Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Структура генной регуляторной сети
Процесс управления генной регуляторной сетью

Гена (или генетическая ) регуляторная сеть ( ГИН ) представляет собой набор молекулярных регуляторов , которые взаимодействуют друг с другом и с другими веществами в клетке , чтобы управлять экспрессии генов уровней мРНК и белков , которые, в свою очередь, определяет функцию клетки . GRN также играет центральную роль в морфогенезе , создании структур тела, что, в свою очередь, является центральным для эволюционной биологии развития (evo-DevO).

Регулятор может быть ДНК , РНК , белком и их комплексами. Взаимодействие может быть прямым или непрямым (через транскрибируемую РНК или транслируемый белок). В общем, каждая молекула мРНК производит определенный белок (или набор белков). В некоторых случаях этот белок будет структурным и будет накапливаться на клеточной мембране или внутри клетки, придавая ей особые структурные свойства. В других случаях белок будет ферментом , то есть микромашиной, которая катализирует определенную реакцию, такую ​​как разложение источника пищи или токсина. Некоторые белки служат только для активации других генов, и это факторы транскрипции.которые являются основными участниками регуляторных сетей или каскадов. Связываясь с промоторной областью в начале других генов, они включают их, инициируя производство другого белка и так далее. Некоторые факторы транскрипции являются ингибирующими. [1]

В одноклеточных организмах регуляторные сети реагируют на внешнюю среду, оптимизируя клетку в данный момент времени для выживания в этой среде. Таким образом, дрожжевая клетка, оказавшись в растворе сахара, включает гены, вырабатывающие ферменты, которые превращают сахар в спирт. [2] Этот процесс, который мы ассоциируем с виноделием, заключается в том, как дрожжевые клетки зарабатывают себе на жизнь, получая энергию для размножения, что при нормальных обстоятельствах может улучшить ее перспективы выживания.

У многоклеточных животных тот же принцип был поставлен на службу каскадам генов, контролирующих форму тела. [3] Каждый раз, когда клетка делится, образуются две клетки, которые, хотя и содержат один и тот же геном полностью, могут различаться по тому, какие гены включаются и производят белки. Иногда «самоподдерживающаяся петля обратной связи» гарантирует, что клетка сохраняет свою идентичность и передает ее. Менее понятен механизм эпигенетики, с помощью которого модификация хроматина может обеспечивать клеточную память путем блокирования или разрешения транскрипции. Важной особенностью многоклеточных животных является использование морфогена.градиенты, которые, по сути, обеспечивают систему позиционирования, которая сообщает клетке, где она находится в теле и, следовательно, какой клеткой ей стать. Ген, который включен в одной клетке, может производить продукт, который покидает клетку и диффундирует через соседние клетки, попадая в них и включая гены, только когда он присутствует выше определенного порогового уровня. Таким образом, у этих клеток индуцируется новая судьба, и они могут даже генерировать другие морфогены, которые передают сигнал исходной клетке. На больших расстояниях морфогены могут использовать активный процесс передачи сигнала . Такая передача сигналов контролирует эмбриогенез , построение плана тела.с нуля через серию последовательных шагов. Они также контролируют и поддерживают взрослые тела посредством процессов обратной связи , и потеря такой обратной связи из-за мутации может быть ответственной за пролиферацию клеток, наблюдаемую при раке . Параллельно с этим процессом построения структуры каскад генов включает гены, которые создают структурные белки, которые придают каждой клетке необходимые ей физические свойства.

Обзор [ править ]

С одной стороны, биологические клетки можно рассматривать как «частично смешанные мешки» биологических химикатов - при обсуждении сетей регуляции генов эти химические вещества в основном представляют собой информационные РНК (мРНК) и белки, которые возникают в результате экспрессии генов. Эти мРНК и белки взаимодействуют друг с другом с разной степенью специфичности. Некоторые распространяются по камере. Другие связаны с клеточными мембранами , взаимодействуя с молекулами окружающей среды. Третьи проходят через клеточные мембраны и передают сигналы дальнего действия другим клеткам многоклеточного организма. Эти молекулы и их взаимодействия составляют регуляторную сеть генов . Типичная сеть регуляции генов выглядит примерно так:

Пример регулирующей сети

Узлы этой сети могут представлять гены, белки, мРНК, белковые комплексы или клеточные процессы. Узлы, которые изображены лежащими вдоль вертикальных линий, связаны с интерфейсами ячейки / среды, в то время как остальные являются свободно плавающими и могут распространяться.. Ребра между узлами представляют собой взаимодействия между узлами, которые могут соответствовать индивидуальным молекулярным реакциям между ДНК, мРНК, миРНК, белками или молекулярными процессами, посредством которых продукты одного гена влияют на продукты другого, хотя отсутствие экспериментально полученной информации часто означает, что некоторые реакции не моделируются на таком высоком уровне детализации. Эти взаимодействия могут быть индуктивными (обычно представлены стрелками или знаком +), с увеличением концентрации одного, ведущим к увеличению другого, ингибирующим (представлены закрашенными кружками, тупыми стрелками или знаком минус), с увеличением в одном ведет к уменьшению в другом, или в двойном, когда в зависимости от обстоятельств регулятор может активировать или ингибировать целевой узел. Узлы могут регулировать себя прямо или косвенно,создание петель обратной связи, которые образуют циклические цепочки зависимостей в топологической сети. Сетевая структура - это абстракция молекулярной или химической динамики системы, описывающая разнообразные способы, которыми одно вещество влияет на все другие, с которыми оно связано. На практике такие GRN выводятся из биологической литературы по данной системе и представляют собой квинтэссенцию коллективных знаний о наборе связанных биохимических реакций. Чтобы ускорить ручное курирование GRN, некоторые недавние попытки пытаются использоватьтакие GRN выводятся из биологической литературы по данной системе и представляют собой квинтэссенцию коллективных знаний о наборе связанных биохимических реакций. Чтобы ускорить ручное курирование GRN, некоторые недавние попытки пытаются использоватьтакие GRN выводятся из биологической литературы по данной системе и представляют собой квинтэссенцию коллективных знаний о наборе связанных биохимических реакций. Чтобы ускорить ручное курирование GRN, некоторые недавние попытки пытаются использоватьинтеллектуальный анализ текста , тщательно подобранные базы данных, сетевой вывод из массивных данных, проверка моделей и другие технологии извлечения информации для этой цели. [4]

