Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с Hedgehog (ген) )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Белковый ёжик
Идентификаторы
ОрганизмДрозофила меланогастер
Символчч
UniProtQ02936
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Сигнал Hedge N-terminal
Идентификаторы
СимволHH_signal
PfamPF01085
ИнтерПроIPR000320
CATH3д1м
SCOP23d1m / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
См. Также InterPro :  IPR001657 .

Путь передачи сигналов Hedgehog - это путь передачи сигналов эмбриональным клеткам, необходимый для правильной дифференцировки клеток . Различные части эмбриона имеют разные концентрации сигнальных белков hedgehog. Путь также играет роль у взрослого. Заболевания, связанные с нарушением работы этого пути, включают рак . [1] [2]

Сигнальный путь Hedgehog является одним из ключевых регуляторов развития животных и присутствует у всех билатерий . [3] Путь получил свое название от полипептидного лиганда , внутриклеточной сигнальной молекулы под названием Hedgehog ( Hh ), обнаруженной у плодовых мушек рода Drosophila ; Говорят, что личинки плодовой мухи, лишенные гена Hh , напоминают ежей . Hh - один из продуктов гена полярности сегментов дрозофилы , участвующий в создании основы строения тела мух . Личинки без Hhкороткие и колючие, напоминающие ежа. Молекула остается важной на более поздних стадиях эмбриогенеза и метаморфоза .

У млекопитающих есть три гомолога Hedgehog: Desert (DHH) , Indian (IHH) и Sonic (SHH) , из которых Sonic является наиболее изученным. Путь не менее важен во время эмбрионального развития позвоночных и поэтому представляет интерес для эволюционной биологии развития . У мышей с нокаутом, лишенных компонентов этого пути, мозг , скелет , мускулатура , желудочно-кишечный тракт и легкие не могут развиваться правильно. Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов Hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослыхткани . Этот путь также участвовал в развитии некоторых видов рака . [1] Ряд фармацевтических компаний активно разрабатывают препараты, которые специально нацелены на передачу сигналов Hedgehog для борьбы с этим заболеванием .

Открытие [ править ]

Рисунок 1. Нормальные и мутантные личинки Hedgehog.

В 1970-х годах фундаментальной проблемой биологии развития было понять, как относительно простое яйцо может дать начало сложному сегментированному плану тела. В конце 1970-х Christiane Nüsslein-Volhard и Eric Wieschaus выделили мутации в генах, контролирующих развитие сегментированной передне-задней оси тела мухи; [4] их метод «мутагенеза насыщения» привел к открытию группы генов, участвующих в развитии сегментации тела , что помогло основать область эволюционной биологии развития . [5] В 1995 году они разделили Нобелевскую премию с Эдвардом Б. Льюисом.за их работу по изучению генетических мутаций в эмбриогенезе дрозофилы . [6]

Ген Drosophila hedgehog ( hh ) был идентифицирован как один из нескольких генов, важных для создания различий между передней и задней частями отдельных сегментов тела. Ген hh мух был независимо клонирован в 1992 году лабораториями Джима Молера, Филипа Бичи , Томаса Б. Корнберга и Сайго Каору. Некоторые мутанты hedgehog приводят к появлению эмбрионов аномальной формы, которые необычно короткие и коренастые по сравнению с эмбрионами дикого типа . Функция гена полярности сегментов ежа была изучена с точки зрения его влияния на нормально поляризованное распределение кутикулярных зубчиков личинок, а также на особенности придатков взрослых особей, таких как ноги и усики.[7] В отличие от обычного рисунка зубчиков, мутантные личинки ежа, как правило, имеют «твердые лужайки» зубчиков (рис. 1). Появление коротеньких и «волосатых» личинок послужило поводом для названия « ёжик ».

Фруктовая муха [ править ]

Рисунок 2 . Продукция репрессора транскрипции CiR, когда Hh не связан с Patched . На схеме «P» обозначает фосфат .
Рисунок 3 . Когда Hh связан с Patched (PTCH), белок Ci способен действовать как фактор транскрипции в ядре.

Механизм [ править ]

Клетки насекомых экспрессируют полноразмерный фактор транскрипции « цинковые пальцы» Cubitus interruptus (Ci), который образует комплекс с кинезиноподобным белком Costal-2 (Cos2) и локализуется в цитоплазме, связанной с клеточными микротрубочками (рис. 2). Комплекс SCF нацелен на белок Ci полной длины 155 кДа для протеосомно- зависимого расщепления, который генерирует фрагмент 75 кДа (CiR). CiR накапливается в клетке и диффундирует в ядро , где он действует как ко- репрессор для генов-мишеней Hedgehog ( Hh ). [8] Шаги, ведущие к протеолизу Ci-белка. включают фосфорилирование белка Ci несколькими протеинкиназами ; PKA , GSK3β и CK1 (рисунок 2). [9] дрозофилы белок Slimb является частью SCF комплекс , что целевые белки для убиквитилирования . Slimb связывается с фосфорилированным белком Ci.

В отсутствие Hh (фигура 3), в клеточной поверхности трансмембранного белка , называемого исправленными (Ptch) действует , чтобы предотвратить высокую экспрессию и активность 7 трансмембранный рецептор [10] называется Smoothened (SMO). Patched имеет сходство последовательности с известными белками мембранного транспорта. Когда присутствует внеклеточный Hh (рис. 3), он связывается с Patched и ингибирует его, позволяя Smoothened накапливать и ингибировать протеолитическое расщепление белка Ci. Этот процесс, скорее всего, включает прямое взаимодействие Smoothened и Costal-2 и может включать секвестрацию комплекса, содержащего белок Ci, в микродомен, где нарушаются этапы, ведущие к протеолизу белка Ci. [8]Механизм, с помощью которого связывание Hh с Patched приводит к увеличению уровней Smoothened, не ясен (шаг 1 на рисунке 3). После связывания Hh с Patched уровни Smoothened значительно увеличиваются по сравнению с уровнем, поддерживаемым в клетках, когда Patched не связан с Hh. [11] Было высказано предположение, что фосфорилирование Smoothened играет роль в Hh-зависимой регуляции уровней Smoothened. [12]

В клетках с Hh-активированным Patched (рис. 3) интактный белок Ci накапливается в цитоплазме клетки, и уровни CiR снижаются, что позволяет транскрипции некоторых генов, таких как декапентаплегические (dpp, член семейства факторов роста BMP ). Для других Hh-регулируемых генов экспрессия требует не только потери CiR, но также положительного действия нерасщепленного Ci, чтобы действовать как активатор транскрипции . [9] Costal-2 обычно важен для удержания Ci-белка в цитоплазме, но взаимодействие Smoothened с Costal-2 позволяет некоторому интактному Ci-белку попасть в ядро. DrosophilaСлитый белок (Fu на рисунке 3) представляет собой протеинкиназу, которая связывается с Costal-2. Fused может ингибировать Suppressor of Fused (SUFU), который, в свою очередь, взаимодействует с Ci, чтобы регулировать транскрипцию гена в некоторых типах клеток. [13]

Роль [ править ]

Рисунок 4. Взаимодействие Бескрылого и Ежика.

