Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кристаллическая структура ядерной частицы нуклеосомы, состоящая из ядерных гистонов H2A , H2B , H3 и H4 и ДНК. Вид сверху через сверхспиральную ось.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов - это процессы, с помощью которых остатки лизина в N-концевом хвосте, выступающем из гистонового ядра нуклеосомы , ацетилируются и деацетилируются как часть регуляции гена .

Ацетилирование и деацетилирование гистонов являются важными частями регуляции генов . Эти реакции обычно катализируются ферментами с активностью «гистонацетилтрансферазы » (HAT) или « гистондеацетилазы » (HDAC). Ацетилирование - это процесс, при котором ацетильная функциональная группа переносится от одной молекулы (в данном случае ацетилкофермента А ) к другой. Деацетилирование - это просто обратная реакция, при которой из молекулы удаляется ацетильная группа.

Ацетилированные гистоны , октамерные белки, которые организуют хроматин в нуклеосомы, основную структурную единицу хромосом и, в конечном счете, структуры более высокого порядка, представляют собой тип эпигенетического маркера в хроматине . Ацетилирование снимает положительный заряд с гистонов, тем самым уменьшая взаимодействие N-концов гистонов с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК . Как следствие, конденсированный хроматин трансформируется в более расслабленную структуру, которая связана с более высокими уровнями транскрипции генов . Эта релаксация может быть обращена деацетилированием, катализируемым активностью HDAC. Расслабленная, транскрипционно активная ДНК называетсяэухроматин . Более конденсированная (плотно упакованная) ДНК называется гетерохроматином . Конденсация может быть вызвана процессами, включая деацетилирование и метилирование. [1]

Механизм действия [ править ]

Хвосты гистонов и их функция в образовании хроматина

Нуклеосомы - это части двухцепочечной ДНК (дцДНК) , которые обернуты вокруг белковых комплексов, называемых гистоновыми ядрами. Эти гистоновые ядра состоят из 8 субъединиц, по две из гистонов H2A , H2B , H3 и H4 . Этот белковый комплекс имеет цилиндрическую форму, вокруг которой обвивается дцДНК, состоящая примерно из 147 пар оснований. Нуклеосомы образуются на начальном этапе уплотнения ДНК, что также способствует структурной поддержке, а также выполняет функциональные роли. [2] Эти функциональные роли выполняются хвостами гистоновых субъединиц. Гистонов хвосты внедриться в малые бороздки ДНК и проходят через двойную спираль,[1], что оставляет их открытыми для модификаций, участвующих в активации транскрипции. [3] Ацетилирование было тесно связано с увеличением активации транскрипции, в то время как деацетилирование было связано с дезактивацией транскрипции. Эти реакции происходят после перевода и обратимы. [3]

Механизм ацетилирования и деацетилирования происходит по группам NH3 + аминокислотных остатков лизина. Эти остатки расположены на хвостах гистонов, составляющих нуклеосому упакованной дцДНК. Этому процессу способствуют факторы, известные как гистонацетилтрансферазы (HAT). Молекулы HAT способствуют переносу ацетильной группы от молекулы ацетил-кофермента A (Acetyl-CoA) к группе NH3 + на лизине. Когда лизин должен быть деацетилирован, факторы, известные как деацетилазы гистонов (HDAC), катализируют удаление ацетильной группы с помощью молекулы H2O. [3] [4]

Ацетилирование приводит к изменению общего заряда гистонового хвоста с положительного на нейтральный. Образование нуклеосом зависит от положительных зарядов гистонов H4 и отрицательного заряда на поверхности складчатых доменов гистонов H2A. Ацетилирование гистоновых хвостов нарушает эту ассоциацию, приводя к более слабому связыванию нуклеосомных компонентов. [1]Делая это, ДНК становится более доступной и приводит к тому, что большее количество факторов транскрипции может достигать ДНК. Таким образом, известно, что ацетилирование гистонов увеличивает экспрессию генов за счет активации транскрипции. Деацетилирование молекулами HDAC имеет противоположный эффект. Деацетилируя гистоновые хвосты, ДНК становится более плотно обернутой вокруг ядер гистонов, что затрудняет связывание факторов транскрипции с ДНК. Это приводит к снижению уровней экспрессии генов и известно как подавление генов. [5] [6] [7]

Ацетилированные гистоны, октомерные белковые ядра нуклеосом, представляют собой тип эпигенетического маркера в хроматине. Исследования показали, что одна модификация имеет тенденцию влиять на то, будет ли иметь место другая модификация. Модификации гистонов могут не только вызывать вторичные структурные изменения в их конкретных точках, но могут вызывать множество структурных изменений в отдаленных местах, которые неизбежно влияют на функцию. [8] По мере репликации хромосомы модификации, существующие в родительских хромосомах, передаются дочерним хромосомам. Модификации, как часть своей функции, могут привлекать ферменты для выполнения своей конкретной функции и могут способствовать продолжению модификаций и их эффектов после того, как репликация имела место. [1] Было показано, что даже после одной репликации экспрессия генов все еще может быть нарушена многими поколениями клеток позже. Исследование показало, что при ингибировании ферментов HDAC трихостатином А гены, встроенные рядом с центральным гетерохроматином, показали повышенную экспрессию. Спустя много поколений клеток в отсутствие ингибитора повышенная экспрессия гена все еще экспрессировалась, что показывает, что модификации могут осуществляться через многие процессы репликации, такие как митоз и мейоз. [8]

Ферменты ацетилирования / деацетилирования гистонов [ править ]

Ацетилирование гистонов изменяет структуру хроматина. На этой иллюстрации показано, что динамическое состояние ацетилирования / деацетилирования гистонов регулируется ферментами HAT и HDAC. Ацетилирование гистонов изменяет доступность хроматина и позволяет ДНК-связывающим белкам взаимодействовать с открытыми участками для активации транскрипции генов и последующих клеточных функций.

Гистонацетилтрансфераза (HAT) [ править ]

Гистоновые ацетилтрансферазы, также известные как HAT, представляют собой семейство ферментов, которые ацетилируют гистоновые хвосты нуклеосомы. Эта и другие модификации выражаются в зависимости от состояния клеточной среды. [2] Многие белки, обладающие способностью к ацетилированию, были задокументированы и со временем были классифицированы на основе сходства последовательностей между ними. Эти сходства высоки среди членов семьи, но члены из разных семей очень мало похожи. [9] Некоторые из основных семейств, идентифицированных на данный момент, следующие.

