Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

TAAR1
Идентификаторы
ПсевдонимыTAAR1 , TA1, TAR1, TRAR1, рецептор, связанный с следами амина 1, рецептор следовых аминов
Внешние идентификаторыOMIM : 609333 MGI : 2148258 HomoloGene : 24938 GeneCards : TAAR1
Расположение гена ( человек )
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человека) [1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение TAAR1
Геномное расположение TAAR1
Группа6q23.2Начинать132 644 898 п.н. [1]
Конец132 646 051 п.н. [1]
Паттерн экспрессии РНК
PBB GE TAAR1 gnf1h10289 на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• Активность рецептора, связанного с G-белком
• Активность преобразователя сигнала
• Активность рецептора, связанного с G-белком
• Активность рецептора следового амина
Сотовый компонент• плазматическая мембрана
• мембрана
• неотъемлемый компонент мембраны
Биологический процесс• передача сигнала
• сигнальный путь рецептора, связанного с G-белком
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

134864

111174

Ансамбль

ENSG00000146399

ENSMUSG00000056379

UniProt

Q96RJ0

Q923Y8

RefSeq (мРНК)

NM_138327

NM_053205

RefSeq (белок)

NP_612200

NP_444435

Расположение (UCSC)Chr 6: 132,64 - 132,65 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Трассировка амины-ассоциированный рецептор 1 ( TAAR1 ) представляют собой след Амин-ассоциированный рецептор (Taar) белки , который у человека кодируется TAAR1 геном . [4] TAAR1 является внутриклеточным амином -активированной G с -coupled и G д -coupled G-белок рецепторы (GPCR) , который в первую очередь выражается в нескольких периферических органах и клетках (например, желудок , тонкий кишечник , двенадцатиперстная кишка , а белый клетки крови ), астроциты и ввнутриклеточная среда внутри пресинаптической плазматической мембраны (т.е. терминального конца аксона ) моноаминовых нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). [5] [6] [7] [8] TAAR1 был открыт в 2001 году двумя независимыми группами исследователей, Borowski et al. и Bunzow et al. [9] [10] TAAR1 является одним из шести функциональных рецепторов человека , ассоциированных со следами аминов , названных так за их способность связывать эндогенные амины, присутствующие в тканях в следовых концентрациях. [11] [12]TAAR1 играет важную роль в регуляции нейротрансмиссии в нейронах дофамина , норэпинефрина и серотонина в ЦНС; [6] [11] он также влияет на иммунную систему и функции нейроиммунной системы через различные механизмы. [13] [14] [15] [16]

TAAR1 - это рецептор с высоким сродством к амфетамину , метамфетамину , дофамину и следовым аминам, который опосредует некоторые из их клеточных эффектов в моноаминовых нейронах центральной нервной системы . [6] [11]

Первичные эндогенные лиганды человеческого рецептора TAAR1 (hTAAR1) в порядке ранжирования активности следующие:
тирамин  > β-фенэтиламин  > дофамин  = октопамин . [5]

Открытие [ править ]

TAAR1 был независимо открыт Borowski et al. и Bunzow et al. в 2001 году. Чтобы найти генетические варианты, ответственные за синтез TAAR1, они использовали смеси олигонуклеотидов с последовательностями, относящимися к G-белковым рецепторам (GPCR) серотонина и дофамина, чтобы обнаружить новые последовательности ДНК в геномной ДНК и кДНК крысы , которые они затем амплифицировали. и клонировали. Полученная последовательность не была найдена ни в одной базе данных и закодирована для TAAR1. [9] [10]

Структура [ править ]

TAAR1 акций структурные сходства с CLASS A родопсина ХВГФ подсемейства . [10] Он имеет 7 трансмембранных доменов с короткими N- и C-концевыми удлинениями. [17] TAAR1 является 62-96% идентичен TAARs2-15, что наводит на мысль о том , что Taar подсемейства недавно эволюционировал ; в то же время низкая степень сходства между ортологами TAAR1 указывает на то, что они быстро эволюционируют. [9] TAAR1 имеет предсказывающий пептидный мотив.со всеми другими TAAR. Этот мотив перекрывается с трансмембранным доменом VII, и его идентичность - NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 и его гомологи имеют лигандные карманные векторы, которые используют наборы из 35 аминокислот, о которых известно, что они непосредственно участвуют во взаимодействии рецептор-лиганд. [12]

Джин [ править ]

Все гены TAAR человека расположены на одной хромосоме, охватывающей 109 kb хромосомы 6q23.1 человека , 192 kb хромосомы 10A4 мыши и 216 kb хромосомы 1p12 крысы. Каждый TAAR происходит из одного экзона , за исключением TAAR2 , который кодируется двумя экзонами. [12] человеческого TAAR1 гена , как полагают, быть интронов гена. [18]