Еж играет роль в развитии сегмента тела личинки и в формировании взрослых придатков. Во время формирования сегментов тела в развивающемся эмбрионе дрозофилы полосы клеток, которые синтезируют закрепленный фактор транскрипции, также могут экспрессировать межклеточный сигнальный белок Hedgehog (зеленый на Рисунке 4). Еж не может свободно перемещаться очень далеко от клеток, которые его образуют, поэтому он активирует только тонкую полосу клеток, прилегающих к клеткам, экспрессирующим заживление. Действуя таким образом, ежик действует как паракринный фактор. Только клетки с одной стороны от клеток, экспрессирующих engrailed, компетентны отвечать на Hedgehog после взаимодействия Hh с рецепторным белком Patched (синий на фиг. 4).

Клетки с Hh-активированным рецептором Patched синтезируют белок Wingless (красный на рисунке 4). Если эмбрион дрозофилы изменяется так, чтобы продуцировать Hh во всех клетках, все компетентные клетки отвечают и образуют более широкую полосу экспрессирующих Wingless клеток в каждом сегменте. Ген wingless имеет вышележащую регуляторную область транскрипции, которая связывает фактор транскрипции Ci Hh-зависимым образом, что приводит к усилению транскрипции wingless (взаимодействие 2 на фиг. 3) в полосе клеток, прилегающей к полосе клеток, продуцирующих Hh. [14]

Белок Wingless действует как внеклеточный сигнал и формирует структуру соседних рядов клеток, активируя рецептор его клеточной поверхности Frizzled . Wingless действует на клетки, экспрессирующие engrailed, чтобы стабилизировать полосы экспрессии engrailed. Wingless является членом семейства сигнальных белков Wnt от клетки к клетке. Реципрокная передача сигналов с помощью Hedgehog и Wingless стабилизирует границу между парасегментами (Рис. 4, вверху). Воздействие Wingless и Hedgehog на другие полосы клеток в каждом сегменте устанавливает позиционный код, который учитывает различные анатомические особенности вдоль передне-задней оси сегментов. [15]

Белок Wingless называют «бескрылым» из-за фенотипа некоторых мутантов бескрылых мух. Бескрылый и Еж работают вместе во время метаморфоза, чтобы координировать формирование крыльев. Hedgehog экспрессируется в задней части развивающихся конечностей дрозофилы . Ежик также участвует в координации развития глаз, мозга, гонад, кишечника и трахеи. Подавление активности hedgehog приводит к снижению развития глаз у амфипод Gammarus minus . [16]

Аннелиды [ править ]

Еж также участвует в сегментации кольчатых червей; поскольку параллельная эволюция кажется маловероятной, это предполагает общее происхождение сегментации между двумя типами. [17] Хотя Hh не вызывает образования сегментов, похоже, он действует, чтобы стабилизировать сегментированные поля после их появления. [17]

Позвоночные [ править ]

Механизм [ править ]

Рисунок 5. Обзор передачи сигналов Sonic hedgehog .

Sonic hedgehog (SHH) - наиболее изученный лиганд позвоночного пути. Большая часть того, что известно о передаче сигналов hedgehog, было установлено путем изучения SHH. Он транслируется как предшественник ~ 45 кДа и подвергается автокаталитической обработке (процесс "1" на рисунке 5) с образованием N-концевого сигнального домена ~ 20 кДа (называемого SHH-N) и C-концевого домена ~ 25 кДа, неизвестные сигнальная роль. Во время расщепления молекула холестерина добавляется к карбоксильному концу N-концевого домена [18], который участвует в транспортировке, секреции и рецепторном взаимодействии лиганда. SHH может сигнализировать в аутокринемода, влияя на клетки, в которых он производится. Секреция и последующая паракринная передача сигналов hedgehog требуют участия Dispatched (DISP) белка (процесс «2» на фиг. 5).

Когда SHH достигает своей клетки-мишени, он связывается с рецептором Patched -1 (PTCH1) (процесс «3» на рисунке 5, синяя молекула). В отсутствие лиганда PTCH1 ингибирует Smoothened (SMO), белок, расположенный ниже по ходу пути (процесс «4»). Было высказано предположение, что SMO регулируется небольшой молекулой, клеточная локализация которой контролируется PTCH. [19] PTCH1 имеет гомологию с болезнью Ниманна-Пика типа C1 ( NPC1 ), которая, как известно, переносит липофильные молекулы через мембрану. [20] PTCH1 имеет стерол- чувствительный домен (SSD), который, как было показано, необходим для подавления активности SMO.[21] Современная теория предполагает, что PTCH регулирует SMO, удаляя оксистерины из SMO. PTCH действует как стериновый насос и удаляет оксистерины, которые были созданы 7-дегидрохолестеринредуктазой . [22] После связывания белка Hh или мутации в SSD PTCH насос выключается, позволяя оксистеринам накапливаться вокруг SMO.