Гены можно рассматривать как узлы в сети, где входными данными являются белки, такие как факторы транскрипции , а выходными данными - уровень экспрессии генов . Значение узла зависит от функции, которая зависит от значения его регуляторов на предыдущих временных шагах (в логической сети, описанной ниже, это логические функции , обычно И, ИЛИ и НЕ). Эти функции были интерпретированы как выполнение своего рода обработки информации.внутри клетки, что определяет клеточное поведение. Основными драйверами внутри клетки являются концентрации некоторых белков, которые определяют как пространственные (расположение в клетке или ткани), так и временные (клеточный цикл или стадия развития) координаты клетки, как своего рода «клеточную память». Генные сети только начинают понимать, и это следующий шаг для биологии, чтобы попытаться вывести функции для каждого генного «узла», чтобы помочь понять поведение системы на возрастающих уровнях сложности, от гена до сигнального пути. , клеточном или тканевом уровне. [5]

Математические модели GRN были разработаны, чтобы фиксировать поведение моделируемой системы и в некоторых случаях генерировать прогнозы, соответствующие экспериментальным наблюдениям. В некоторых других случаях доказано, что модели делают точные новые прогнозы, которые можно проверить экспериментально, предлагая, таким образом, новые подходы для исследования в эксперименте, которые иногда не учитывались бы при разработке протокола экспериментальной лаборатории. Методы моделирования включают дифференциальные уравнения (ОДУ), булевы сети , сети Петри , байесовские сети , графические модели гауссовских сетей , стохастические вычисления и вычисления процессов . [6]И наоборот, были предложены методы для создания моделей GRN, которые лучше всего объясняют набор наблюдений временных рядов . Недавно было показано, что сигнал ChIP-seq модификации гистона больше коррелирует с мотивами факторов транскрипции на промоторах по сравнению с уровнем РНК. [7] Следовательно, предполагается, что модификация гистонов временного ряда ChIP-seq может обеспечить более надежный вывод о ген-регуляторных сетях по сравнению с методами, основанными на уровнях экспрессии.

Структура и эволюция [ править ]

Глобальная функция [ править ]

Обычно считается, что сети регулирования генов состоят из нескольких узлов ( концентраторов ) с высокой степенью связи и множества узлов с плохой связью, вложенных в иерархический режим регулирования. Таким образом, сети регуляции генов приближаются к топологии свободной иерархической сети . [8] Это согласуется с мнением, что большинство генов обладают ограниченной плейотропией и действуют в рамках регуляторных модулей . [9] Эта структура , как полагают , развиваться за счет преимущественного вложения из дублированных генов к более высоко связанных генов. [8]Недавние исследования также показали, что естественный отбор имеет тенденцию отдавать предпочтение сетям с разреженной связью. [10]

Существует два основных способа развития сетей, оба из которых могут происходить одновременно. Во-первых, топология сети может быть изменена путем добавления или вычитания узлов (генов) или частей сети (модулей), которые могут быть выражены в разных контекстах. Дрозофилы сигнальный путь Бегемот дает хороший пример. Сигнальный путь Hippo контролирует как митотический рост, так и постмитотическую клеточную дифференцировку. [11] Недавно было обнаружено, что сеть, в которой работает сигнальный путь Hippo, различается между этими двумя функциями, что, в свою очередь, изменяет поведение сигнального пути Hippo. Это предполагает, что сигнальный путь Hippo действует как консервативный регуляторный модуль, который может использоваться для множества функций в зависимости от контекста. [11] Таким образом, изменение топологии сети может позволить сохраняемому модулю выполнять несколько функций и изменять конечный результат сети. Второй способ развития сетей - это изменение силы взаимодействий между узлами, например, насколько сильно фактор транскрипции может связываться с цис-регуляторным элементом. Такие вариации в силе краев сети, как было показано, лежат в основе межвидовых вариаций в формировании паттерна судьбы клеток вульвы у червей Caenorhabditis . [12]

Местная особенность [ править ]

Петля с прямой связью

Другой широко цитируемой характеристикой сети регуляции генов является обилие определенных повторяющихся подсетей, известных как сетевые мотивы . Сетевые мотивы можно рассматривать как повторяющиеся топологические шаблоны при разделении большой сети на маленькие блоки. Предыдущий анализ выявил несколько типов мотивов, которые чаще появляются в сетях регуляции генов, чем в случайно сгенерированных сетях. [13] [14] [15] Например, один такой мотив называется петлями с прямой связью, которые состоят из трех узлов. Этот мотив является наиболее распространенным среди всех возможных мотивов, состоящих из трех узлов, как показано в сетях регуляции генов мух, нематод и человека. [15]