Распределение тканей [ править ]

Эта диаграмма показывает, как активация TAAR1 вызывает инкретиноподобные эффекты за счет высвобождения желудочно-кишечных гормонов и влияет на потребление пищи, уровень глюкозы в крови и высвобождение инсулина . [8] Экспрессия TAAR1 на периферии обозначена «x». [8]

На сегодняшний день TAAR1 был идентифицирован и клонирован в пяти различных геномах млекопитающих : человека, мыши, крысы, обезьяны и шимпанзе . У крыс мРНК TAAR1 обнаруживается на низких или умеренных уровнях в периферических тканях, таких как желудок , почки , кишечник [19] и легкие , и на низких уровнях в головном мозге . [9] макака - резус Taar1 и доля TAAR1 людей высоких сходство последовательностей, и мРНК TAAR1 экспрессируются на высоком уровне в тех же самом важных моноаминергических областях обоего видов . Эти области включают спинной и вентральный хвостатое ядро , скорлупа , черная субстанция , прилежащее ядро , вентральная тегментальная область , голубое пятно , миндалевидное тело и ядро шва . [5] [20] hTAAR1 также был идентифицирован в астроцитах человека. [5] [13]

За пределами центральной нервной системы человека hTAAR1 также присутствует в качестве внутриклеточного рецептора и в основном экспрессируется в желудке , кишечнике , [19] двенадцатиперстной кишке , [19] β-клетках поджелудочной железы и лейкоцитах . [8] [19] В двенадцатиперстной кишке активация TAAR1 увеличивает высвобождение глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и пептида YY (PYY); [8] в желудке наблюдалось, что активация hTAAR1 увеличивает секрецию соматостатина ( гормона, ингибирующего гормон роста) дельта-клетками .[8]

hTAAR1 является единственным подтипом рецепторов человека, связанных со следами аминов, который не экспрессируется в обонятельном эпителии человека . [21]

Расположение в нейронах [ править ]

TAAR1 представляет собой внутриклеточный рецептор, экспрессируемый в пресинаптическом окончании моноаминовых нейронов человека и других животных. [6] [11] [22] В модельных клеточных системах hTAAR1 имеет чрезвычайно низкую мембранную экспрессию. [22] Метод индукции мембранной экспрессии hTAAR1 был использован для изучения его фармакологии с помощью биолюминесцентного резонансного переноса энергии цАМФ. [22]

Поскольку TAAR1 является внутриклеточным рецептором в моноаминовых нейронах, экзогенные лиганды TAAR1 должны проникать в пресинаптический нейрон через мембранный транспортный белок [примечание 1] или быть способны диффундировать через пресинаптическую мембрану, чтобы достичь рецептора и вызвать ингибирование обратного захвата и отток нейротрансмиттеров . [11] Следовательно, эффективность конкретного лиганда TAAR1 в обеспечении этих эффектов в различных моноаминовых нейронах является функцией как его аффинности связывания на TAAR1, так и его способности перемещаться через пресинаптическую мембрану в каждом типе нейрона. [11] Вариабельность субстратного сродства лиганда TAAR1 к различным транспортерам моноаминов объясняет большую часть различий в его способности производить высвобождение нейротрансмиттеров и ингибирование обратного захвата в различных типах моноаминовых нейронов. [11] Например, лиганд TAAR1, который может легко проходить через транспортер норэпинефрина, но не через транспортер серотонина, будет вызывать - при прочих равных - заметно более сильные эффекты, вызванные TAAR1, в нейронах норэпинефрина по сравнению с нейронами серотонина.

Рецепторные олигомеры [ править ]

TAAR1 образует олигомеры GPCR с моноаминовыми ауторецепторами в нейронах in vivo . [23] [24] Эти и другие описанные гетероолигомеры TAAR1 включают:

  • TAAR1– D2sh [примечание 2] [23]
  • TAAR1– α 2A [24]
  • TAAR1– TAAR2 [8]

Лиганды [ править ]

Следы амино-ассоциированного рецептора 1
Механизмы трансдукцииG s , G q , GIRKs , β-аррестин 2
Первичные эндогенные агонистытирамин , β-фенилэтиламин , октопамин , дофамин
АгонистыЭндогенные: следовые амины
Экзогенные: RO5166017 , амфетамин , метамфетамин и др.
Нейтральные антагонистыНи один не охарактеризован
Обратные агонистыEPPTB
Положительные аллостерические модуляторыN / A
Отрицательные аллостерические модуляторыN / A
Внешние ресурсы
IUPHAR / BPS364
DrugBankQ96RJ0
HMDBHMDBP10805

Агонисты [ править ]

Следы аминов [ править ]

Более полный список см. В разделе Следы амина § Список следов аминов .

