Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Грамицидин А.gif
Грамицидин А-димер
Идентификаторы
СимволN / A
TCDB1.D.1
OPM суперсемейство65
Белок OPM1грм
Грамицидин
Структура грамицидинов AB C.png
Структура грамицидина A, B и C (нажмите, чтобы увеличить)
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.014.355 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 99 H 140 N 20 O 17
Молярная масса1 882 0,332  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавленияОт 229 до 230 ° C (от 444 до 446 ° F) [1]
Растворимость в воде0,006 мг / л [1]
  • C [C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (C) C (= O) N [C @ H] (C (C) C) C (= O) N [C @@ H] (C (C) C) C (= O) N [C @@ H] (C (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC1 = CNC2 = CC = CC = C21) C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC3 = CNC4 = CC = CC = C43) C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC5 = CNC6 = CC = CC = C65) C (= O) N [C @ H] (CC (C) C) C (= O) N [C @@ H] (CC7 = CNC8 = CC = CC = C87) C (= O) NCCO) NC (= O) ЧПУ (= O) [C @ H] (C (C) C) NC = O
  • InChI = 1S / C60H92N12O10 / c1-35 (2) 31-43-53 (75) 67-45 (33-39-19-11-9-12-20-39) 59 (81) 71-29-17- 25-47 (71) 55 (77) 70-50 (38 (7) 8) 58 (80) 64-42 (24-16-28-62) 52 (74) 66-44 (32-36 (3) 4) 54 (76) 68-46 (34-40-21-13-10-14-22-40) 60 (82) 72-30-18-26-48 (72) 56 (78) 69-49 ( 37 (5) 6) 57 (79) 63-41 (23-15-27-61) 51 (73) 65-43 / h9-14,19-22,35-38,41-50H, 15-18, 23-34,61-62H2,1-8H3, (H, 63,79) (H, 64,80) (H, 65,73) (H, 66,74) (H, 67,75) (H, 68,76) (Н, 69,78) (Н, 70,77) проверитьY
  • Ключ: IUAYMJGZBVDSGL-UHFFFAOYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Грамицидин , также называемый грамицидином D , представляет собой смесь ионофорных антибиотиков , грамицидинов А , В и С , которые составляют около 80%, 5% и 15% смеси соответственно. Каждая имеет 2 изоформы , поэтому в смеси имеется 6 различных типов молекул грамицидина. Их можно извлечь из почвенных бактерий Brevibacillus brevis . Грамицидины - это линейные пептиды с 15 аминокислотами . [2] Это контрастирует с неродственным грамицидином S , который представляет собой циклический пептид.

Медицинское использование [ править ]

Грамицидины действуют как антибиотики против грамположительных бактерий, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus , но неэффективны против грамотрицательных бактерий, таких как кишечная палочка . [3]

Грамицидины используются в лекарственных пастилках от боли в горле и в местных лекарствах для лечения инфицированных ран. Грамицидины часто смешивают с другими антибиотиками, такими как тирокидин и антисептики . [4] Грамицидины также используются в глазных каплях при бактериальных инфекциях глаз. В каплях их часто смешивают с другими антибиотиками, такими как полимиксин B или неомицин . Множественные антибиотики повышают эффективность против различных штаммов бактерий. [5] Такие глазные капли также используются для лечения глазных инфекций животных, например лошадей. [6]

История [ править ]

В 1939 году Рене Дюбо выделил тиротрицин . [7] [8] Позже было показано, что это смесь грамицидина и тироцидина . Это были первые антибиотики, производимые на коммерческой основе. [8] Буква «D» , в грамицидине D является аббревиатура «Дюбы», [9] и была изобретена , чтобы дифференцировать смесь из грамицидина S . [10]

В 1964 году Райнхардом Сарджесом и Бернхадом Виткопом была определена последовательность грамицидина А. [11] [12]

В 1971 г. Д. Урри предложил димерную структуру грамицидинов «голова к голове». [13]