Было предложено, чтобы обогащенные мотивы следовали конвергентной эволюции , предполагая, что они являются «оптимальным дизайном» для определенных целей регулирования. [16] Например, моделирование показывает, что петли с прямой связью способны координировать изменение в узле A (с точки зрения концентрации и активности) и динамику выражения узла C, создавая различные поведения ввода-вывода. [17] [18] Система утилизации галактозы E. coli содержит петлю прямой связи, которая ускоряет активацию оперона утилизации галактозы galETK , потенциально облегчая метаболический переход в галактозу при истощении глюкозы. [19]Петля с прямой связью в системах утилизации арабинозы E.coli задерживает активацию оперона катаболизма арабинозы и транспортеров, потенциально избегая ненужных метаболических переходов из-за временных колебаний вышестоящих сигнальных путей. [20] Точно так же в сигнальном пути Wnt Xenopus петля прямой связи действует как детектор кратного изменения, который реагирует на кратное изменение, а не на абсолютное изменение уровня β-катенина, потенциально увеличивая устойчивость к колебания уровня β-катенина. [21] Следуя гипотезе конвергентной эволюции, обогащение контуров прямой связи было бы адаптацией.для быстрой реакции и устойчивости к шуму. Недавнее исследование показало, что дрожжи, выращенные в среде с постоянным содержанием глюкозы, развивают мутации в путях передачи сигналов глюкозы и пути регуляции роста, что позволяет предположить, что регуляторные компоненты, реагирующие на изменения окружающей среды, не требуются в постоянной среде. [22]

С другой стороны, некоторые исследователи предполагают, что обогащение сетевых мотивов не адаптивно. [23] Другими словами, сети регуляции генов могут развиваться до аналогичной структуры без особого выбора предлагаемого поведения ввода-вывода. Эта гипотеза часто подтверждается компьютерным моделированием. Например, колебания в количестве петель прямой связи в модели, моделирующей эволюцию регуляторных сетей генов путем случайного переназначения узлов, могут указывать на то, что обогащение петель прямой связи является побочным эффектом эволюции. [24]В другой модели эволюции сетей регуляторов генов соотношение частот дупликации и делеции генов оказывает большое влияние на топологию сети: определенные соотношения приводят к обогащению петель прямой связи и создают сети, которые демонстрируют особенности иерархических сетей без масштабов. De novo эволюция когерентных контуров прямой связи типа 1 была продемонстрирована с помощью вычислений в ответ на выбор их гипотетической функции фильтрации короткого паразитного сигнала, поддерживающей адаптивную эволюцию, но для неидеализированного шума, основанную на динамике систему подачи Вместо этого предпочтение отдавалось прямому регулированию с другой топологией. [25]

Бактериальные регуляторные сети [ править ]

Регулирующие сети позволяют бактериям адаптироваться практически к любой экологической нише на Земле. [26] [27] Сеть взаимодействий между различными типами молекул, включая ДНК, РНК, белки и метаболиты, используется бактериями для регулирования экспрессии генов. У бактерий основная функция регулирующих сетей состоит в том, чтобы контролировать реакцию на изменения окружающей среды, например статус питания и экологический стресс. [28] Сложная организация сетей позволяет микроорганизмам координировать и интегрировать множество сигналов окружающей среды. [26]

Моделирование [ править ]

Связанные обыкновенные дифференциальные уравнения [ править ]

Для примера моделирования клеточного цикла с ODE см . Клеточную модель .

Обычно такую ​​сеть моделируют с помощью набора связанных обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ) или СДУ , описывающих кинетику реакции составляющих частей. Предположим, что наша регулирующая сеть имеет узлы, и пусть представляют концентрации соответствующих веществ в определенный момент времени . Тогда временную эволюцию системы можно приблизительно описать следующим образом:

где функции выражают зависимость от концентраций других веществ, присутствующих в клетке. Функции в конечном итоге выводятся из основных принципов химической кинетики или простых выражений, полученных из них, например, ферментативной кинетики Михаэлиса-Ментен . Следовательно, функциональные формы обычно выбираются как полиномы низкого порядка или функции Хилла, которые служат анзацем для реальной молекулярной динамики. Затем такие модели изучаются с использованием математики нелинейной динамики . Информация о системе, например скорость реакции.константы и чувствительности кодируются как постоянные параметры. [29]

Решая для фиксированной точки системы:

в общем , можно получить (возможно, несколько) профилей концентрации белков и мРНК, которые теоретически устойчивы (хотя и не обязательно стабильны ). Таким образом, стационарные состояния кинетических уравнений соответствуют потенциальным типам ячеек, а колебательные решения вышеуказанного уравнения - естественным циклическим типам ячеек. Математическая устойчивость этих аттракторов обычно может быть охарактеризована знаком высших производных в критических точках, а затем соответствовать биохимической стабильности профиля концентрации. Критические точки и бифуркациив уравнениях соответствуют критическим состояниям ячейки, в которых небольшие возмущения состояния или параметров могут переключать систему между одним из нескольких устойчивых состояний дифференцирования. Траектории соответствуют развертыванию биологических путей и переходных процессов уравнений к краткосрочным биологическим событиям. Для более математической дискуссии см статьи о нелинейности , динамических систем , теории бифуркаций и теории хаоса .