Семья GNAT [ править ]

Общий контроль Недерепрессируемые 5 (Gcn5) -зависимые N-ацетилтрансферазы (GNAT) - одно из многих изученных семейств со способностью к ацетилированию. [10] Это суперсемейство включает факторы Gcn5, которые входят в комплексы SAGA, SLIK, STAGA, ADA и A2, Gcn5L, фактор, связанный с p300 / CREB-связывающим белком (PCAF) , Elp3 , HPA2 и HAT1 . [10] [11] Основные особенности семейства GNAT включают домены HAT длиной примерно 160 остатков и консервативный бромодомен, который, как было обнаружено, является направленным на ацетил-лизин мотивом. [9] Было показано, что Gcn5 ацетилирует субстраты, когда он является частью комплекса. [11]Было обнаружено, что рекомбинантный Gcn5 участвует в ацетилировании гистонов H3 нуклеосомы. [2] [11] В меньшей степени было обнаружено, что он также ацетилирует гистоны H2B и H4 при взаимодействии с другими комплексами. [2] [3] [11] PCAF обладает способностью действовать как белок HAT и ацетилировать гистоны, он может ацетилировать негистоновые белки, связанные с транскрипцией, а также действовать как коактиватор во многих процессах, включая миогенез , ядерный рецептор -опосредованная активация и активация по сигналу фактора роста. Elp3 обладает способностью ацетилировать все гистоновые субъединицы, а также участвует в холоферменте РНК-полимеразы II . [2]

Семья MYST [ править ]

MOZ (цинковый белок пальца при моноцитарном лейкозе), Ybf2 / Sas3, Sas2 и Tip60 (белок, взаимодействующий с Tat) составляют MYST, еще одно хорошо известное семейство, которое проявляет способность к ацетилированию. Это семейство включает Sas3, важную SAS-родственную ацетилтрансферазу (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF и HBO1. Члены этого семейства выполняют множество функций, не только активируя и подавляя гены, но также влияют на развитие и имеют значение при заболеваниях человека. [11] Sas2 и Sas3 участвуют в подавлении транскрипции, MOZ и TIF2 участвуют в образовании продуктов лейкемической трансклокации, в то время как MOF участвует в дозовой компенсации у Drosophila . MOF также влияет на сперматогенезу мышей, поскольку он участвует в расширении фосфорилирования H2AX во время стадии мейоза от лептотены до пахитены . [12] Домены HAT для этого семейства состоят приблизительно из 250 остатков, которые включают богатые цистеином цинк-связывающие домены, а также N-концевые хромодомены. Белки MYST Esa1, Sas2 и Sas3 обнаружены в дрожжах, MOF обнаружены у дрозофилы и мышей, а Tip60, MOZ, MORF и HBO1 обнаружены у людей. [9] Tip60 играет роль в регуляции транскрипции генов, было обнаружено, что HBO влияет на процесс репликации ДНК, MORF способен ацетилировать свободные гистоны (особенно H3 и H4), а также нуклеосомные гистоны. [2]

Семейство p300 / CBP [ править ]

Основная статья: семейство коактиваторов p300-CBP

Аденовирусный E1A-ассоциированный белок 300 кДа (p300) и CREB-связывающий белок (CBP) составляют следующее семейство HAT. [10] Это семейство HAT содержит домены HAT длиной примерно 500 остатков и бромодомены, а также три домена, богатых цистеином и гистидином, которые помогают во взаимодействиях с белками. [9] Эти HAT, как известно, ацетилируют все гистоновые субъединицы в нуклеосоме. Они также обладают способностью ацетилировать и опосредовать негистоновые белки, участвующие в транскрипции, а также участвуют в клеточном цикле , дифференцировке и апоптозе . [2]

Другие шляпы [ править ]

Есть и другие белки, которые обладают способностью к ацетилированию, но отличаются по структуре от ранее упомянутых семейств. Один HAT называется коактиватором стероидного рецептора 1 (SRC1) , который имеет домен HAT, расположенный на С-конце белка, вместе с основной спиралью-петлей-спиралью и доменами PAS A и PAS B с мотивом, взаимодействующим с рецептором LXXLL в середина. Другой - ATF-2, который содержит домен активации транскрипции (ACT) и основной ДНК-связывающий домен «застежки-молнии» (bZip) с промежуточным доменом HAT. Последним является TAFII250, который имеет киназный домен на N-конце, два бромодомена.расположен в области C-конца, и домен HAT расположен между ними. [13]

Гистоновая деацетилаза (HDAC) [ править ]

Всего существует четыре класса гистоновых деацетилаз (HDAC). Класс I включает HDAC 1 , 2 , 3 и 8 . Класс II делится на две подгруппы: класс IIA и класс IIB. Класс IIA включает HDAC 4 , 5 , 7 и 9, а класс IIB включает HDAC 6 и 10 . Класс III содержит сиртуины, а класс IV содержит только HDAC11 . [5] [6]Классы белков HDAC разделены и сгруппированы на основании сравнения с гомологиями последовательностей Rpd3, Hos1 и Hos2 для HDAC класса I, HDA1 и Hos3 для HDAC класса II и сиртуинов для HDAC класса III. [6]

HDAC класса I [ править ]

HDAC1 и HDAC2 [ править ]

HDAC1 и HDAC2 относятся к первому классу HDAC и наиболее тесно связаны друг с другом. [5] [6] Анализируя общие последовательности обоих HDAC, было обнаружено, что их сходство примерно на 82% гомологично. [5] Эти ферменты оказались неактивными при выделении, что привело к заключению, что они должны быть включены с кофакторами для активации их деацетилазной способности. [5] Существует три основных белковых комплекса, в которые могут встраиваться HDAC 1 и 2. Эти комплексы включают Sin3 (названный в честь его характерного белка mSin3A ), комплекс ремоделирования и деацетилирования нуклеосом (NuRD) иКо-ОТДЫХ . [5] [6] Комплекс Sin3 и комплекс NuRD оба содержат HDAC 1 и 2, Rb-ассоциированный белок 48 (RbAp48) и RbAp46, составляющие ядро ​​каждого комплекса. [2] [6] Однако могут потребоваться другие комплексы, чтобы инициировать максимально возможное количество доступной активности. HDAC 1 и 2 могут также напрямую связываться с ДНК-связывающими белками, такими как Yin и Yang 1 (YY1) , Rb-связывающим белком 1 и Sp1 . [5] Было обнаружено, что HDACs 1 и 2 экспрессируют регуляторные роли в ключевых генах клеточного цикла, включая p21 . [6]

На активность этих HDAC может влиять фосфорилирование . Повышенное количество фосфорилирования ( гиперфосфорилирование ) приводит к увеличению активности деацетилазы, но разрушает образование комплексов между HDAC 1 и 2 и между HDAC1 и mSin3A / YY1. Уровень фосфорилирования (гипофосфорилирования) ниже нормы приводит к снижению активности деацетилазы, но увеличивает количество образования комплексов. Исследования мутаций показали, что основное фосфорилирование происходит по остаткам Ser 421 и Ser 423 . Действительно, когда эти остатки были видоизменены, наблюдалось резкое снижение активности деацетилирования. [5]Это различие в состоянии фосфорилирования является способом поддержания оптимального уровня фосфорилирования, чтобы гарантировать отсутствие избыточной или недостаточной экспрессии деацетилирования. HDAC 1 и 2 обнаружены только в ядре . [2] [6] В HDAC 1 нокаут (KO) мышей , мышей были обнаружены умирают во время эмбриогенеза и показали резкое снижение производства , но повышенная экспрессия циклин-зависимой киназы (ингибиторы CDKIs) p21 и p27 . Даже не повышающая регуляциядругих HDAC класса I может компенсировать потерю HDAC1. Эта неспособность оправиться от HDAC1 KO заставляет исследователей полагать, что существует как функциональная уникальность каждого HDAC, так и регуляторная перекрестная связь между факторами. [6]