Следовые амины - это эндогенные амины, которые действуют как агонисты TAAR1 и присутствуют во внеклеточных концентрациях 0,1–10  нМ в головном мозге, составляя менее 1% от общего количества биогенных аминов в нервной системе млекопитающих . [26] Некоторые из аминов включают в следовом человеке триптамин , фенилэтиламин (ФЭА), N -methylphenethylamine , р -tyramine , м -tyramine , N -methyltyramine , р -octopamine , м -octopamine и синефрин. Они имеют структурное сходство с тремя распространенными моноаминами: серотонином , дофамином и норадреналином . Каждый лиганд имеет различную эффективность, измеряемую как повышенная концентрация циклического АМФ (цАМФ) после события связывания.

Порядок ранжирования активности первичных эндогенных лигандов в hTAAR1 следующий :
тирамин  > β-фенетиламин  > дофамин  = октопамин . [5]

Тиронамины [ править ]

Тиронамины являются молекулярными производными гормона щитовидной железы и очень важны для функции эндокринной системы . 3-Йодтиронамин (T 1 AM) является наиболее сильным агонистом TAAR1, который был обнаружен, хотя ему не хватает сродства к переносчику моноаминов и, следовательно, он мало влияет на моноаминовые нейроны центральной нервной системы . Активация TAAR1 с помощью T 1 AM приводит к продукции большого количества цАМФ. Этот эффект сочетается с понижением температуры тела и сердечного выброса .

Синтетический [ править ]

  • Амфетамин и его замещенные производные метамфетамин и МДМА - все являются сильными агонистами hTAAR1 . [6] [8] При ассоциации с TAAR1 они вызывают увеличение производства цАМФ, аналогичное таковому для PEA и p-тирамина. [8] Эти соединения структурно похожи на ПЭА и п-тирамин. [10] [27]
  • Бензофураны : 5-APB , 5-APDB , 6-APB , 6-APDB , 4-APB , 7-APB , 5-EAPB и 5-MAPDB , а также бензодифуран 2C-B-FLY являются агонистами hTAAR1 , которые имеют фармакодинамический профиль, подобный МДМА . [28]
  • В methylphenethylamines являются агонистами hTAAR1 ; они включают альфа-метилфенэтиламин (амфетамин), & beta; метилфенэтиламин , N -methylphenethylamine (следы амина), 2-метилфенэтиламин , 3-метилфенэтиламин и 4-метилфенэтиламин . [29]
  • У крыс, кислоты диэтиламид лизергиновой (ЛСД) является агонистом rTAAR1 , [10] , но в организме человека , что отсутствует какая - либо сродство к hTAAR1 . [29]
  • Некоторые соединения 2-аминооксазолина ( RO5166017 , RO5256390 , RO5203648 и RO5263397 ) являются биодоступными при пероральном введении , высокоэффективными и селективными агонистами TAAR1 у лабораторных животных. [30]
    • RO5166017 или (S) -4 - [(этилфениламино) метил] -4,5-дигидрооксазол-2-иламин является селективным агонистом TAAR1 без значительной активности в отношении других мишеней. [31]
    • RO5203648 и RO5263397 являются высокоселективными частичными агонистами TAAR1. [23] RO5203648 продемонстрировал явную антидепрессивную и антипсихотическую активность, кроме того, он ослаблял самостоятельное введение лекарственного средства и проявлял свойства, способствующие бодрствованию и улучшению познания в моделях на мышах и обезьянах. [32]

Обратные агонисты [ править ]

  • EPPTB или N- (3-этоксифенил) -4- (пирролидин-1-ил) -3-трифторметилбензамид является селективным обратным агонистом hTAAR1 . [5] [33]

Нейтральные антагонисты [ править ]

По состоянию на начало 2018 г. нейтральные антагонисты hTAAR1 не охарактеризованы. [5]

Функция [ править ]

Моноаминергические системы [ править ]

До открытия TAAR1 считалось, что следовые амины выполняют очень ограниченные функции. Считалось, что они вызывают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний и конкурируют за сайты связывания катехоламина или серотонина на родственных рецепторах, переносчиках и сайтах хранения. [26] Сегодня считается, что они играют гораздо более динамичную роль, регулируя моноаминергические системы в головном мозге.