В 1993 г. структура димера грамицидина «голова к голове» в мицеллах и липидных бислоях была определена с помощью ЯМР в растворе и в твердом состоянии . [14]

Структура и химия [ править ]

Грамицидины A, B и C - нерибосомные пептиды , поэтому у них нет генов . Они состоят из 15 L- и D-аминокислот. Их аминокислотная последовательность: [2]

формил -L- X -Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L- Y -D-Leu-L- Trp-D-Leu-L-Trp- этаноламин

Y представляет собой L- триптофан в грамицидине A, L- фенилаланин в B и L- тирозин в C. X определяет изоформу . X представляет собой L- валин или L- изолейцин - в природных смесях грамицидинов A, B и C около 5% от общего количества грамицидинов составляют изоформы изолейцина. [2]

Грамицидиновые спирали. Антипараллельные (слева) и параллельные двойные спирали и димер спирали, присутствующий в липидных бислоях. С и Н являются С- и N-терминалов . [12]

Грамицидины образуют спирали. Чередование D- и L-аминокислот важно для образования этих структур. Спирали чаще всего встречаются в виде димеров « голова к голове» . 2 грамицидины также могут образовывать антипараллельные или параллельные двойные спирали, особенно в органических растворителях. Димеры имеют достаточные длину , чтобы охватить клеточные бислой липидов и , следовательно , функцию как ионные каналы -тип из ионофоров . [12]

Смесь грамицидинов представляет собой твердое кристаллическое вещество. Его растворимость в воде минимальна, 6 мг / л, и он может образовывать коллоидные суспензии. Растворим в небольших спиртах , уксусной кислоте , пиридине , плохо растворим в ацетоне , диоксане , практически нерастворимом диэтиловом эфире и углеводородах . [1]

Фармакологический эффект [ править ]

Грамицидины - это ионофоры . Их димеры образуют поры, подобные ионным каналам, в клеточных мембранах и клеточных органеллах бактерий и клеток животных. [15] Неорганические одновалентные ионы , такие как калий (K + ) и натрий (Na + ), могут свободно проходить через эти поры посредством диффузии . Это разрушает жизненно важные различия в концентрации ионов, то есть ионные градиенты между мембранами, тем самым убивая клетку посредством различных эффектов. Например, утечка ионов в митохондрии останавливает митохондриальный АТФ.продукция в клетках с митохондриями. [16]