HDAC3 [ править ]

Было обнаружено, что HDAC3 наиболее тесно связан с HDAC8. HDAC3 содержит неконсервативную область в C-концевой области, которая, как было обнаружено, необходима для репрессии транскрипции, а также для его деацетилазной активности. Он также содержит две области, одну из которых называют сигналом ядерной локализации (NLS), а также сигналом ядерного экспорта (NES) . NLS функционирует как сигнал для ядерных действий, в то время как NES функционирует с HDAC, которые выполняют работу вне ядра. Наличие обоих сигналов для HDAC3 предполагает, что он перемещается между ядром и цитоплазмой . [5] Было даже обнаружено, что HDAC3 взаимодействует с плазматической мембраной . [6] Медиатор подавления рецепторов ретиноевой кислоты и гормона щитовидной железы (SMRT) и факторы корепрессора ядерного рецептора (N-CoR) должны использоваться HDAC3 для его активации. [5] [6] При этом он приобретает способность ко-преципитировать с HDAC 4, 5 и 7. HDAC3 также может быть обнаружен в комплексе с HDAC-родственным белком (HDRP). [5] Было обнаружено, что HDACs 1 и 3 опосредуют взаимодействия Rb-RbAp48, что позволяет предположить, что они участвуют в прогрессировании клеточного цикла. [5] [6] HDAC3 также демонстрирует участие в самообновлении стволовых клеток и независимую от транскрипции роль в митозе . [6]

HDAC8 [ править ]

Было обнаружено, что HDAC8 наиболее похож на HDAC3. Его главная особенность - это его каталитический домен, который содержит NLS-область в центре. Были обнаружены две транскрипции этого HDAC, которые включают транскрипт 2,0 КБ и транскрипт 2,4 КБ. [5] В отличие от других молекул HDAC, при очистке этот HDAC оказался ферментативно активным. [6] На данный момент, в связи с его недавним открытием, еще не известно, регулируется ли он с помощью корепрессорных белковых комплексов. Нозерн-блоттинг показал, что разные типы тканей демонстрируют разную степень экспрессии HDAC8 [5], но наблюдаются в гладких мышцах и, как полагают, вносят вклад в сократимость. [6]

HDAC класса II [ править ]

Класс IIA [ править ]

HDAC класса IIA включает HDAC4 , HDAC5 , HDAC7 и HDAC9 . Было обнаружено, что HDAC 4 и 5 наиболее похожи друг на друга, в то время как HDAC7 сохраняет сходство с ними обоими. Было обнаружено три варианта HDAC9, включая HDAC9a, HDAC9b и HDAC9c / HDRP, хотя подозреваются и другие. Было обнаружено, что варианты HDAC9 имеют сходство с остальными HDAC класса IIA. Для HDAC9 варианты сплайсинга можно рассматривать как способ создания «тонко настроенного механизма» для уровней экспрессии дифференцировки в клетке. Различные типы клеток могут использовать разные изоформы.фермента HDAC9, позволяя осуществлять различные формы регуляции. HDACs 4, 5 и 7 имеют свои каталитические домены, расположенные на C-конце вместе с областью NLS, тогда как HDAC9 имеет свой каталитический домен, расположенный на N-конце. Однако вариант HDAC9 HDAC9c / HDRP не имеет каталитического домена, но имеет 50% сходство с N-концом HDAC 4 и 5. [5]

Для HDAC 4, 5 и 7 были обнаружены консервативные связывающие домены, которые связываются с C-концевым связывающим белком (CtBP) , фактором усиления миоцитов 2 (MEF2) и 14-3-3 . [5] [6] Все три HDAC воздействуют на репрессию миогенного фактора транскрипции MEF2, который играет важную роль в дифференцировке мышц как ДНК-связывающий фактор транскрипции. Связывание HDAC с MEF2 ингибирует дифференцировку мышц, которая может быть отменена действием Ca 2+ / кальмодулин-зависимой киназы (CaMK), которая работает для диссоциации комплекса HDAC / MEF2 путем фосфорилирования части HDAC. [5] Было замечено, что они участвуют в клеточной гипертрофии.в дифференцировке мышечного контроля, а также в клеточной гипертрофии в мышечной и хрящевой тканях. [6] HDACs 5 и 7, как было показано, действуют против HDAC4 во время регуляции дифференцировки мышц, чтобы поддерживать надлежащий уровень экспрессии. Было доказано, что эти HDACs также взаимодействуют с HDAC3 как фактор совместного рекрутирования для факторов SMRT / N-CoR в ядре. Было показано, что отсутствие фермента HDAC3 приводит к неактивности, что заставляет исследователей полагать, что HDAC 4, 5 и 7 способствуют включению ДНК-связывающих рекрутеров для HDAC3-содержащих комплексов HDAC, расположенных в ядре. [5] Когда у мышей нокаутируется HDAC4, они страдают от выраженной гипертрофии хондроцитов и умирают из-за экстремальногоокостенение . Было показано, что HDAC7 подавляет Nur77- зависимый апоптоз . Это взаимодействие приводит к участию в клональной экспансии Т-клеток . Показано, что мыши HDAC9 KO страдают от гипертрофии сердца, которая усугубляется у мышей с двойным KO для HDAC 9 и 5. [6]

Класс IIB [ править ]

HDAC класса IIB включают HDAC6 и HDAC10 . Эти два HDAC наиболее тесно связаны друг с другом в общей последовательности. Однако каталитический домен HDAC6 больше всего похож на HDAC9. [5] Уникальной особенностью HDAC6 является то, что он содержит два каталитических домена, расположенных в тандеме друг с другом. [5] [6] Другой уникальной особенностью HDAC6 является домен цинкового пальца (HUB), связанный с HDAC6-, SP3 и Brap2, на С-конце, который демонстрирует некоторые функции, связанные с убиквитинированием , что означает, что этот HDAC склонен к деградации. [5]HDAC10 также имеет два каталитических домена. Один активный домен расположен на N-конце, а предполагаемый каталитический домен расположен на C-конце [5] [6] вместе с доменом NES. [5] Два предполагаемых Rb-связывающих домена также были обнаружены на HDAC10, что показывает, что он может играть роль в регуляции клеточного цикла. Были обнаружены два варианта HDAC10, оба имеют небольшие различия в длине. HDAC6 - единственный HDAC, который, как показано, действует на тубулин , действуя как деацетилаза тубулина, которая помогает в регуляции подвижности клеток, зависимой от микротрубочек.. В основном он обнаруживается в цитоплазме, но, как известно, обнаруживается в ядре в комплексе с HDAC11. Было замечено, что HDAC10 действует на HDACs 1, 2, 3 (или SMRT), 4, 5 и 7. Было показано, что он может иметь небольшие взаимодействия с HDAC6. Это заставляет исследователей полагать, что HDAC10 может действовать скорее как рекрутер, чем как фактор деацетилирования. Однако эксперименты, проведенные с HDAC10, действительно показали активность деацетилирования. [5]