Логическая сеть [ править ]

Основная статья: логическая сеть

В следующем примере показано, как логическая сеть может моделировать GRN вместе с его генными продуктами (выходами) и веществами из окружающей среды, которые влияют на него (входы). Стюарт Кауфман был одним из первых биологов, использовавших метафору булевых сетей для моделирования генетических регуляторных сетей. [30] [31]

  1. Каждый ген, каждый вход и каждый выход представлены узлом в ориентированном графе, в котором есть стрелка от одного узла к другому тогда и только тогда, когда существует причинная связь между двумя узлами.
  2. Каждый узел на графике может находиться в одном из двух состояний: включен или выключен.
  3. Для гена «on» соответствует экспрессируемому гену; для входов и выходов «выключено» соответствует присутствующему веществу.
  4. Время рассматривается как движение дискретными шагами. На каждом шаге новое состояние узла является логической функцией предыдущих состояний узлов со стрелками, указывающими на него.

Достоверность модели можно проверить, сравнив результаты моделирования с данными наблюдений за временными рядами. Частичная проверка логической сетевой модели также может происходить из проверки предсказанного существования еще неизвестной регуляторной связи между двумя конкретными факторами транскрипции, каждый из которых является узлами модели. [32]

Непрерывные сети [ править ]

Непрерывные сетевые модели GRN являются расширением логических сетей, описанных выше. Узлы по-прежнему представляют гены и связи между ними, регулирующие влияние на экспрессию генов. Гены в биологических системах демонстрируют непрерывный диапазон уровней активности, и утверждалось, что использование непрерывного представления отражает несколько свойств регуляторных сетей генов, не представленных в булевой модели. [33] Формально большинство из этих подходов похожи на искусственную нейронную сеть , поскольку входные данные узла суммируются, а результат служит входом для сигмовидной функции, например, [34], но белки часто контролируют экспрессию генов в синергетическом режиме. , т.е. нелинейным, способом. [35] Однако теперь существует непрерывная сетевая модель.[36], который позволяет группировать входы в узел, тем самым реализуя другой уровень регулирования. Эта модель формально ближе к рекуррентной нейронной сети более высокого порядка. Та же самая модель была использована для имитации эволюции клеточной дифференцировки [37] и даже многоклеточного морфогенеза . [38]

Стохастические генные сети [ править ]

Недавние экспериментальные результаты [39] [40] продемонстрировали, что экспрессия генов - это случайный процесс. Таким образом, многие авторы сейчас используют стохастический формализм после работы Аркина и др. [41] Работы по экспрессии одного гена [42] и небольших синтетических генетических сетях [43] [44], таких как генетический тумблер Тима Гарднера и Джима Коллинза , предоставили дополнительные экспериментальные данные о фенотипической изменчивости и стохастической природе гена. выражение. Первые версии стохастических моделей экспрессии генов включали только мгновенные реакции и управлялись алгоритмом Гиллеспи . [45]

Поскольку некоторые процессы, такие как транскрипция гена, включают в себя множество реакций и не могут быть правильно смоделированы как мгновенная реакция за одну стадию, было предложено моделировать эти реакции как одностадийные множественные отложенные реакции, чтобы учесть время, необходимое для весь процесс должен быть завершен. [46]

Отсюда был предложен набор реакций [47] , позволяющих генерировать GRN. Затем они моделируются с использованием модифицированной версии алгоритма Гиллеспи, который может моделировать несколько реакций с задержкой по времени (химические реакции, в которых каждому из продуктов предоставляется временная задержка, определяющая, когда он будет выпущен в систему в качестве «готового продукта»). .

Например, основная транскрипция гена может быть представлена ​​следующей одностадийной реакцией (RNAP - это РНК-полимераза, RBS - сайт связывания РНК-рибосомы, а Pro i - промоторная область гена i ): 

Более того, кажется, существует компромисс между шумом в экспрессии генов, скоростью, с которой гены могут переключаться, и метаболическими издержками, связанными с их функционированием. В частности, для любого заданного уровня метаболических затрат существует оптимальный компромисс между шумом и скоростью обработки, а увеличение метаболических затрат приводит к лучшему компромиссу между скоростью и шумом. [48] [49] [50]

В недавней работе был предложен симулятор (SGNSim, Stochastic Gene Networks Simulator ) [51], который может моделировать GRN, где транскрипция и трансляция моделируются как несколько событий с временной задержкой, а его динамика управляется алгоритмом стохастического моделирования (SSA), способным справиться с несколько событий с задержкой по времени. Временные задержки могут быть получены из нескольких распределений, а скорости реакции - из сложных функций или физических параметров. SGNSim может генерировать ансамбли GRN в пределах набора определяемых пользователем параметров, таких как топология. Его также можно использовать для моделирования конкретных GRN и систем химических реакций. Также можно моделировать генетические нарушения, такие как делеции генов, сверхэкспрессия генов, вставки, мутации сдвига рамки считывания.

GRN создается из графа с желаемой топологией с наложением внутренних и исходящих степеней распределения. На активность промоторов генов влияют продукты экспрессии других генов, которые действуют как входы, в форме мономеров или объединены в мультимеры и считаются прямыми или косвенными. Затем каждый прямой ввод назначается сайту оператора, и различным факторам транскрипции может быть разрешено или нет конкурировать за один и тот же сайт оператора, в то время как косвенные входы получают цель. Наконец, каждому гену назначается функция, определяющая ответ гена на комбинацию факторов транскрипции (состояние промотора). Передаточные функции (то есть то, как гены реагируют на комбинацию входных сигналов) могут быть назначены каждой комбинации состояний промотора по желанию.