Предлагаемый путь регуляции Smo через Hedgehog и Ptch1

Такое накопление стеролов позволяет SMO активизироваться или оставаться на мембране в течение более длительного периода времени. Эта гипотеза подтверждается существованием ряда низкомолекулярных агонистов и антагонистов пути, которые действуют на SMO. Связывание SHH снимает ингибирование SMO, что приводит к активации GLI факторов транскрипции (процесс «5»): активаторы Gli1 и Gli2 и репрессор Gli3. Последовательность молекулярных событий, которые связывают SMO с GLI, плохо изучена. Активированный GLI накапливается в ядре (процесс «6») и контролирует транскрипцию генов-мишеней hedgehog (процесс «7»). Недавно сообщалось, что PTCH1 подавляет транскрипцию генов-мишеней hedgehog посредством механизма, независимого от Smoothened . [23]

Помимо PTCH1, у млекопитающих есть еще один рецептор hedgehog, PTCH2, идентичность последовательности которого с PTCH1 составляет 54%. [24] Все три ежа млекопитающих связывают оба рецептора с одинаковым сродством , поэтому PTCH1 и PTCH2 не могут различать лиганды. Однако они действительно различаются по своим паттернам экспрессии. PTCH2 экспрессируется на гораздо более высоких уровнях в семенниках и опосредует там передачу сигналов пустынного ежа. [24] По-видимому, он играет отдельную сигнальную роль нижестоящего от PTCH1. В отсутствие связывания лиганда PTCH2 имеет пониженную способность ингибировать активность SMO. [25] Кроме того, сверхэкспрессияPTCH2 не заменяет мутированный PTCH1 в базальноклеточной карциноме . [26]

У беспозвоночных, как и у Drosophila , связывание Hedgehog с PTCH ведет к интернализации и секвестрации лиганда. [27] Следовательно, in vivo прохождение hedgehog через рецептивное поле, которое экспрессирует рецептор, приводит к ослаблению сигнала, эффекту, называемому лиганд-зависимым антагонизмом (LDA). В отличие от Drosophila , позвоночные обладают другим уровнем регуляции hedgehog посредством LDA, опосредованного Hh-взаимодействующим белком 1 (HHIP1). HHIP1 также изолирует лиганды hedgehog, но, в отличие от PTCH, он не влияет на активность SMO. [28]

Роль [ править ]

Рисунок 6. Sonic hedgehog определяет идентичность пальцев в развитии млекопитающих.

Члены семейства ежей играют ключевую роль в самых разных процессах развития. [15] Одним из наиболее изученных примеров является действие Sonic hedgehog во время развития конечностей позвоночных. Классические эксперименты Сондерса и Гасселинга в 1968 г. по развитию зачатка куриных конечностей легли в основу концепции морфогена . Они показали, что идентичность пальцев на конечности цыпленка определяется диффузионным фактором, создаваемым зоной поляризующей активности (ZPA), небольшой областью ткани на заднем крае конечности. Оказалось, что развитие млекопитающих происходит по той же схеме. Позже было показано, что этот диффузионный фактор является звуковым ежом.. Однако до недавнего времени оставалось неясным, как SHH определяет цифровую идентичность. Текущая модель, предложенная Harfe et al. , [29] утверждает , что как концентрация и время воздействия SHH определяет , какая цифра ткань будет развиваться в в мыши эмбриона (рисунок 6).

Цифры V, IV и часть III возникают непосредственно из клеток, которые экспрессируют SHH во время эмбриогенеза . В этих клетках сигналы SHH аутокринны, и эти пальцы развиваются правильно в отсутствие DISP, который необходим для внеклеточной диффузии лиганда. Эти цифры различаются продолжительностью времени, в течение которого SHH продолжает отображаться. Самый задний палец V развивается из клеток, которые экспрессируют лиганд в течение самого длительного периода времени. Клетки IV пальца экспрессируют SHH в течение более короткого времени, а клетки III пальца еще короче. Цифра II развивается из клеток, которые подвергаются умеренным концентрациям внеклеточного SHH. Наконец, для разработки Digit I не требуется SHH. В каком-то смысле это стандартная программа для клеток зачатка конечностей.

Передача сигналов Hedgehog остается важной для взрослых. Было показано, что Sonic hedgehog способствует пролиферации взрослых стволовых клеток из различных тканей, включая примитивные гемопоэтические клетки [30 ], стволовые клетки молочных желез [31] и нервные [32] стволовые клетки. Активация пути ежа необходима для перехода волосяного фолликула из фазы покоя в фазу роста. [33] Это не удалось из-за токсичности, обнаруженной на животных моделях. [34]

Болезнь человека [ править ]

Нарушение передачи сигналов hedgehog во время эмбрионального развития из-за вредной мутации или потребления тератогенов беременной матерью может привести к серьезным аномалиям развития. Holoprosencephaly , провал эмбрионального переднего мозга разделить с образованием полушарий головного мозга, происходит с частотой около 1 в 8000 живорожденных и около 1 в 200 выкидышей у людей и обычно связаны с мутациями в генах , участвующих в ежа пути, в том числе SHH и Ptch . [35] Циклопия , один из самых серьезных дефектов голопрозэнцефалии , возникает, если ингибитор метаболического пути циклопаминпотребляется беременными млекопитающими. [36]

Активация пути hedgehog вовлечена в развитие рака в различных органах, включая мозг , легкие , молочные железы , простату и кожу . Базальноклеточная карцинома , наиболее распространенная форма злокачественного новообразования , наиболее тесно связана с передачей сигналов hedgehog. Мутации потери функции в Patched и активирующие мутации в Smoothened были идентифицированы у пациентов с этим заболеванием. [37] Аномальная активация пути, вероятно, приводит к развитию болезни из-за трансформации взрослых стволовых клеток.в раковые стволовые клетки, которые вызывают опухоль. Исследователи рака надеются, что специфические ингибиторы передачи сигналов hedgehog обеспечат эффективную терапию широкого спектра злокачественных новообразований. [38] Связь между сигнальным путем hedgehog и развитием рака очень сложна. Тем не менее ясно, что аберрантная активация передачи сигналов hedgehog ведет к росту, пролиферации и инвазии опухолевых клеток. [39]

Ориентация на путь ежа [ править ]

Самый распространенный способ нацелить этот путь - модулировать SMO. Уже было показано, что антагонист и агонист SMO влияют на регуляцию пути ниже по течению. Для лечения рака доступны несколько ингибиторов сигнального пути hedgehog, например висмодегиб и сонидегиб. Эти препараты считаются многообещающими методами лечения рака, особенно для пациентов с рефрактерными / запущенными формами рака. Ингибиторы SMO представляют собой потенциальное средство лечения некоторых видов рака. Однако из-за вредных и потенциально токсичных побочных эффектов ингибиторов SMO, неопределенной безопасности у детей и доказательств того, что у некоторых пациентов развивается резистентность к ингибиторам SMO, необходимы новые классы лекарств. [39] Наиболее клинически продвинутыми нацеленными агентами SMO ​​являются:циклопамин -конкурентоспособен. Итраконазол ( Споранокс ) также воздействует на SMO по механизму, отличному от циклопамина и висмодегиба . [40] Итраконазол (ITZ) ингибирует SMO в присутствии мутаций, придающих устойчивость к висмодегибу и другим конкурентным антагонистам циклопамина, таким как IPI-926 и LDE-225 Novartis. [41] Антитела к PTCH [42] и Gli3 (5E1) [43] также могут регулировать этот путь. Последующий эффектор и сильный активатор транскрипции siRNA Gli1 был использован для подавления роста клеток и стимулирования апоптоза.[44] Триоксид мышьяка ( Trisenox ) также ингибирует передачу сигналов hedgehog, нарушая функцию Gli и транскрипцию. [45] [46]