HDAC класса IV [ править ]

HDAC11 [ править ]

Было показано, что HDAC11 связан с HDAC 3 и 8, но его общая последовательность сильно отличается от других HDAC, что позволяет отнести его к отдельной категории. [5] [6] HDAC11 имеет каталитический домен, расположенный на его N-конце. Он не был обнаружен в составе каких-либо комплексов HDAC, таких как Nurd или SMRT, что означает, что он может иметь особую функцию, уникальную для него самого. Было обнаружено, что HDAC11 остается в основном в ядре. [5]

Биологические функции [ править ]

Регулирование транскрипции [ править ]

Открытие ацетилирования гистонов, вызывающего изменения в транскрипционной активности, можно проследить до работы Vicent Allfrey и его коллег в 1964 году. [14] Группа предположила, что гистоновые белки, модифицированные ацетильными группами, добавляют отрицательные заряды к положительным лизинам и, таким образом, снижают взаимодействие между ДНК и гистонами . [15] Модификация гистона теперь считается основным регуляторным механизмом, который участвует во многих различных стадиях генетических функций. [16] В настоящее время мы понимаем, что остатки ацетилированного лизина на гистоновых хвостах связаны с активацией транскрипции. В свою очередь, деацетилированные гистоны связаны с репрессией транскрипции. Кроме того, были обнаружены отрицательные корреляции между несколькими метками ацетилирования гистонов. [17]

Считается, что регуляторный механизм имеет двоякий характер. Лизин - это аминокислота с положительным зарядом в неизмененном виде. Лизины на аминоконцевых хвостах гистонов имеют тенденцию ослаблять общую структуру хроматина. Добавление ацетильной группы, которая несет отрицательный заряд, эффективно удаляет положительный заряд и, следовательно, уменьшает взаимодействие между гистоновым хвостом и нуклеосомой . [18] Это открывает обычно плотно упакованную нуклеосому и позволяет аппарату транскрипции вступать в контакт с матрицей ДНК, что приводит к транскрипции гена . [1] : 242Подавление транскрипции генов достигается обратным этому механизму. Ацетильная группа удаляется одним из ферментов HDAC во время деацетилирования, позволяя гистонам более тесно взаимодействовать с ДНК с образованием компактированной нуклеосомной сборки. Это увеличение жесткой структуры предотвращает включение транскрипционного аппарата, эффективно подавляя транскрипцию генов.

Другое значение ацетилирования гистонов заключается в обеспечении платформы для связывания с белками. В качестве посттрансляционной модификации ацетилирование гистонов может привлекать белки к удлиненному хроматину, который был помечен ацетильными группами. Было высказано предположение, что гистоновые хвосты предлагают сайты узнавания, которые привлекают белки, ответственные за активацию транскрипции. [19] В отличие от белков гистонового ядра, гистоновые хвосты не являются частью ядра нуклеосомы и подвергаются взаимодействию с белками. Модель предполагает, что ацетилирование гистонов H3 активирует транскрипцию генов за счет привлечения других комплексов, связанных с транскрипцией. Следовательно, ацетильная метка обеспечивает сайт узнавания белка, где факторы транскрипциивзаимодействуют с ацетилированными гистоновыми хвостами через свой бромодомен . [20]

Гипотеза гистонового кода [ править ]

Гипотеза гистонового кода предполагает идею о том, что паттерны посттрансляционных модификаций гистонов в совокупности могут управлять специфическими клеточными функциями. [21]Химические модификации гистоновых белков часто происходят на определенных аминокислотах. Это специфическое добавление одной или нескольких модификаций к ядрам гистонов может быть интерпретировано факторами транскрипции и комплексами, что приводит к функциональным последствиям. Этому процессу способствуют ферменты, такие как HAT и HDAC, которые добавляют или удаляют модификации гистонов, и факторы транскрипции, которые обрабатывают и «считывают» коды модификации. Результатом может быть активация транскрипции или репрессия гена. Например, комбинация ацетилирования и фосфорилирования оказывает синергетическое действие на общий уровень структурной конденсации хромосом и, следовательно, индуцирует активацию транскрипции непосредственно раннего гена . [22]

Эксперименты по изучению паттернов ацетилирования гистонов H4 показали, что эти паттерны модификации коллективно поддерживаются в митозе и мейозе , чтобы изменить долгосрочную экспрессию генов. [8] Паттерн ацетилирования регулируется ферментами HAT и HADC и, в свою очередь, устанавливает локальную структуру хроматина. Таким образом, паттерны ацетилирования передаются и взаимосвязаны со способностью связывания белков и функциями в последующем поколении клеток.

Bromodomain [ править ]

Бромодомен является мотивом , который отвечает за ацетилированный лизин признания на гистоны по нуклеосомам ремоделирования белков. Посттрансляционные модификации N- и C-концевых гистоновых хвостов привлекают к промотору различные факторы инициации транскрипции, содержащие бромодомены, включая коактиватор транскрипции человека PCAF , TAF1 , GCN5 и CREB-связывающий белок (CBP), и имеют значение в регуляции экспрессии генов. [23]Структурный анализ факторов транскрипции показал, что высококонсервативные бромодомены необходимы для связывания белка с ацетилированным лизином. Это указывает на то, что ацетилирование специфического гистонового сайта играет регуляторную роль в активации транскрипции генов. [24]

Болезни человека [ править ]

Воспалительные заболевания [ править ]

Экспрессия генов регулируется ацетилированием и деацетилированием гистонов, и эта регуляция также применима к воспалительным генам. Воспалительные заболевания легких характеризуются экспрессией специфических воспалительных генов, таких как фактор транскрипции NF-κB и AP-1 . Лечение воспалительных заболеваний легких кортикостероидами и теофиллином влияет на активность HAT / HDAC, чтобы выключить воспалительные гены. [25]

В частности, данные по экспрессии генов продемонстрировали повышенную активность HAT и снижение уровня активности HDAC у пациентов с астмой . [26] У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких наблюдалось общее снижение активности HDAC при неизменном уровне активности HAT. [27] Результаты показали, что баланс активности HAT / HDAC играет важную роль при воспалительных заболеваниях легких, и предоставили представление о возможных терапевтических целях. [28]

Рак [ править ]