В другой недавней работе были разработаны многомасштабные модели сетей регуляции генов, которые сосредоточены на приложениях синтетической биологии. Были использованы симуляции, которые моделируют все биомолекулярные взаимодействия в транскрипции, трансляции, регуляции и индукции регуляторных сетей генов, что определяет дизайн синтетических систем. [52]

Прогноз [ править ]

Другая работа была сосредоточена на предсказании уровней экспрессии генов в регуляторной сети генов. Подходы, используемые для моделирования сетей регуляции генов, были ограничены, чтобы их можно было интерпретировать, и, как результат, они, как правило, являются упрощенными версиями сети. Например, булевы сети использовались из-за их простоты и способности обрабатывать зашумленные данные, но терять информацию о данных из-за двоичного представления генов. Кроме того, искусственные нейронные сети не используют скрытый слой, чтобы их можно было интерпретировать, теряя возможность моделировать корреляции более высокого порядка в данных. Используя модель, которую нельзя интерпретировать, можно создать более точную модель.Возможность более точно предсказать экспрессию генов дает возможность изучить, как лекарства влияют на систему генов, а также определить, какие гены взаимосвязаны в процессе. Этому способствовал конкурс DREAM.[53], который способствует конкуренции за лучшие алгоритмы прогнозирования. [54] В некоторых других недавних работах использовались искусственные нейронные сети со скрытым слоем. [55]

Приложения [ править ]

Рассеянный склероз [ править ]

Основная статья: Рассеянный склероз

Существует три класса рассеянного склероза: ремиттирующий (RRMS), первично-прогрессирующий (PPMS) и вторично-прогрессирующий (SPMS). Генная регуляторная сеть (GRN) играет жизненно важную роль для понимания механизма заболевания в этих трех различных классах рассеянного склероза. [56]

См. Также [ править ]

  • План тела
  • Cis-регуляторный модуль
  • Genenetwork (база данных)
  • Морфоген
  • Оперон
  • Синэкспрессия
  • Системная биология
  • Сетевой анализ взвешенной коэкспрессии генов

Ссылки [ править ]