Было идентифицировано несколько экологических модификаторов передачи сигналов Hedgehog, которые представляют потенциальную опасность для здоровья или развития. Пищевые алкалоиды, содержащиеся в помидорах (томатодин), [47] картофеле (соланидин), [47] пасленах, таких как перец и баклажаны (соласодин). [47] и куркума (куркумин) [48] , как было показано, противодействуют SMO и нарушают передачу сигналов Hedgehog. Кроме того, некоторые токсиканты окружающей среды могут блокировать передачу сигналов Hedgehog. Пиперонилбутоксид (PBO) - это полусинтетическая пестицидная добавка, разработанная в 1940-х годах, которую можно найти в тысячах бытовых и сельскохозяйственных товаров. [49]Несмотря на широкое использование, способность PBO ингибировать передачу сигналов hedgehog и действовать как мощный тератоген, вызывающий развитие, не была признана до недавнего времени. [50] [51]

Метастаз [ править ]

Активация пути Hedgehog приводит к увеличению экспрессии белка Snail и снижению E-кадгерина и плотных контактов . [52]

Регулирование опухоли [ править ]

Активация пути Hedgehog приводит к увеличению ангиогенных факторов (ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2), [53] циклинов (циклин D1 и B1), [54] антиапоптотических генов и снижению апоптотических генов (Fas). [55]

Клинические испытания [ править ]

  • Висмодегиб [56] одобрен FDA (январь 2012 г.) для лечения базальноклеточного рака .
  • Сонидегиб одобрен FDA (июль 2015 г.) для лечения базальноклеточного рака .
  • Итраконазол [57]

Эволюция [ править ]

Рисунок 7 . Филогенетические отношения лигандов ежа (по Ingham, McMahon, 2001).

Ланцетники , которые являются примитивными хордовыми , обладают только одним гомологом Drosophila Hh (рис. 7). У позвоночных, с другой стороны, есть несколько лигандов Hedgehog, которые попадают в три подгруппы - Desert , Indian и Sonic , каждая из которых представлена ​​одним геном млекопитающего. Это следствие двух раундов дупликации всего генома, которые произошли в начале эволюционной истории позвоночных. [58] Два таких события привели бы к появлению четырех гомологичных генов, один из которых должен был быть утерян. Пустынные ежи - наиболее близкие родственники Drosophila Hh . Дополнительные дупликации генов произошли у некоторых видов.[15], например, у рыбок данио Danio rerio , у которых есть дополнительныйген tiggywinkle hedgehog в звуковой группе. Различные линии позвоночных адаптировали ежей к уникальным процессам развития. Например, гомолог полосатого ежа X.laevis участвует в регенерацииконечности саламандры . [59]

shh претерпела ускоренную эволюцию в линии приматов, ведущей к человеку. [60] Дорус и др. выдвинули гипотезу, что это позволило более сложной регуляции белка и, возможно, сыграло роль в увеличении объема и сложности человеческого мозга.

Семейство Frizzled рецепторов WNT имеет некоторое сходство последовательности с Smoothened . [61] Smoothened, по-видимому, является функционально дивергентным членом суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Были рассмотрены другие сходства между сигнальными путями WNT и Hh. [62] Nusse заметил, что «сигнальная система, основанная на липидно-модифицированных белках и специфических мембранных транслокаторах, является древней и, возможно, была основателем сигнальных систем Wnt и Hh».

Было высказано предположение, что передача сигналов беспозвоночных и позвоночных ниже по течению от Smoothened значительно разошлась. [63] Роль Suppressor of Fused (SUFU) была усилена у позвоночных по сравнению с Drosophila, где его роль относительно невелика. Costal-2 особенно важен для Drosophila . Слитая протеинкиназа является регулятором SUFU у дрозофилы , но может не играть роли в пути Hh у позвоночных. [64] У позвоночных передача сигналов Hh в значительной степени участвует в развитии ресничек . [65]

В семействе белков Hedgehog наблюдается поразительная эволюция на уровне домена, N-концевой домен (Hedge) и C-концевой домен (Hog), которые позже были объединены в единую транскрипционную единицу. [66] [67] Домен Hog содержит последовательность, называемую Hint (Hedgehog INTein), которая аналогична по последовательности и функциям интеинам бактерий и грибов . [68] Домен Hog присутствует во многих эукариотических ветвях, например, в красных водорослях, мхах, динофлагеллятах, якобидах и других одноклеточных эуркариотах. [69] Хоанофлагеллятысодержат ген под названием hoglet, который также кодирует Hog-домен C-концевого домена hedgehog. Однако у Choanoflagellates и низших эукариот нет областей, подобных хедж-домену, что позволяет предположить, что свиньи эволюционировали первыми. [68] [69] Poriferans имеют как хедж-подобные белки (так называемые хеджирующие), так и свиноподобные белки, но они существуют в виде двух полностью отдельных транскрипционных единиц. [66] [67] Книдарии содержат гены хеджирования и свиньи, но также имеют полный ген ежа, что указывает на то, что хедж и свинья были сращены в ежа после последнего общего предка порифера и книдария. [67]

Bilaterians не содержат гены хеджирования, что позволяет предположить, что они были потеряны в результате делеции до того, как эта ветвь отделилась от других многоклеточных. [3] Тем не менее, гены, содержащие домен Hog без домена Hedge, присутствуют в нескольких билатериальных клонах. Встречаются у Lophotrochozoa и Nematoda . [70] Hedgehog-подобные гены, 2 патч-гомолога и патч-родственные гены существуют у червя C. elegans . [71] [72] Было показано, что эти гены кодируют белки, которые играют роль в развитии C. elegans . [71] [72] В то время как нематоды Enoplea сохранили настоящего ежа, Chromadoreansпотеряли архетипического Hedgehog и вместо этого развили расширенный репертуар из 61 дивергентного полуортологичного гена с новыми N-концевыми доменами, ассоциированными с Hog. [69] [70] Эти N-концевые домены, ассоциированные с Hog у C. elegans, были впоследствии классифицированы, сначала Warthog (WRT) и Groundhog (GRD), затем Ground-like (GRL) и Quahog (QUA). [71] [72] C. elegans , наряду с другими видами нематод, потеряли GPCR Smoothened. [71] [72]

См. Также [ править ]

  • Звуковой еж , наиболее изученный лиганд позвоночного пути
  • Сглаженный консервативный компонент пути GPCR
  • Netpath - тщательно подобранный ресурс путей передачи сигналов у людей.
  • Ингибиторы передачи сигналов Hh
    • Циклопамин , небольшая молекула природного происхождения
    • Sonidegib
    • Висмодегиб , одобрен для лечения базальноклеточного рака .