Из-за регулирующей роли во время транскрипции эпигенетических модификаций генов неудивительно, что изменения эпигенетических маркеров, таких как ацетилирование, могут способствовать развитию рака. Экспрессия и активность HDAC в опухолевых клетках сильно отличается от нормальных клеток. Избыточная экспрессия и повышение активности HDACs было показано, что характерно для онкогенеза и метастазирования , что указывает на важную регуляторную роль гистона деацетилирования на экспрессию онкогенов. [29] Одним из примеров является регулирующая роль ацетилирования / деацетилирования гистонов в P300 и CBP, которые вносят вклад в онкогенез . [30]

Одобренный в 2006 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Vorinostat представляет новую категорию противоопухолевых препаратов, которые находятся в разработке. Вориностат нацелен на механизмы ацетилирования гистонов и может эффективно ингибировать аномальное ремоделирование хроматина в раковых клетках. Мишени Вориностата включают HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 и HDAC6 . [31] [32]

Доступность источника углерода отражается в ацетилировании гистонов при раке. Глюкоза и глутамин являются основными источниками углерода для большинства клеток млекопитающих, а метаболизм глюкозы тесно связан с ацетилированием и деацетилированием гистонов. Доступность глюкозы влияет на внутриклеточный пул ацетил-КоА, центрального промежуточного продукта метаболизма, который также является донором ацетила при ацетилировании гистонов. Глюкоза превращается в ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы (PDC), который производит ацетил-КоА из пирувата, производного от глюкозы; и аденозинтрифосфат-цитратлиазой (ACLY), которая генерирует ацетил-КоА из цитрата, полученного из глюкозы. Активность PDC и ACLY зависит от доступности глюкозы, которая тем самым влияет на ацетилирование гистонов и, следовательно, модулирует экспрессию генов и прогрессию клеточного цикла.Нарушение регуляции ACLY и PDC способствует метаболическому перепрограммированию и способствует развитию множественных видов рака. В то же время метаболизм глюкозы поддерживает соотношение NAD + / NADH, а NAD + участвует в SIRT-опосредованном деацетилировании гистонов. Активность фермента SIRT изменяется при различных злокачественных новообразованиях, и ингибирование SIRT6, гистондеацетилазы, которая действует на ацетилированные H3K9 и H3K56, способствует онкогенезу. SIRT7, который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-видимому, питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.метаболизм глюкозы поддерживает соотношение NAD + / NADH, а NAD + участвует в SIRT-опосредованном деацетилировании гистонов. Активность фермента SIRT изменяется при различных злокачественных новообразованиях, и ингибирование SIRT6, гистондеацетилазы, которая действует на ацетилированные H3K9 и H3K56, способствует онкогенезу. SIRT7, который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-видимому, питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.метаболизм глюкозы поддерживает соотношение NAD + / NADH, а NAD + участвует в SIRT-опосредованном деацетилировании гистонов. Активность фермента SIRT изменяется при различных злокачественных новообразованиях, и ингибирование SIRT6, гистондеацетилазы, которая действует на ацетилированные H3K9 и H3K56, способствует онкогенезу. SIRT7, который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-видимому, питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-видимому, питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию генов-мишеней, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. По-видимому, питательные вещества модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов.[33]

Зависимость [ править ]

Эпигенетические модификации гистоновых хвостов в определенных областях мозга имеют центральное значение при зависимости , и большая часть работ по аддикции сосредоточена на ацетилировании гистонов. [34] [35] [36] Как только происходят определенные эпигенетические изменения, они, по-видимому, представляют собой долговременные «молекулярные шрамы», которые могут объяснить стойкость зависимости. [34] [37]

Курильщики сигарет (около 21% населения США [38] ) обычно зависимы от никотина . [39] После 7 дней никотиновой обработки мышей ацетилирование как гистона H3, так и гистона H4 увеличивалось на промоторе FosB в прилежащем ядре мозга, что приводило к увеличению экспрессии FosB на 61%. [40] Это также увеличило бы экспрессию варианта сплайсинга Delta FosB . В прилежащем ядре мозга Delta FosB действует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный управляющий белок» в развитии зависимости . [41] [42]

Около 7% населения США страдает алкогольной зависимостью . У крыс, подвергнутых воздействию алкоголя в течение 5 дней, наблюдалось усиление ацетилирования гистона 3, лизина 9 в промоторе пронцицептина в комплексе миндалины мозга . Это ацетилирование является активирующей меткой для пронцицептина. Система опиоидных рецепторов ноцицептина / ноцицептина участвует в усиливающих или кондиционирующих эффектах алкоголя. [43]

Кокаиновая зависимость встречается примерно у 0,5% населения США. Повторное введение кокаина мышам вызывает гиперацетилирование гистона 3 (H3) или гистона 4 (H4) по 1696 генам в одной области «вознаграждения» мозга [ прилежащее ядро (NAc)] и деацетилирование по 206 генам. [44] [45] По крайней мере, 45 генов, которые, как было показано в предыдущих исследованиях, были активированы в NAc мышей после хронического воздействия кокаина, были связаны с гиперацетилированием H3 или H4. Многие из этих отдельных генов напрямую связаны с аспектами зависимости, связанной с воздействием кокаина. [45] [46]

В моделях на грызунах многие агенты, вызывающие зависимость, включая продукты табачного дыма, [47] алкоголь [48], кокаин, [49] героин [50] и метамфетамин, [51] [52], вызывают повреждение ДНК в головном мозге. Во время репарации повреждений ДНК некоторые отдельные события репарации могут изменять ацетилирование гистонов в местах повреждения или вызывать другие эпигенетические изменения и, таким образом, оставлять эпигенетический рубец на хроматине . [37] Такие эпигенетические рубцы, вероятно, способствуют стойким эпигенетическим изменениям, обнаруживаемым при зависимости.

В 2013 году 22,7 миллиона человек в возрасте от 12 лет и старше нуждались в лечении от проблемы употребления запрещенных наркотиков или алкоголя (8,6 процента лиц в возрасте от 12 лет и старше). [38]

Другие расстройства [ править ]

Предполагается, что структура хроматина может быть изменена, чтобы разрешить или запретить доступ активаторам транскрипции , регуляторные функции ацетилирования и деацетилирования гистонов могут иметь последствия для генов, вызывающих другие заболевания. Исследования модификаций гистонов могут выявить множество новых терапевтических целей.

На основе различных моделей гипертрофии сердца было продемонстрировано, что сердечный стресс может приводить к изменениям экспрессии генов и нарушать сердечную функцию. [53] Эти изменения опосредуются посредством передачи сигналов посттрансляционной модификации HATs / HDACs. Сообщалось, что ингибитор HDAC трихостатин А снижает аутофагию кардиомиоцитов, вызванную стрессом . [54] Исследования гипертрофии сердца, связанной с p300 и CREB-связывающим белком, с клеточной активностью HAT, предполагают важную роль статуса ацетилирования гистонов с такими чувствительными к гипертрофии генами, как GATA4 , SRF и MEF2 .[55] [56] [57] [58]

Эпигенетические модификации также играют роль в неврологических расстройствах. Обнаружено, что нарушение регуляции модификации гистонов отвечает за нарушение регуляции экспрессии генов и, следовательно, связано с неврологическими и психологическими расстройствами, такими как шизофрения [59] и болезнь Хантингтона . [60] Текущие исследования показывают, что ингибиторы семейства HDAC обладают терапевтическим эффектом при широком спектре неврологических и психических расстройств. [61] Многие неврологические расстройства затрагивают только определенные области мозга, поэтому понимание специфичности HDAC по-прежнему необходимо для дальнейших исследований для улучшения лечения.