  1. ^ Latchman DS (сентябрь 1996). «Тормозящие факторы транскрипции». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 28 (9): 965–74. DOI : 10.1016 / 1357-2725 (96) 00039-8 . PMID  8930119 .
  2. ^ Ли Т.И., Ринальди, штат Нью-Джерси, Роберт Ф, Одом Д.Т., Бар-Джозеф З., Гербер Г.К. и др. (Октябрь 2002 г.). «Транскрипционные регуляторные сети в Saccharomyces cerevisiae» . Наука . Молодая лаборатория. 298 (5594): 799–804. Bibcode : 2002Sci ... 298..799L . DOI : 10.1126 / science.1075090 . PMID 12399584 . S2CID 4841222 .  
  3. Перейти ↑ Davidson E, Levin M (апрель 2005 г.). «Генные регуляторные сети» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (14): 4935. Bibcode : 2005PNAS..102.4935D . DOI : 10.1073 / pnas.0502024102 . PMC 556010 . PMID 15809445 .  
  4. ^ Leitner F, Krallinger M, Трипатхи S, M Койпера, Lægreid A, Валенсия A (июль 2013). «Извлечение цис-регуляторных сетей транскрипции из литературы». Труды BioLINK SIG 2013 : 5–12.
  5. ^ Azpeitia Е, Муньос S, Гонсалес-Токман Д, Мартинес-Санчес ME, Веинстеин N, Нальди А, Альварес-Buylla ЭР, Розенблют Д.А., Мендоса л (февраль 2017 г.). «Комбинация функций цепей обратной связи является определяющей для количества и размера аттракторов в булевых сетях, подобных путям» . Научные отчеты . 7 : 42023. Bibcode : 2017NatSR ... 742023A . DOI : 10.1038 / srep42023 . PMC 5301197 . PMID 28186191 .  
  6. ^ Банф, Майкл; Ри, Сын Ю. (январь 2017 г.). «Вычислительный вывод сетей регуляции генов: подходы, ограничения и возможности» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов . 1860 (1): 41–52. DOI : 10.1016 / j.bbagrm.2016.09.003 . ISSN 1874-9399 . PMID 27641093 .  
  7. ^ Кумар V, Muratani М, Раян Н.А., Краус Р, Т Луфкин, Нг HH, Прабхакар S (июль 2013 г. ). «Единая оптимальная обработка отображаемых данных глубокого секвенирования» . Природа Биотехнологии . 31 (7): 615–22. DOI : 10.1038 / nbt.2596 . PMID 23770639 . 
  8. ^ a b Барабаши А.Л., Олтвай З.Н. (февраль 2004 г.). «Сетевая биология: понимание функциональной организации клетки». Обзоры природы. Генетика . 5 (2): 101–13. DOI : 10.1038 / nrg1272 . PMID 14735121 . S2CID 10950726 .  
  9. Перейти ↑ Wagner GP, Zhang J (март 2011). «Плейотропная структура карты генотип-фенотип: эволюционируемость сложных организмов». Обзоры природы. Генетика . 12 (3): 204–13. DOI : 10.1038 / nrg2949 . PMID 21331091 . S2CID 8612268 .  
  10. Перейти ↑ Leclerc RD (август 2008 г.). «Выживание самых редких: надежные генные сети скупы» . Молекулярная системная биология . 4 (1): 213. DOI : 10.1038 / msb.2008.52 . PMC 2538912 . PMID 18682703 .  
  11. ^ a b Jukam D, Xie B, Rister J, Terrell D, Charlton-Perkins M, Pistillo D, Gebelein B, Desplan C, Cook T (октябрь 2013 г.). «Противоположные обратные связи в пути Hippo для контроля роста и нервной судьбы» . Наука . 342 (6155): 1238016. DOI : 10.1126 / science.1238016 . PMC 3796000 . PMID 23989952 .  
  12. ^ Ойос E, K Ким, Milloz J, M Barkoulas, Pénigault JB, Munro E, Феликса MA (апрель 2011). «Количественные вариации аутокринной передачи сигналов и перекрестных помех в вульвальной сети Caenorhabditis» . Текущая биология . 21 (7): 527–38. DOI : 10.1016 / j.cub.2011.02.040 . PMC 3084603 . PMID 21458263 .  
  13. ↑ Шен-Орр СС, Майло Р., Манган С., Алон У. (май 2002 г.). «Сетевые мотивы в сети регуляции транскрипции Escherichia coli». Генетика природы . 31 (1): 64–8. DOI : 10.1038 / ng881 . PMID 11967538 . S2CID 2180121 .  
  14. ↑ Lee TI, Rinaldi NJ, Robert F, Odom DT, Bar-Joseph Z, Gerber GK, Hannett NM, Harbison CT, Thompson CM, Simon I, Zeitlinger J, Jennings EG, Murray HL, Gordon DB, Ren B, Wyrick JJ , Tagne JB, Volkert TL, Fraenkel E, Gifford DK, Young RA (октябрь 2002 г.). «Транскрипционные регуляторные сети в Saccharomyces cerevisiae». Наука . 298 (5594): 799–804. Bibcode : 2002Sci ... 298..799L . DOI : 10.1126 / science.1075090 . PMID 12399584 . S2CID 4841222 .  
  15. ^ а б Бойл А.П., Арайя К.Л., Брдлик С., Кейтинг П., Ченг С., Ченг Й. и др. (Август 2014 г.). «Сравнительный анализ регуляторной информации и цепей у далеких видов» . Природа . 512 (7515): 453–6. Bibcode : 2014Natur.512..453B . DOI : 10,1038 / природа13668 . PMC 4336544 . PMID 25164757 .  
  16. ↑ Conant GC, Wagner A (июль 2003 г.). «Конвергентная эволюция генных цепей». Генетика природы . 34 (3): 264–6. DOI : 10.1038 / ng1181 . PMID 12819781 . S2CID 959172 .  
  17. ↑ Mangan S, Alon U (октябрь 2003 г.). «Структура и функция петли прямой связи» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (21): 11980–5. Bibcode : 2003PNAS..10011980M . DOI : 10.1073 / pnas.2133841100 . PMC 218699 . PMID 14530388 .  
  18. ^ Goentoro L, Шоваль O, Киршнер МВт, Алон U (декабрь 2009). «Некогерентная петля прямой связи может обеспечить обнаружение кратных изменений в регуляции генов» . Молекулярная клетка . 36 (5): 894–9. DOI : 10.1016 / j.molcel.2009.11.018 . PMC 2896310 . PMID 20005851 .  
  19. ^ Mangan S, Itzkovitz S, Zaslaver A, Алон U (март 2006). «Некогерентная петля с прямой связью ускоряет время отклика Gal-системы Escherichia coli». Журнал молекулярной биологии . 356 (5): 1073–81. CiteSeerX 10.1.1.184.8360 . DOI : 10.1016 / j.jmb.2005.12.003 . PMID 16406067 .  
  20. ^ Mangan S, Zaslaver A, Алон U (ноябрь 2003). «Связанная петля прямой связи служит чувствительным к знаку элементом задержки в сетях транскрипции». Журнал молекулярной биологии . 334 (2): 197–204. CiteSeerX 10.1.1.110.4629 . DOI : 10.1016 / j.jmb.2003.09.049 . PMID 14607112 .  
  21. ^ Goentoro L, Киршнер МВт (декабрь 2009). «Доказательства того, что кратное изменение, а не абсолютный уровень бета-catenin диктует передачу сигналов Wnt» . Молекулярная клетка . 36 (5): 872–84. DOI : 10.1016 / j.molcel.2009.11.017 . PMC 2921914 . PMID 20005849 .  
  22. ^ Kvitek DJ, Шерлок G (ноябрь 2013). «Целый геном, секвенирование всей популяции показывает, что потеря сигнальных сетей является основной адаптивной стратегией в постоянной среде» . PLOS Genetics . 9 (11): e1003972. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003972 . PMC 3836717 . PMID 24278038 .  
  23. ↑ Lynch M (октябрь 2007 г.). «Эволюция генетических сетей посредством неадаптивных процессов». Обзоры природы. Генетика . 8 (10): 803–13. DOI : 10.1038 / nrg2192 . PMID 17878896 . S2CID 11839414 .  
  24. ↑ Cordero OX, Hogeweg P (октябрь 2006 г.). «Петли с прямой связью как побочный эффект эволюции генома» . Молекулярная биология и эволюция . 23 (10): 1931–6. DOI : 10.1093 / molbev / msl060 . PMID 16840361 . 
  25. ^ Сюн, Кун; Ланкастер, Алекс К .; Siegal, Mark L .; Масел, Джоанна (3 июня 2019 г.). «Регулирование с прямой связью адаптивно развивается через динамику, а не топологию, когда есть собственный шум» . Nature Communications . 10 (1): 2418. Bibcode : 2019NatCo..10.2418X . DOI : 10.1038 / s41467-019-10388-6 . PMC 6546794 . PMID 31160574 .  
  26. ^ а б Филлу А.А., изд. (2012). Бактериальные регуляторные сети . Caister Academic Press . ISBN 978-1-908230-03-4.
  27. ↑ Gross R, Beier D, ред. (2012). Двухкомпонентные системы у бактерий . Caister Academic Press . ISBN 978-1-908230-08-9.
  28. ^ Рекена JM, изд. (2012). Стресс-реакция в микробиологии . Caister Academic Press . ISBN 978-1-908230-04-1.