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Джеймисон С., Мартинелли Дж., Кортес Дж. (сентябрь 2020 г.). «Ингибиторы пути ежа: новый терапевтический класс для лечения острого миелоидного лейкоза» . Открытие рака крови . 1 : 134–145. DOI : 10.1158 / 2643-3230.BCD-20-0007 .
  2. ^ Биология Кимбалл Страница архивации 26 июня 2008 в Wayback Machine , The Hedgehog сигнального каскад [ самоиздано источник? ]
  3. ↑ a b Ingham PW, Nakano Y, Seger C (июнь 2011 г.). «Механизмы и функции передачи сигналов Hedgehog через многоклеточные животные». Природа Обзоры Генетики . 12 (6): 393–406. DOI : 10.1038 / nrg2984 . PMID 21502959 . 
  4. ^ Nüsslein-Фольхард C, Wieschaus E (октябрь 1980). «Мутации, влияющие на количество сегментов и полярность у дрозофилы». Природа . 287 (5785): 795–801. DOI : 10.1038 / 287795a0 . PMID 6776413 . 
  5. Перейти ↑ Arthur W (февраль 2002 г.). «Возникающая концептуальная основа эволюционной биологии развития». Природа . 415 (6873): 757–64. DOI : 10.1038 / 415757a . PMID 11845200 . 
  6. ^ 1995 Нобелевская премия за открытие генетического контроля раннего эмбрионального развития
  7. ^ Мохлер J (декабрь 1988). «Требования к гену сегментарной полярности hedgehog в формировании паттерна кутикулы личинок и взрослых дрозофилы» . Генетика . 120 (4): 1061–72. PMC 1203569 . PMID 3147217 .  
  8. ^ a b Collins RT, Cohen SM (май 2005 г.). «Генетический скрининг дрозофилы для выявления новых компонентов пути передачи сигналов hedgehog» . Генетика . 170 (1): 173–84. DOI : 10.1534 / genetics.104.039420 . PMC 1449730 . PMID 15744048 .  
  9. ^ a b Lum L, Бичи, штат Пенсильвания (июнь 2004 г.). «Сеть ответа Ежика: датчики, коммутаторы, маршрутизаторы». Наука . 304 (5678): 1755–9. CiteSeerX 10.1.1.476.3902 . DOI : 10.1126 / science.1098020 . PMID 15205520 .  
  10. ↑ Chen W, Ren XR, Nelson CD, Barak LS, Chen JK, Beachy PA, de Sauvage F, Lefkowitz RJ (декабрь 2004 г.). «Зависимая от активности интернализация сглаженного, опосредованная бета-аррестином 2 и GRK2». Наука . 306 (5705): 2257–60. DOI : 10.1126 / science.1104135 . PMID 15618519 . 
  11. ^ Alcedo Дж, Цзоу Y, Нолль М (август 2000 г.). «Посттранскрипционная регуляция сглаживания является частью механизма самокоррекции в сигнальной системе Hedgehog». Молекулярная клетка . 6 (2): 457–65. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 00044-7 . PMID 10983991 . 
  12. ^ Apionishev S, Katanayeva Н.М., Marks С.А., Кальдерон D, Томлинсон A (январь 2005). «Drosophila сглаживает сайты фосфорилирования, необходимые для передачи сигнала Hedgehog». Природа клеточной биологии . 7 (1): 86–92. DOI : 10.1038 / ncb1210 . PMID 15592457 . 
  13. Перейти ↑ Ho KS, Suyama K, Fish M, Scott MP (март 2005 г.). «Дифференциальная регуляция транскрипции гена-мишени Hedgehog с помощью Costal2 и супрессора Fused» . Развитие . 132 (6): 1401–12. DOI : 10.1242 / dev.01689 . PMID 15750186 . 
  14. ^ Фон Олен Т, Д Лессинга, Nusse R, Хупер JE (март 1997 г.). «Передача сигналов Hedgehog регулирует транскрипцию через cubitus interruptus, специфичный для последовательности ДНК-связывающий белок» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (6): 2404–9. DOI : 10.1073 / pnas.94.6.2404 . PMC 20100 . PMID 9122207 .  
  15. ^ a b c Ingham PW, McMahon AP (декабрь 2001 г.). «Передача сигналов ежа в развитии животных: парадигмы и принципы» . Гены и развитие . 15 (23): 3059–87. DOI : 10,1101 / gad.938601 . PMID 11731473 . 
  16. ^ Aspiras AC, Прасад R, Фонг DW, Карлини DB, Анджелини DR (май 2012). «Параллельное снижение экспрессии гена развития глаз hedgehog в отдельно взятых пещерных популяциях амфиподы Gammarus minus». Журнал эволюционной биологии . 25 (5): 995–1001. DOI : 10.1111 / j.1420-9101.2012.02481.x . PMID 22462461 . 
  17. ^ a b Dray N, Tessmar-Raible K, Le Gouar M, Vibert L, Christodoulou F, Schipany K, Guillou A, Zantke J, Snyman H, Béhague J, Vervoort M, Arendt D, Balavoine G (июль 2010 г.). «Передача сигналов Hedgehog регулирует формирование сегментов у кольчатых червей Platynereis» . Наука . 329 (5989): 339–42. DOI : 10.1126 / science.1188913 . PMC 3182550 . PMID 20647470 .  
  18. ^ Banavali NK (ноябрь 2019). «Механизм модификации холестерина лиганда Hedgehog» . Журнал вычислительной химии . 41 : 520–527. DOI : 10.1002 / jcc.26097 .
  19. ^ Taipale J, Cooper М.К., Маити T, Бичи PA (август 2002). «Patched действует каталитически, подавляя активность Smoothened». Природа . 418 (6900): 892–7. DOI : 10,1038 / природа00989 . PMID 12192414 . 
  20. ^ Дэвис JP, Чэнь FW, Ioannou YA (декабрь 2000). «Трансмембранная молекулярная насосная активность белка С1 Ниманна-Пика». Наука . 290 (5500): 2295–8. DOI : 10.1126 / science.290.5500.2295 . PMID 11125140 . 