См. Также [ править ]

  • Гистонацетилтрансфераза
  • Гистоновая деацетилаза
  • Метилирование гистонов
  • Ацетилирование
  • Фосфорилирование
  • Нуклеосома

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г д Уотсон Дж. Д., Бейкер Т. А., Ганн А., Левин М., Лосик Р. (2014). Молекулярная биология гена (Седьмое изд.). Бостон: Пирсон / CSH Press. ISBN 978-0-321-76243-6.
  2. ^ a b c d e f g h i Verdone L, Agricola E, Caserta M, Di Mauro E (сентябрь 2006 г.). «Ацетилирование гистонов в регуляции генов» . Брифинги по функциональной геномике и протеомике . 5 (3): 209–21. DOI : 10.1093 / bfgp / ell028 . PMID 16877467 . 
  3. ^ a b c d Kuo MH, Allis CD (август 1998 г.). «Роль гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции генов». BioEssays . 20 (8): 615–26. DOI : 10.1002 / (sici) 1521-1878 (199808) 20: 8 <615 :: aid-bies4> 3.0.co; 2-ч . PMID 9780836 . 
  4. ^ Grunstein M (сентябрь 1997). «Ацетилирование гистонов в структуре и транскрипции хроматина» (PDF) . Природа . 389 (6649): 349–52. Bibcode : 1997Natur.389..349G . DOI : 10.1038 / 38664 . PMID 9311776 . S2CID 4419816 .   
  5. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Q R сек т у V ш х у г де Ruijter AJ, ван Геннип AH, Caron HN, Кемп S, ван Kuilenburg AB (март 2003 г.). «Гистоновые деацетилазы (HDAC): характеристика классического семейства HDAC» . Биохимический журнал . 370 (Pt 3): 737–49. DOI : 10.1042 / BJ20021321 . PMC 1223209 . PMID 12429021 .  
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Галлинари П., Ди Марко С., Джонс П., Паллаоро М., Стейнкюлер С. (март 2007 г.). «HDAC, деацетилирование гистонов и транскрипция генов: от молекулярной биологии до терапии рака». Клеточные исследования . 17 (3): 195–211. DOI : 10.1038 / sj.cr.7310149 . PMID 17325692 . S2CID 30268983 .  
  7. ^ Struhl K (март 1998). «Ацетилирование гистонов и механизмы регуляции транскрипции» . Гены и развитие . 12 (5): 599–606. DOI : 10,1101 / gad.12.5.599 . PMID 9499396 . 
  8. ^ a b c Тернер Б.М. (сентябрь 2000 г.). «Ацетилирование гистонов и эпигенетический код». BioEssays . 22 (9): 836–45. DOI : 10.1002 / 1521-1878 (200009) 22: 9 <836 :: АИД-BIES9> 3.0.CO; 2-Х . PMID 10944586 . 
  9. ^ a b c d Марморштейн R (август 2001 г.). «Строение гистоновых ацетилтрансфераз». Журнал молекулярной биологии . 311 (3): 433–44. DOI : 10.1006 / jmbi.2001.4859 . PMID 11492997 . 
  10. ^ a b c Ян XJ, Сето Э (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции до новых стратегий терапии и профилактики». Онкоген . 26 (37): 5310–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210599 . PMID 17694074 . S2CID 10662910 .  
  11. ↑ a b c d e Torok MS, Grant PA (2004). «Белки гистонацетилтрансферазы вносят свой вклад в процессы транскрипции на многих уровнях». Успехи в химии белков . 67 : 181–99. DOI : 10.1016 / S0065-3233 (04) 67007-0 . ISBN 9780120342679. PMID  14969728 .
  12. ↑ Jiang H, Gao Q, Zheng W, Yin S, Wang L, Zhong L, Ali A, Khan T, Hao Q, Fang H, Sun X, Xu P, Pandita TK, Jiang X, Shi Q (май 2018). «MOF влияет на мейотическое расширение фосфорилирования H2AX и сперматогенез у мышей» . PLOS Genetics . 14 (5): e1007300. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1007300 . PMC 6019819 . PMID 29795555 .  
  13. ^ Марморштейн R, Roth SY (апрель 2001). «Гистоновые ацетилтрансферазы: функция, структура и катализ». Текущее мнение в области генетики и развития . 11 (2): 155–61. DOI : 10.1016 / S0959-437X (00) 00173-8 . PMID 11250138 . 
  14. ^ Оллфри В.Г., Фолкнер R, Мирский AE (май 1964). «Ацетилирование и метилирование гистонов и их возможная роль в регуляции синтеза РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 51 (5): 786-94. Bibcode : 1964PNAS ... 51..786A . DOI : 10.1073 / pnas.51.5.786 . PMC 300163 . PMID 14172992 .  
  15. ^ Mukhopadhyay R (2012). "Работа Винсента Олфри по ацетилированию гистонов" . Журнал биологической химии . 287 (3): 2270–2271. DOI : 10.1074 / jbc.O112.000248 . PMC 3265906 . 
  16. ^ Zentner GE, Henikoff S (март 2013). «Регуляция динамики нуклеосом модификациями гистонов». Структурная и молекулярная биология природы . 20 (3): 259–66. DOI : 10.1038 / nsmb.2470 . PMID 23463310 . S2CID 23873925 .  
  17. Перейти ↑ Madrigal P, Krajewski P (июль 2015). «Выявление коррелированной изменчивости в наборах эпигеномных данных с использованием преобразования Карунена-Лоэва» . BioData Mining . 8 : 20. DOI : 10,1186 / s13040-015-0051-7 . PMC 4488123 . PMID 26140054 .  
  18. ^ Spange С, Вагнер Т, Т Хайнцель, Кремер ОН (январь 2009). «Ацетилирование негистоновых белков модулирует клеточную передачу сигналов на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (1): 185–98. DOI : 10.1016 / j.biocel.2008.08.027 . PMID 18804549 . 
  19. ↑ Cheung P, Allis CD, Sassone-Corsi P (октябрь 2000 г.). «Передача сигналов хроматину через модификации гистонов». Cell . 103 (2): 263–71. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 00118-5 . PMID 11057899 . S2CID 16237908 .  
  20. ↑ Winston F, Allis CD (июль 1999 г.). «Бромодомен: модуль нацеливания на хроматин?». Структурная биология природы . 6 (7): 601–4. DOI : 10.1038 / 10640 . PMID 10404206 . S2CID 22196542 .  
  21. Перейти ↑ Chi P, Allis CD, Wang GG (июль 2010 г.). «Модификации ковалентных гистонов - неправильно написанные, неверно истолкованные и неправильно стертые при раке человека» . Обзоры природы. Рак . 10 (7): 457–69. DOI : 10.1038 / nrc2876 . PMC 3262678 . PMID 20574448 .  