  29. ^ Chu D, Забет NR, Mitavskiy B (апрель 2009). «Модели связывания факторов транскрипции: чувствительность функций активации к допущениям модели» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 257 (3): 419–29. DOI : 10.1016 / j.jtbi.2008.11.026 . PMID 19121637 .  
  30. Перейти ↑ Kauffman SA (1993). Истоки порядка . ISBN 978-0-19-505811-6.
  31. ↑ Кауфман С.А. (март 1969 г.). «Метаболическая стабильность и эпигенез в случайно построенных генетических сетях». Журнал теоретической биологии . 22 (3): 437–67. DOI : 10.1016 / 0022-5193 (69) 90015-0 . PMID 5803332 . 
  32. ^ Lovrics А, Гао У, Юхас В, Бок я, Бирн НМ, Dinnyés А, Ковач К. (ноябрь 2014). «Логическое моделирование выявляет новые регуляторные связи между факторами транскрипции, управляющими развитием вентрального спинного мозга» . PLOS ONE . 9 (11): e111430. Bibcode : 2014PLoSO ... 9k1430L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0111430 . PMC 4232242 . PMID 25398016 .  
  33. ^ Vohradsky J (сентябрь 2001). «Нейронная модель генетической сети» . Журнал биологической химии . 276 (39): 36168–73. DOI : 10.1074 / jbc.M104391200 . PMID 11395518 . 
  34. ^ Geard N, Уайлз J (2005). «Модель генной сети для развития клеточных линий». Искусственная жизнь . 11 (3): 249–67. CiteSeerX 10.1.1.1.4742 . DOI : 10.1162 / 1064546054407202 . PMID 16053570 . S2CID 8664677 .   
  35. ^ Schilstra MJ, Bolouri H (2 января 2002). «Моделирование регуляции экспрессии генов в генетических регуляторных сетях» . Группа биокомпьютеров, Университет Хартфордшира. Архивировано из оригинального 13 октября 2007 года.
  36. ^ Кнабе JF, Nehaniv CL, Schilstra MJ, Quick T (2006). «Развитие биологических часов с использованием генетических регуляторных сетей». Труды конференции «Искусственная жизнь X» (Alife 10) . MIT Press. С. 15–21. CiteSeerX 10.1.1.72.5016 . 
  37. ^ Кнабе JF, Nehaniv CL, Schilstra MJ (2006). «Эволюционная устойчивость дифференциации в генетических регуляторных сетях». Материалы 7-го Немецкого семинара по искусственной жизни 2006 г. (GWAL-7) . Берлин: Akademische Verlagsgesellschaft Aka. С. 75–84. CiteSeerX 10.1.1.71.8768 . 
  38. ^ Кнабе JF, Schilstra MJ, Nehaniv CL (2008). «Эволюция и морфогенез дифференцированных многоклеточных организмов: автономно генерируемые градиенты диффузии для позиционной информации» (PDF) . Искусственная жизнь XI: Материалы одиннадцатой международной конференции по моделированию и синтезу живых систем . MIT Press.
  39. ^ Elowitz MB, Levine AJ, Siggia ED, Суэйн PS (август 2002). «Стохастическая экспрессия гена в одной клетке» (PDF) . Наука . 297 (5584): 1183–6. Bibcode : 2002Sci ... 297.1183E . DOI : 10.1126 / science.1070919 . PMID 12183631 . S2CID 10845628 .   
  40. ^ Blake WJ, KAErn M, Кантор CR, Collins JJ (апрель 2003). «Шум в экспрессии эукариотических генов». Природа . 422 (6932): 633–7. Bibcode : 2003Natur.422..633B . DOI : 10,1038 / природа01546 . PMID 12687005 . S2CID 4347106 .  
  41. Перейти ↑ Arkin A, Ross J, McAdams HH (август 1998). «Стохастический кинетический анализ бифуркации пути развития в клетках Escherichia coli, инфицированных фагом лямбда» . Генетика . 149 (4): 1633–48. PMC 1460268 . PMID 9691025 .  
  42. ^ Raser JM, О'Ши EK (сентябрь 2005). «Шум в экспрессии генов: происхождение, последствия и контроль» . Наука . 309 (5743): 2010–3. Bibcode : 2005Sci ... 309.2010R . DOI : 10.1126 / science.1105891 . PMC 1360161 . PMID 16179466 .  
  43. ^ Elowitz MB, Лейблер S (январь 2000). «Синтетическая колебательная сеть регуляторов транскрипции». Природа . 403 (6767): 335–8. Bibcode : 2000Natur.403..335E . DOI : 10.1038 / 35002125 . PMID 10659856 . S2CID 41632754 .  
  44. Перейти ↑ Gardner TS, Cantor CR, Collins JJ (январь 2000 г.). «Конструирование генетического переключателя при кишечной палочке». Природа . 403 (6767): 339–42. Bibcode : 2000Natur.403..339G . DOI : 10.1038 / 35002131 . PMID 10659857 . S2CID 345059 .  
  45. ^ Gillespie DT (1976). «Общий метод численного моделирования стохастической временной эволюции связанных химических реакций». J. Comput. Phys . 22 (4): 403–34. Bibcode : 1976JCoPh..22..403G . DOI : 10.1016 / 0021-9991 (76) 90041-3 .
  46. ↑ Roussel MR, Zhu R (декабрь 2006 г.). «Валидация алгоритма отложенного стохастического моделирования транскрипции и трансляции в экспрессии прокариотических генов». Физическая биология . 3 (4): 274–84. Bibcode : 2006PhBio ... 3..274R . DOI : 10.1088 / 1478-3975 / 3/4/005 . PMID 17200603 . 
  47. Перейти ↑ Ribeiro A, Zhu R, Kauffman SA (ноябрь 2006 г.). «Общая стратегия моделирования для сетей регуляции генов со стохастической динамикой». Журнал вычислительной биологии . 13 (9): 1630–9. DOI : 10,1089 / cmb.2006.13.1630 . PMID 17147485 . S2CID 6629364 .  
  48. ^ Забет NR, Чу DF (июнь 2010). «Вычислительные пределы бинарных генов» . Журнал Королевского общества, Интерфейс . 7 (47): 945–54. DOI : 10,1098 / rsif.2009.0474 . PMC 2871807 . PMID 20007173 .  
  49. ^ Chu DF, Забет NR, Хон AN (май-июнь 2011). «Оптимальные настройки параметров для обработки информации в генных регуляторных сетях» (PDF) . Биосистемы . 104 (2–3): 99–108. DOI : 10.1016 / j.biosystems.2011.01.006 . PMID 21256918 .  
  50. ^ Забет NR (сентябрь 2011). «Отрицательная обратная связь и физические пределы генов». Журнал теоретической биологии . 284 (1): 82–91. arXiv : 1408,1869 . DOI : 10.1016 / j.jtbi.2011.06.021 . PMID 21723295 . S2CID 14274912 .  
  51. ↑ Ribeiro AS, Lloyd-Price J (март 2007 г.). «SGN Sim, симулятор стохастических генетических сетей» . Биоинформатика . 23 (6): 777–9. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btm004 . PMID 17267430 . 
  52. ^ Kaznessis YN (ноябрь 2007). «Модели для синтетической биологии» . BMC Systems Biology . 1 : 47. DOI : 10,1186 / 1752-0509-1-47 . PMC 2194732 . PMID 17986347 .  
  53. ^ «Проект МЕЧТА» . Центр многомасштабного анализа геномных и сотовых сетей Колумбийского университета (MAGNet).
  54. ^ Густафссон M, Hörnquist M (февраль 2010). «Прогнозирование экспрессии генов с помощью мягкой интеграции и оптимальной эластичной сети для проверки экспрессии гена DREAM3» . PLOS ONE . 5 (2): e9134. Bibcode : 2010PLoSO ... 5.9134G . DOI : 10.1371 / journal.pone.0009134 . PMC 2821917 . PMID 20169069 .  
  55. Перейти ↑ Smith MR, Clement M, Martinez T, Snell Q (2010). «Прогнозирование экспрессии генов временных рядов с использованием нейронных сетей со скрытыми слоями» (PDF) . Материалы 7-го симпозиума по биотехнологии и биоинформатике (BIOT 2010) . С. 67–69.
  56. ^ Гнанаккумаар, Перумал; Муругесан, Рам; Ахмед, Шиек SSJ (4 сентября 2019 г.). «Генные регуляторные сети в периферических мононуклеарных клетках выявляют важные регуляторные модули и регуляторы рассеянного склероза» . Научные отчеты . 9 (1): 12732. Bibcode : 2019NatSR ... 912732G . DOI : 10.1038 / s41598-019-49124-х . PMC 6726613 . PMID 31484947 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Болури Х., Бауэр Дж. М. (2001). Вычислительное моделирование генетических и биохимических сетей . Кембридж, Массачусетс: MIT Press. ISBN 978-0-262-02481-5.
  • Кауфман С.А. (март 1969 г.). «Метаболическая стабильность и эпигенез в случайно построенных генетических сетях». Журнал теоретической биологии . 22 (3): 437–67. DOI : 10.1016 / 0022-5193 (69) 90015-0 . PMID  5803332 .