  21. ^ Стратт Н, Томас С, Накан Y, D Старк, Нивы В, Тейлор М., Инги PW (апрель 2001 г.). «Мутации в чувствительном к стеролам домене Patched предполагают роль везикулярного транспорта в регуляции Smoothened». Текущая биология . 11 (8): 608–13. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (01) 00179-8 . PMID 11369206 . 
  22. ^ Corcoran RB, Скотт М. П. (май 2006). «Оксистерины стимулируют передачу сигнала Sonic hedgehog и пролиферацию клеток медуллобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (22): 8408–13. DOI : 10.1073 / pnas.0602852103 . PMC 1462959 . PMID 16707575 .  
  23. ^ Rahnama Р, Т Симокава, Лаут М, финты С, Р Kogerman, Teglund S, Toftgård R, Zaphiropoulos PG (февраль 2006 г.). «Ингибирование активации гена GLI1 с помощью Patched1» . Биохимический журнал . 394 (Pt 1): 19–26. DOI : 10.1042 / BJ20050941 . PMC 1385998 . PMID 16229683 .  
  24. ^ a b Карпентер Д., Стоун Д. М., Кисть Дж., Райан А., Арманини М., Франц Г., Розенталь А., де Соваж Ф. Дж. (ноябрь 1998 г.). «Характеристика двух запатентованных рецепторов семейства белков hedgehog позвоночных» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (23): 13630–4. DOI : 10.1073 / pnas.95.23.13630 . PMC 24870 . PMID 9811851 .  
  25. ^ Rahnama F, Toftgård R, Zaphiropoulos PG (март 2004). «Определенные роли вариантов сплайсинга PTCH2 в передаче сигналов Hedgehog» . Биохимический журнал . 378 (Pt 2): 325–34. DOI : 10.1042 / BJ20031200 . PMC 1223965 . PMID 14613484 .  
  26. ^ Zaphiropoulos PG, Undén AB, Rahnama F, Hollingsworth RE, Toftgård R (февраль 1999). «PTCH2, новый человеческий патчированный ген, подвергающийся альтернативному сплайсингу и активируемый в базальноклеточных карциномах». Исследования рака . 59 (4): 787–92. PMID 10029063 . 
  27. ^ Incardona JP, Lee JH, Robertson CP, Enga K, Капур RP, Roelink H (октябрь 2000). «Рецептор-опосредованный эндоцитоз растворимого и связанного с мембраной Sonic hedgehog от Patched-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 12044–9. DOI : 10.1073 / pnas.220251997 . PMC 17291 . PMID 11027307 .  
  28. ↑ Jeong J, McMahon AP (январь 2005 г.). «Рост и структура нервной трубки млекопитающих регулируются частично перекрывающимися действиями обратной связи антагонистов hedgehog patched 1 и Hhip1» . Развитие . 132 (1): 143–54. DOI : 10.1242 / dev.01566 . PMID 15576403 . 
  29. ^ Harfe BD, Шерц PJ, Нисим S, Tian H, McMahon AP, Tabin CJ (август 2004). «Доказательства основанного на расширении временного градиента Shh при определении идентичности пальцев позвоночных». Cell . 118 (4): 517–28. DOI : 10.1016 / j.cell.2004.07.024 . PMID 15315763 . 
  30. ^ Bhardwaj G, Murdoch B, Wu D, Baker DP, Williams К.П., Чедвик K, Ling LE, Karanu FN, Bhatia M (февраль 2001). «Sonic hedgehog индуцирует пролиферацию примитивных гемопоэтических клеток человека посредством регуляции BMP». Иммунология природы . 2 (2): 172–80. DOI : 10.1038 / 84282 . PMID 11175816 . 
  31. ^ Liu S, Dontu G, Мантия ID, Patel S, Ahn NS, Джексон KW, Suri P, Wicha MS (июнь 2006). «Передача сигналов Hedgehog и Bmi-1 регулируют самообновление нормальных и злокачественных стволовых клеток молочной железы человека» . Исследования рака . 66 (12): 6063–71. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0054 . PMC 4386278 . PMID 16778178 .  
  32. ^ Ahn S, Джойнер AL (октябрь 2005). «Анализ in vivo покоящихся взрослых нервных стволовых клеток, отвечающих на Sonic hedgehog». Природа . 437 (7060): 894–7. DOI : 10,1038 / природа03994 . PMID 16208373 . 
  33. ^ Paladini RD, Салех J, Цянь C, Xu GX, Rubin LL (октябрь 2005). «Модуляция роста волос с помощью низкомолекулярных агонистов сигнального пути hedgehog». Журнал следственной дерматологии . 125 (4): 638–46. DOI : 10.1111 / j.0022-202X.2005.23867.x . PMID 16185261 . 
  34. ^ http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=123198&p=irol-newsArticle&ID=997941&highlight= [ требуется полная ссылка ]
  35. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): Голопрозэнцефалия - 236100
  36. Перейти ↑ Keeler RF (октябрь 1978). «Циклопамин и родственные стероидные алкалоидные тератогены: их возникновение, структурные отношения и биологические эффекты». Липиды . 13 (10): 708–15. DOI : 10.1007 / BF02533750 . PMID 723484 . 
  37. ^ Се J, M Murone, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Чжан C, Бонифас JM, Lam CW, Хайнс M, Годдард A, Rosenthal A, Эпштейн EH, де Sauvage FJ (январь 1998). «Активация сглаженных мутаций в спорадической базальноклеточной карциноме». Природа . 391 (6662): 90–2. DOI : 10,1038 / 34201 . PMID 9422511 . 
  38. ↑ Chen JK, Taipale J, Young KE, Maiti T, Beachy PA (октябрь 2002 г.). «Модуляция сглаженной активности с помощью малых молекул» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14071–6. DOI : 10.1073 / pnas.182542899 . PMC 137838 . PMID 12391318 .  
  39. ↑ a b Skoda AM, Simovic D, Karin V, Kardum V, Vranic S, Serman L (февраль 2018 г.). «Роль сигнального пути Hedgehog при раке: всесторонний обзор» . Боснийский журнал фундаментальных медицинских наук . 18 (1): 8–20. DOI : 10.17305 / bjbms.2018.2756 . PMC 5826678 . PMID 29274272 .  