  22. ^ Баррэтт MJ, Hazzalin CA, Cano E, Mahadevan LC (май 1994). «Митоген-стимулированное фосфорилирование гистона H3 нацелено на небольшую чувствительную к гиперацетилированию фракцию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (11): 4781–5. Bibcode : 1994PNAS ... 91.4781B . DOI : 10.1073 / pnas.91.11.4781 . PMC 43872 . PMID 8197135 .  
  23. ↑ Санчес Р., Чжоу М.М. (сентябрь 2009 г.). «Роль бромодоменов человека в биологии хроматина и транскрипции генов» . Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 12 (5): 659–65. PMC 2921942 . PMID 19736624 .  
  24. ^ Filippakopoulos P, S Кнапп (май 2014). «Нацеливание на бромодомены: эпигенетические читатели ацетилирования лизина». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 13 (5): 337–56. DOI : 10.1038 / nrd4286 . PMID 24751816 . S2CID 12172346 .  
  25. ^ Barnes PJ, Адкок IM, Ито K (март 2005). «Ацетилирование и деацетилирование гистонов: значение при воспалительных заболеваниях легких» . Европейский респираторный журнал . 25 (3): 552–63. DOI : 10.1183 / 09031936.05.00117504 . PMID 15738302 . 
  26. ↑ Kuo CH, Hsieh CC, Lee MS, Chang KT, Kuo HF, Hung CH (январь 2014). «Эпигенетическая регуляция при аллергических заболеваниях и родственные исследования» . Аллергия в Азиатско-Тихоокеанском регионе . 4 (1): 14–8. DOI : 10,5415 / apallergy.2014.4.1.14 . PMC 3921865 . PMID 24527405 .  
  27. ^ Mroz Р. М., Noparlik Дж, Чижевского Е, Braszko JJ, Holownia А (ноябрь 2007 г.). «Молекулярные основы хронического воспаления при заболеваниях легких: новый терапевтический подход». Журнал физиологии и фармакологии . 58 Дополнение 5 (Pt 2): 453–60. PMID 18204158 . 
  28. ^ Barnes PJ, Адкок IM, Ито K (март 2005). «Ацетилирование и деацетилирование гистонов: значение при воспалительных заболеваниях легких» . Европейский респираторный журнал . 25 (3): 552–63. DOI : 10.1183 / 09031936.05.00117504 . PMID 15738302 . 
  29. ^ Glozak М.А., Seto E (август 2007). «Гистоновые деацетилазы и рак» . Онкоген . 26 (37): 5420–32. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210610 . PMID 17694083 . 
  30. ^ Коэн I, Поремба E, Kamieniarz K, Schneider R (июнь 2011). «Модификаторы гистонов при раке: друзья или враги?» . Гены и рак . 2 (6): 631–47. DOI : 10.1177 / 1947601911417176 . PMC 3174261 . PMID 21941619 .  
  31. ^ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, Chiao JH, Reilly JF, Ricker JL, Richon VM, Frankel SR (январь 2007). «Фаза 2 испытаний орального вориностата (субероиланилид гидроксамовая кислота, SAHA) для лечения резистентной кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL)» . Кровь . 109 (1): 31–9. DOI : 10.1182 / кровь-2006-06-025999 . PMC 1785068 . PMID 16960145 .  
  32. ^ Грант S, Еасли C, Киркпатрик P (январь 2007). «Вориностат». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (1): 21–2. DOI : 10.1038 / nrd2227 . PMID 17269160 . 
  33. ↑ Wang YP, Lei QY (май 2018 г.). «Метаболическое перекодирование эпигенетики при раке» . Раковые коммуникации . 38 (1): 25. DOI : 10,1186 / s40880-018-0302-3 . PMC 5993135 . PMID 29784032 .  
  34. ^ a b Робисон AJ, Nestler EJ (октябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости» . Обзоры природы. Неврология . 12 (11): 623–37. DOI : 10.1038 / nrn3111 . PMC 3272277 . PMID 21989194 .  
  35. ^ Хичкок LN, Lattal км (2014). «Гистон-опосредованная эпигенетика в зависимости». Эпигенетика и нейропластичность - доказательства и дебаты . Prog Mol Biol Transl Sci . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке. 128 . С. 51–87. DOI : 10.1016 / B978-0-12-800977-2.00003-6 . ISBN 9780128009772. PMC  5914502 . PMID  25410541 .
  36. ^ Маккуон SC, Wood MA (апрель 2010). «Эпигенетическая регуляция при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ» . Текущие отчеты психиатрии . 12 (2): 145–53. DOI : 10.1007 / s11920-010-0099-5 . PMC 2847696 . PMID 20425300 .  
  37. ^ a b Дабин Дж, Фортуни А, Polo SE (июнь 2016 г.). «Поддержание эпигенома в ответ на повреждение ДНК» . Молекулярная клетка . 62 (5): 712–27. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.04.006 . PMC 5476208 . PMID 27259203 .  
  38. ^ a b Управление служб психического здоровья и злоупотребления психоактивными веществами, Результаты национального исследования употребления наркотиков и здоровья 2013 года: сводка национальных результатов, серия NSDUH H-48, публикация HHS № (SMA) 14-4863. Роквилл, Мэриленд: Управление служб охраны психического здоровья и токсикомании, 2014 г.
  39. ^ "Является ли никотиновая зависимость?" .
  40. ^ Левин А, Хуан Y, Drisaldi В, Гриффин Е.А., Поллэк ДД, Сюй S, D Инь, Schaffran С, Кандел БД, Кандел ER (ноябрь 2011 года). «Молекулярный механизм шлюзового наркотика: эпигенетические изменения, инициированные кокаином экспрессией основного гена никотина» . Трансляционная медицина науки . 3 (107): 107ra109. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3003062 . PMC 4042673 . PMID 22049069 .  
  41. ^ Сборки JK (ноябрь 2014). «Молекулярная нейробиология зависимости: что такое (Δ) FosB?». Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–37. DOI : 10.3109 / 00952990.2014.933840 . PMID 25083822 . S2CID 19157711 .  
  42. ^ Нестлер EJ, Барро M, Self DW (сентябрь 2001). «DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель от зависимости» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (20): 11042–6. DOI : 10.1073 / pnas.191352698 . PMC 58680 . PMID 11572966 .  
