M404751200 . PMID 15590663 . 
  51. ^ Мишра S, Karmodiya K, Surolia N, Surolia A (март 2008). «Синтез и исследование новых аналогов куркумина в качестве противомалярийных агентов». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (6): 2894–902. DOI : 10.1016 / j.bmc.2007.12.054 . PMID 18194869 . 
  52. Перейти ↑ Sharma S, Kulkarni SK, Chopra K (октябрь 2006 г.). «Куркумин, активное начало куркумы (Curcuma longa), улучшает диабетическую нефропатию у крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 33 (10): 940–5. DOI : 10.1111 / j.1440-1681.2006.04468.x . PMID 17002671 . S2CID 25193929 .  
  53. ^ Demarchi F, Bertoli C, Sandy P, Schneider C (октябрь 2003). «Киназа-3 бета гликоген-синтазы регулирует стабильность NF-каппа B1 / p105» . Журнал биологической химии . 278 (41): 39583–90. DOI : 10.1074 / jbc.M305676200 . PMID 12871932 . 
  54. ^ a b Bustanji Y, Taha MO, Almasri IM, Al-Ghussein MA, Mohammad MK, Alkhatib HS (июнь 2009 г.). «Ингибирование киназы гликогенсинтазы куркумином: исследование путем моделирования молекулярного стыковки и последующей оценки in vitro / in vivo». Журнал ингибирования ферментов и медицинской химии . 24 (3): 771–8. DOI : 10.1080 / 14756360802364377 . PMID 18720192 . S2CID 23137441 .  
  55. ^ «Нейролептики AZ» . Mind.org.uk. 2018.[ ненадежный медицинский источник? ]
  56. ^ «Антипсихотические препараты для лечения биполярного расстройства» . WebMD.
  57. ^ Goudie AJ, Smith JA Хэлфорд JC (декабрь 2002). «Характеристика увеличения веса крыс, вызванного оланзапином». Журнал психофармакологии . 16 (4): 291–6. DOI : 10.1177 / 026988110201600402 . PMID 12503827 . S2CID 23589812 .  
  58. ^ Di Lorenzo R, Brogli A (сентябрь 2010). «Профиль инъекции оланзапина пролонгированного действия для поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией» . Психоневрологические заболевания и лечение . 6 : 573–81. DOI : 10,2147 / NDT.S5463 . PMC 2938306 . PMID 20856920 .  
  59. ^ Мерфи Ф, Миддлтон М (2012). «Цитостатические и цитотоксические препараты». Ежегодный всемирный обзор новых данных о побочных реакциях и взаимодействиях с лекарственными средствами . Побочные эффекты лекарств Ежегодник. 34 . С. 731–747. DOI : 10.1016 / B978-0-444-59499-0.00045-3 . ISBN 9780444594990.
  60. Перейти ↑ Kramer T, Schmidt B, Lo Monte F (2012). «Ингибиторы малых молекул GSK-3: структурные идеи и их применение в моделях болезни Альцгеймера» . Международный журнал болезни Альцгеймера . 2012 : 381029. дои : 10,1155 / 2012/381029 . PMC 3408674 . PMID 22888461 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Гликоген-синтаза-киназа 3 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)