  40. ↑ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (апрель 2010 г.). «Итраконазол, широко используемый противогрибковый препарат, который подавляет активность пути Hedgehog и рост рака» . Раковая клетка . 17 (4): 388–99. DOI : 10.1016 / j.ccr.2010.02.027 . PMC 4039177 . PMID 20385363 .  
  41. ^ Ким Дж, Афтаб Б.Т., Тан Дж.Й., Ким Д., Ли А.Х., Резаи М., Ким Дж., Чен Б., Кинг Э.М., Бородовский А., Риггинс Г.Дж., Эпштейн Е.Н., Бичи П.А., Рудин С.М. (январь 2013 г.). «Итраконазол и триоксид мышьяка ингибируют активацию пути Hedgehog и рост опухоли, связанный с приобретенной устойчивостью к сглаженным антагонистам» . Раковая клетка . 23 (1): 23–34. DOI : 10.1016 / j.ccr.2012.11.017 . PMC 3548977 . PMID 23291299 .  
  42. Перейти ↑ Nakamura M, Kubo M, Yanai K, Mikami Y, Ikebe M, Nagai S, Yamaguchi K, Tanaka M, Katano M (2007). «Антитела Anti-patched-1 подавляют сигнальный путь hedgehog и пролиферацию рака поджелудочной железы». Противораковые исследования . 27 (6A): 3743–7. PMID 17970037 . 
  43. ^ Hunt R, Брагина О, Древса М, Kasak л, Timmusk S, Valkna А, Kogerman Р, Järvekülg л (август 2007 г.). «Создание и характеристика мышиных моноклональных антител 5E1 против человеческого фактора транскрипции GLI3». Гибридома . 26 (4): 231–40. DOI : 10.1089 / hyb.2007.0507 . PMID 17725385 . 
  44. ^ Stecca B, C Mas, Ruiz я Altaba A (май 2005). «Вмешательство в передачу сигналов HH-GLI подавляет рак простаты». Тенденции в молекулярной медицине . 11 (5): 199–203. DOI : 10.1016 / j.molmed.2005.03.004 . PMID 15882606 . 
  45. ^ Беочемп Е.М., Рингер л, Булут G, Sajwan КП, зал MD, Ли YC, Peaceman D, Ozdemirli М, Родригес О, Макдональд TJ, Албаниз С, Toretsky JA, Урень А (январь 2011). «Триоксид мышьяка подавляет рост раковых клеток человека и развитие опухолей у мышей, блокируя путь Hedgehog / GLI» . Журнал клинических исследований . 121 (1): 148–60. DOI : 10.1172 / JCI42874 . PMC 3007144 . PMID 21183792 .  
  46. Перейти ↑ Kim J, Lee JJ, Kim J, Gardner D, Beachy PA (июль 2010 г.). «Мышьяк противодействует пути Hedgehog, предотвращая накопление ресничек и снижая стабильность транскрипционного эффектора Gli2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (30): 13432–7. DOI : 10.1073 / pnas.1006822107 . PMC 2922148 . PMID 20624968 .  
  47. ^ a b c Lipinski RJ, Bushman W (август 2010). «Идентификация ингибиторов передачи сигналов Hedgehog с релевантным воздействием на человека путем скрининга малых молекул» . Токсикология in vitro . Toxicol In Vitro. 24 (5): 1404–9. DOI : 10.1016 / j.tiv.2010.04.011 . PMC 2891024 . PMID 20434536 .  
  48. ^ Эламин MH, Shinwari Z, Hendrayani SF, Al-Hindi H, Al-Shail E, Khafaga Y и др. (Март 2010 г.). «Куркумин подавляет сигнальный путь Sonic Hedgehog и запускает апоптоз в клетках медуллобластомы». Молекулярный канцерогенез . 49 (3): 302–14. DOI : 10.1002 / mc.20604 . PMID 20025076 . 
  49. ^ "Решение о праве на перерегистрацию для пиперонилбутоксида" (PDF) . USEPA .
  50. ^ Ван Дж, Лу Дж, Мук Р.А., Чжан М., Чжао С., Барак Л.С. и др. (Август 2012 г.). «Инсектицидный синергист пиперонилбутоксид подавляет передачу сигналов hedgehog: оценка химических рисков» . Токсикологические науки . 128 (2): 517–23. DOI : 10.1093 / toxsci / kfs165 . PMC 3493191 . PMID 22552772 .  
  51. ^ Эверсон JL, ВС MR, Финк DM, Гейне GW, Мелберг CG, Нельсон KF, Doroodchi P, Colopy LJ, Ulschmid CM, Мартин А.А., McLaughlin MT, Липинский RJ (октябрь 2019). «Оценка токсичности для развития воздействия пиперонилбутоксида, направленного на передачу сигналов Sonic Hedgehog и морфогенез переднего мозга и лица у мышей: исследование in vitro и in vivo» . Перспективы гигиены окружающей среды . 127 (10): 107006. DOI : 10,1289 / EHP5260 . PMC 6867268 . PMID 31642701 .  
  52. ↑ Li X, Deng W, Nail CD, Bailey SK, Kraus MH, Ruppert JM, Lobo-Ruppert SM (январь 2006 г.). «Улитка индукция - это ранний ответ на Gli1, который определяет эффективность эпителиальной трансформации» . Онкоген . 25 (4): 609–21. DOI : 10.1038 / sj.onc.1209077 . PMC 1361531 . PMID 16158046 .  
  53. ^ Ли SW, Московиц MA, Sims JR (март 2007). «Sonic hedgehog обратно регулирует экспрессию ангиопоэтина-1 и ангиопоэтина-2 в фибробластах» . Международный журнал молекулярной медицины . 19 (3): 445–51. DOI : 10.3892 / ijmm.19.3.445 . PMID 17273793 . 
  54. Перейти ↑ Adolphe C, Hetherington R, Ellis T, Wainwright B (февраль 2006 г.). «Patched1 действует как привратник, способствуя развитию клеточного цикла» . Исследования рака . 66 (4): 2081–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2146 . PMID 16489008 . 