Внешние ссылки [ править ]

  • База данных факторов транскрипции растений и платформа для анализа данных и регуляции транскрипции растений
  • Веб-сервис с открытым исходным кодом для анализа GRN
  • BIB: Браузер биологического взаимодействия дрожжей
  • Графические модели Гаусса для данных генома - Вывод сетей ассоциации генов с GGM
  • Библиография по изучению причинно-следственных сетей взаимодействия генов - регулярно обновляется, содержит сотни ссылок на статьи из области биоинформатики, статистики, машинного обучения.
  • https://web.archive.org/web/20060907074456/http://mips.gsf.de/proj/biorel/ BIOREL - это сетевой ресурс для количественной оценки систематической ошибки генной сети по отношению к имеющейся в базе данных информации о активность гена / функция / свойства / ассоциации / взаимодействие.
  • Развитие биологических часов с использованием генетических регуляторных сетей - информационная страница с исходным кодом модели и Java-апплетом.
  • Спроектированные генные сети
  • Учебное пособие: Генетические алгоритмы и их применение к искусственной эволюции генетических регуляторных сетей
  • BEN: Интернет-ресурс для изучения связей между генами, болезнями и другими биомедицинскими объектами.
  • Глобальное белок-белковое взаимодействие и сеть регуляции генов Arabidopsis thaliana