  43. ^ Д'Аддарио С, Caputi FF, Экстрем TJ, Ди Бенедетто М, Maccarrone М, Romualdi Р, Candeletti S (февраль 2013 г. ). «Этанол вызывает эпигенетическую модуляцию экспрессии генов продинорфина и проноцицептина в комплексе миндалины крысы». Журнал молекулярной неврологии . 49 (2): 312–9. DOI : 10.1007 / s12031-012-9829-у . PMID 22684622 . S2CID 14013417 .  
  44. ^ Walker DM, Нестлер EJ (2018). «Нейроэпигенетика и наркозависимость». Нейрогенетика, Часть II . Handb Clin Neurol . Справочник по клинической неврологии. 148 . С. 747–765. DOI : 10.1016 / B978-0-444-64076-5.00048-X . ISBN 9780444640765. PMC  5868351 . PMID  29478612 .
  45. ^ a b Рентал В., Кумар А., Сяо Дж., Уилкинсон М., Ковингтон Х.Э., Лабиринт I, Сикдер Д., Робисон А.Дж., ЛаПлант К., Дитц Д.М., Руссо С.Дж., Виалоу В., Чакраварти С., Кодадек Т.Дж., Стек A, Каббадж М. , Nestler EJ (май 2009 г.). «Полногеномный анализ регуляции хроматина с помощью кокаина показывает роль сиртуинов» . Нейрон . 62 (3): 335–48. DOI : 10.1016 / j.neuron.2009.03.026 . PMC 2779727 . PMID 19447090 .  
  46. ^ https://www.drugsandalcohol.ie/12728/1/NIDA_Cocaine.pdf
  47. ^ Адхи N, Chen Y, Martins-Green M (октябрь 2017). «Биомаркеры заболевания могут быть обнаружены у мышей уже через 4 недели после начала воздействия дыма из третьих рук, уровни эквивалентны тем, которые обнаруживаются в домах курильщиков» . Клиническая наука . 131 (19): 2409–2426. DOI : 10,1042 / CS20171053 . PMID 28912356 . 
  48. ^ Rulten SL, Ходдер E, Рипли TL, Stephens Д.Н., Мейн LV (июль 2008). «Алкоголь вызывает повреждение ДНК и белок анемии Фанкони D2, вовлекающий FANCD2 в пути ответа на повреждение ДНК в мозге». Алкоголизм, клинические и экспериментальные исследования . 32 (7): 1186–96. DOI : 10.1111 / j.1530-0277.2008.00673.x . PMID 18482162 . 
  49. ^ Де Соуза М.Ф., Gonçales Т.А., Steinmetz А, Моура DJ, Saffi J, Гомес R, Баррос HM (апрель 2014). «Кокаин вызывает повреждение ДНК в различных областях мозга самок крыс при различных гормональных условиях». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 41 (4): 265–9. DOI : 10.1111 / 1440-1681.12218 . PMID 24552452 . 
  50. ^ Qiusheng Z, Z Yuntao, Rongliang Z, G Дин, Changling л (июль 2005 г.). «Влияние вербаскозида и лютеолина на окислительное повреждение мозга мышей, получавших героин». Die Pharmazie . 60 (7): 539–43. PMID 16076083 . 
  51. ^ Джонсон Z, Вентерс Дж, Guarraci Ф., Зевайл-М Фут (июнь 2015). «Метамфетамин вызывает повреждение ДНК в определенных областях головного мозга самок крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 42 (6): 570–5. DOI : 10.1111 / 1440-1681.12404 . PMID 25867833 . 
  52. ^ Tokunaga I, Ishigami A, S Кубо, Gotohda T, Китамура O (август 2008). «Перекисное повреждение ДНК и апоптоз в мозге крыс, обработанных метамфетамином» . Журнал медицинских исследований . 55 (3–4): 241–5. DOI : 10,2152 / jmi.55.241 . PMID 18797138 . 
  53. Перейти ↑ Mano H (январь 2008 г.). «Эпигенетические нарушения при сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности» . Гигиена окружающей среды и профилактическая медицина . 13 (1): 25–9. DOI : 10.1007 / s12199-007-0007-8 . PMC 2698246 . PMID 19568876 .  
  54. ^ Цао DJ, Ван З.В., Battiprolu PK, Цзян N, Моралес CR, Гонконг Y, Rothermel BA, Gillette TG, Hill JA (март 2011). «Ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC) уменьшают гипертрофию сердца, подавляя аутофагию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4123–8. Bibcode : 2011PNAS..108.4123C . DOI : 10.1073 / pnas.1015081108 . PMC 3053983 . PMID 21367693 .  
  55. ↑ Zhang CL, McKinsey TA, Chang S, Antos CL, Hill JA, Olson EN (август 2002 г.). «Гистоновые деацетилазы класса II действуют как реагирующие на сигнал репрессоры сердечной гипертрофии» . Cell . 110 (4): 479–88. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00861-9 . PMC 4459650 . PMID 12202037 .  
  56. ↑ Lehmann LH, Worst BC, Stanmore DA, Backs J (май 2014 г.). «Передача сигналов гистон-деацетилазы в кардиопротекции» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 71 (9): 1673–90. DOI : 10.1007 / s00018-013-1516-9 . PMC 3983897 . PMID 24310814 .  
  57. Перейти ↑ Wang Y, Miao X, Liu Y, Li F, Liu Q, Sun J, Cai L (2014). «Нарушение регуляции гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2014 : 641979. дои : 10,1155 / 2014/641979 . PMC 3945289 . PMID 24693336 .  
  58. ^ Shikama N, Лутц Вт, Kretzschmar R, Sauter Н, Рот ДФ, Марино S, Виттвер Дж, Scheidweiler А, Eckner Р (октябрь 2003 г.). «Существенная функция активности ацетилтрансферазы p300 в формировании сердца, легких и тонкого кишечника» . Журнал EMBO . 22 (19): 5175–85. DOI : 10,1093 / emboj / cdg502 . PMC 204485 . PMID 14517255 .  
  59. ^ Tang B, декан B, Томас EA (декабрь 2011). «И болезни возрастных изменений в ацетилировании гистонов в промоторах генов в психиатрических расстройствах» . Поступательное Psychiatry . 1 (12): E64. DOI : 10.1038 / tp.2011.61 . PMC 3305989 . PMID 22832356 .  
  60. ^ Ли J, Hwang YJ, Ким KY, Kowall NW, Рю H (октябрь 2013 г. ). «Эпигенетические механизмы нейродегенерации при болезни Хантингтона» . Нейротерапия . 10 (4): 664–76. DOI : 10.1007 / s13311-013-0206-5 . PMC 3805871 . PMID 24006238 .  
  61. ^ Грейсон DR, Kundakovic M, Шарма RP (февраль 2010). «Есть ли будущее у ингибиторов гистондеацетилазы в фармакотерапии психических расстройств?» . Молекулярная фармакология . 77 (2): 126–35. DOI : 10,1124 / mol.109.061333 . PMID 19917878 . S2CID 3112549 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Анимация ацетилирования и деацетилирования гистонового хвоста: [1]