  55. ^ Атар M, Li C, Тан X, Chi S, Чжан X, Ким Л., Tyring SK, Kopelovich L, Эбер J, Эпштейн EH, Bickers DR, Се J (октябрь 2004). «Ингибирование сглаженной передачи сигналов предотвращает индуцированные ультрафиолетом B карциномы базальных клеток посредством регуляции экспрессии Fas и апоптоза» . Исследования рака . 64 (20): 7545–52. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1393 . PMID 15492281 . 
  56. ^ Номер клинического испытания NCT00636610 "Исследование GDC-0449 (ингибитор пути ежа) с одновременной химиотерапией и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для метастатического колоректального рака" на ClinicalTrials.gov
  57. ^ Номер клинического испытания NCT01108094 для «Пилотного испытания биомаркеров для оценки эффективности итраконазола у пациентов с базально-клеточными карциномами» на сайте ClinicalTrials.gov.
  58. ^ Вада H, Макабе K (2006). «Дупликации генома ранних позвоночных как возможная хроника эволюционной истории нервного гребня» . Международный журнал биологических наук . 2 (3): 133–41. DOI : 10.7150 / ijbs.2.133 . PMC 1474148 . PMID 16763673 .  
  59. ^ Старк Д. Р., Гейтс ПБ, Брокес Дж. П., Ферретти П. (июль 1998 г.). «Член семьи Ёжиков выражается во всех регенерирующих и развивающихся конечностях» . Динамика развития . 212 (3): 352–63. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0177 (199807) 212: 3 <352 :: AID-AJA3> 3.0.CO; 2-G . PMID 9671939 . 
  60. ^ Dorus S, Anderson JR, Vallender EJ, Гилберт SL, Чжан L, Chemnick LG, Ryder О.А., Li W, Лане BT (июль 2006). «Sonic Hedgehog, ключевой ген развития, претерпел интенсивную молекулярную эволюцию у приматов» . Молекулярная генетика человека . 15 (13): 2031–7. DOI : 10,1093 / HMG / ddl123 . PMID 16687440 . 
  61. ^ Graul RC, Sadée W (2001). «Эволюционные отношения между рецепторами, связанными с G-белком, с использованием кластерного подхода к базе данных» . AAPS PharmSci . 3 (2): 25–42. DOI : 10.1208 / ps030212 . PMC 2779559 . PMID 11741263 .  
  62. ^ Nusse R (ноябрь 2003 г.). «Wnts и Hedgehogs: модифицированные липидами белки и сходство сигнальных механизмов на поверхности клетки» . Развитие . 130 (22): 5297–305. DOI : 10.1242 / dev.00821 . PMID 14530294 . 
  63. ^ Varjosalo M, Li SP, Taipale J (февраль 2006). «Дивергенция механизма передачи сигнала hedgehog между дрозофилой и млекопитающими» . Клетка развития . 10 (2): 177–86. DOI : 10.1016 / j.devcel.2005.12.014 . PMID 16459297 . 
  64. ^ Chen MH, Гао N, Каваками T, Чжуан PT (август 2005). «Мыши с дефицитом слитого гомолога не проявляют фенотипов, указывающих на нарушение передачи сигналов hedgehog во время эмбрионального развития» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (16): 7042–53. DOI : 10.1128 / MCB.25.16.7042-7053.2005 . PMC 1190231 . PMID 16055716 .  
  65. ^ Huangfu D, Андерсон К. (январь 2006). «Передача сигналов от Smo к Ci / Gli: сохранение и расхождение путей Hedgehog от дрозофилы к позвоночным» . Развитие . 133 (1): 3–14. DOI : 10.1242 / dev.02169 . PMID 16339192 . 
  66. ^ а б Матус Д.К., Мэджи CR, Панг К., Мартиндейл М.К., Томсен Г.Х. (январь 2008 г.). «Семейство генов Hedgehog книдарий, Nematostella vectensis и значение для понимания эволюции пути многоклеточных Hedgehog» . Биология развития . 313 (2): 501–18. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2007.09.032 . PMC 2288667 . PMID 18068698 .  
  67. ^ a b c Adamska M, Matus DQ, Adamski M, Green K, Rokhsar DS, Martindale MQ, Degnan BM (октябрь 2007 г.). «Эволюционное происхождение белков ежа». Текущая биология . 17 (19): R836-7. DOI : 10.1016 / j.cub.2007.08.010 . PMID 17925209 . 
  68. ^ a b Снелл Е.А., Брук Н.М., Тейлор В.Р., Касан Д., Филипп Х., Голландия П.В. (февраль 2006 г.). «Необычный белок хоанофлагеллят, выпущенный автокаталитической обработкой Hedgehog» . Ход работы. Биологические науки . 273 (1585): 401–7. DOI : 10.1098 / rspb.2005.3263 . PMC 1560198 . PMID 16615205 .  
  69. ^ a b c Bürglin TR (март 2008 г.). «Эволюция генов hedgehog и связанных с ним генов, их происхождение от белков Hog у предков эукариот и открытие нового мотива Hint» . BMC Genomics . 9 (127): 127. DOI : 10.1186 / 1471-2164-9-127 . PMC 2362128 . PMID 18334026 .  
  70. ^ а б Bürglin TR (2008). «Семейство белков Hedgehog» . Геномная биология . 9 (11): 241. DOI : 10,1186 / GB-2008-9-11-241 . PMC 2614485 . PMID 19040769 .  
  71. ^ a b c d Зугасти О., Раджан Дж., Кувабара ЧП (октябрь 2005 г.). «Функция и распространение гомологов, связанных с Patched- и Hedgehog, у C. elegans» . Геномные исследования . 15 (10): 1402–10. DOI : 10.1101 / gr.3935405 . PMC 1240083 . PMID 16204193 .  
  72. ^ a b c d Bürglin TR, Kuwabara PE (январь 2006 г.). «Гомологи сигнальной сети Hh у C. elegans» . WormBook : 1–14. DOI : 10.1895 / wormbook.1.76.1 . PMC 4781598 . PMID 18050469 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • https://web.archive.org/web/20060716083827/http://hedgehog.sfsu.edu/ (База данных Hedgehog Pathway)
  • http://www.novusbio.com/hedgehogpathway.html (Схема сигнального пути Hedgehog)