Грамицидины можно использовать в качестве местных антибиотиков в низких дозах, даже если они потенциально смертельны для клеток человека. Бактерии погибают при более низких концентрациях грамицидина, чем клетки человека. [3] Грамицидины не используются внутрь, поскольку их значительное потребление может вызвать гемолиз и быть токсичным для печени, почек, мозговых оболочек и обонятельной системы среди других эффектов. [16]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Budavari S (1996). Индекс Merck: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических препаратов (12-е изд.). Merck. п. 712. ISBN 0911910123. OCLC  34552962 .
  2. ^ a b c Kessler N, Schuhmann H, Morneweg S, Linne U, Marahiel MA (февраль 2004 г.). «Линейный пентадекапептид грамицидин собран с помощью четырех мультимодульных нерибосомных пептидных синтетаз, которые включают 16 модулей с 56 каталитическими доменами» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7413–9. DOI : 10.1074 / jbc.M309658200 . PMID 14670971 . 
  3. ^ a b Ван Ф, Цинь Л., Пейс CJ, Вонг П., Малонис Р., Гао Дж. (январь 2012 г.). «Солюбилизированный грамицидин А как потенциальные системные антибиотики». ChemBioChem . 13 (1): 51–5. DOI : 10.1002 / cbic.201100671 . PMID 22113881 . 
  4. ↑ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (декабрь 2018 г.). «Эффективность и безопасность тройной активной пастилки от боли в горле в лечении пациентов с острым фарингитом: результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования в параллельных группах (DoriPha)» . Международный журнал клинической практики . 72 (12): e13272. DOI : 10.1111 / ijcp.13272 . PMC 6282512 . PMID 30329199 .  
  5. ^ Bosscha М.И., ван Dissel JT, Kuijper EJ, Суорт W, Jager MJ (январь 2004). «Эффективность и безопасность местного применения полимиксина B, неомицина и грамицидина для лечения предполагаемых бактериальных язв роговицы» . Британский журнал офтальмологии . 88 (1): 25–8. DOI : 10.1136 / bjo.88.1.25 . PMC 1771930 . PMID 14693766 .  
  6. ^ Gilger BC, Allbaugh RA (2011). Офтальмология лошадей (2-е изд.). Elsevier Saunders. с. 111, 190. ISBN 9781437708462.
  7. ^ Дюбо RJ (июнь 1939). «Исследования бактерицидного агента, выделенного из почвенной палочки: I. Приготовление агента. Его активность in vitro» . Журнал экспериментальной медицины . 70 (1): 1–10. DOI : 10.1084 / jem.70.1.1 . PMC 2133784 . PMID 19870884 .  
  8. ^ a b Van Epps HL (февраль 2006 г.). «Рене Дюбо: открытие антибиотиков» . Журнал экспериментальной медицины . 203 (2): 259. DOI : 10,1084 / jem.2032fta . PMC 2118194 . PMID 16528813 .  
  9. Перейти ↑ Lum K (2017). «Обмен грамицидина между липидными бислоями: влияние на механизм образования каналов» . Биофизический журнал . 113 (8): 1757–1767. Bibcode : 2017BpJ ... 113.1757L . DOI : 10.1016 / j.bpj.2017.08.049 . ISSN 0006-3495 . PMC 5647621 . PMID 29045870 .   
  10. ^ "Грамицидин из продукта Bacillus brevis № G 5002" (PDF) . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . Проверено 3 октября 2019 .
  11. ^ Sarges R, Бернхард W (1964). «грамицидин А. IV. Первичная последовательность валина и изолейцина грамицидин А». Журнал Американского химического общества . 86 (9): 1862–1863. DOI : 10.1021 / ja01063a049 . ISSN 0002-7863 . 
  12. ^ a b c Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). «Изучение структурной взаимосвязи между инкапсулированными антимикробными пептидами и двухслойной мембраной, имитирующей липидную кубическую фазу: исследования с грамицидином A '» . RSC Advances . 6 (73): 68685–68694. DOI : 10.1039 / C6RA13658C .
  13. ^ Урри DW (март 1971 г.). «Трансмембранный канал грамицидина А: предлагаемая спираль pi (L, D)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (3): 672–6. Bibcode : 1971PNAS ... 68..672U . DOI : 10.1073 / pnas.68.3.672 . PMC 389014 . PMID 5276779 .  
  14. ^ Ketchem RR, Hu W, Cross TA (сентябрь 1993). «Конформация грамицидина А с высоким разрешением в липидном бислое методом твердотельного ЯМР» . Наука . 261 (5127): 1457–60. Bibcode : 1993Sci ... 261.1457K . DOI : 10.1126 / science.7690158 . PMID 7690158 . 
  15. ^ Сорочкина А.И., Плотников Е.Ю., Рокицкая Т.И., Ковальчук С.И., Котова Е.А., Сычев С.В. и др. (2012). «Замещенный на N-конце глутамат аналог грамицидина А в качестве протонофора и селективного митохондриального разобщителя» . PLOS ONE . 7 (7): e41919. Bibcode : 2012PLoSO ... 741919S . DOI : 10.1371 / journal.pone.0041919 . PMC 3404012 . PMID 22911866 .  
  16. ^ а б Дэвид Дж. М., Раджасекаран АК (2015). «Грамицидин А: новая миссия старого антибиотика» . Журнал рака почки и ВХЛ . 2 (1): 15–24. DOI : 10,15586 / jkcvhl.2015.21 . PMC 5345515 . PMID 28326255 .