Одним из последующих эффектов активного TAAR1 является увеличение цАМФ в пресинаптической клетке через активацию Gα s G-белком аденилатциклазы . [9] [10] [12] Одно это может иметь множество клеточных последствий. Основная функция цАМФ может заключаться в повышении экспрессии следов аминов в цитоплазме клетки . [27] Эти амины затем активируют внутриклеточный TAAR1. Моноаминовые ауторецепторы (например, D 2 короткий , пресинаптические α 2 , и пресинаптических 5-НТ 1А) обладают эффектом, противоположным TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов. [11] Примечательно, что амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами. [11] [6] Эффект агонистов TAAR1 на транспортеры моноаминов в головном мозге, по-видимому, является сайт-специфичным. [11] Визуальные исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами зависит от присутствия совместной локализации TAAR1 в связанных моноаминовых нейронах. [11] По состоянию на 2010 г. совместная локализация TAAR1 и переносчика дофамина(DAT) был визуализирован у макак-резусов, но совместная локализация TAAR1 с транспортером норадреналина (NET) и транспортером серотонина (SERT) была подтверждена только по экспрессии информационной РНК (мРНК). [11]

В нейронах с локализованным TAAR1 агонисты TAAR1 увеличивают концентрации связанных моноаминов в синаптической щели , тем самым увеличивая связывание постсинаптического рецептора. [11] Посредством прямой активации G-белков, связанных с внутренне-выпрямляющими калиевыми каналами (GIRK), TAAR1 может снизить частоту возбуждения дофаминовых нейронов, в свою очередь предотвращая гипер-дофаминергическое состояние. [31] [36] [37] Амфетамин и следовые амины могут проникать в пресинаптический нейрон либо через DAT, либо путем прямой диффузии через мембрану нейрона. [11]Вследствие поглощения DAT амфетамин и следовые амины вызывают конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере. [11] Попадая в пресинаптический нейрон, эти соединения активируют TAAR1, который посредством передачи сигналов протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы C (PKC) вызывает фосфорилирование DAT . Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к интернализации DAT ( неконкурентное ингибирование обратного захвата), но одно фосфорилирование, опосредованное PKC, вызывает функцию обратного переносчика ( отток дофамина ). [11] [40]

Иммунная система [ править ]

Смотрите также: Нейроиммунная система

Экспрессия TAAR1 на лимфоцитах связана с активацией иммунных характеристик лимфоцитов. [15] В иммунной системе TAAR1 передает сигналы через активные каскады фосфорилирования PKA и PKC . [15] В исследовании 2012 года Panas et al. наблюдали, что метамфетамин оказывает эти эффекты, предполагая, что, помимо регуляции моноаминов в головном мозге, соединения, родственные амфетамину, могут оказывать влияние на иммунную систему. [15] Недавняя работа показала, что наряду с TAAR1, TAAR2 необходим для полной активности следов аминов в клетках PMN . [16]

Фитогемагглютинин активирует мРНК hTAAR1 в циркулирующих лейкоцитах ; [5] в этих клетках активация TAAR1 опосредует хемотаксис лейкоцитов в отношении агонистов TAAR1. [5] Агонисты TAAR1 (в частности, следовые амины) также вызывают секрецию интерлейкина 4 в Т-клетках и секрецию иммуноглобулина Е (IgE) в В-клетках . [5]

Астроцитов локализован TAAR1 регулирует EAAT2 уровни и функции в этих клетках; [13] это было связано с вызванными метамфетамином патологиями нейроиммунной системы . [13]

Клиническое значение [ править ]

Низкая фенилэтиламин (ФЭА) концентрация в головном мозге связана с большим депрессивным расстройством , [9] [26] [41] и высокие концентрации связаны с шизофренией . [41] [42] Низкий уровень ПЭА и недостаточная активация TAAR1 также, по-видимому, связаны с СДВГ . [41] [42] [43] Предполагается, что недостаточный уровень PEA приводит к инактивации TAAR1 и чрезмерному поглощению моноаминов переносчиками, что может привести к депрессии. [9] [26] Некоторые антидепрессанты действуют путем ингибирования моноаминоксидазы.(МАО), который увеличивает концентрацию следов аминов, что, как предполагается, увеличивает активацию TAAR1 в пресинаптических клетках. [9] [12] Снижение метаболизма ПЭА было связано с шизофренией, что является логическим открытием, учитывая, что избыток ПЭА может привести к чрезмерной активации TAAR1 и предотвращению функции транспортера моноаминов. Мутации в области q23.1 хромосомы 6 человека  - той же хромосомы, которая кодирует TAAR1 - были связаны с шизофренией. [12]

В медицинских обзорах от февраля 2015 и 2016 годов отмечалось, что селективные к TAAR1 лиганды обладают значительным терапевтическим потенциалом для лечения психостимулирующих зависимостей (например, кокаина, амфетамина, метамфетамина и т. Д.). [6] [7]

Исследование [ править ]

Большое исследование ассоциации генов-кандидатов, опубликованное в сентябре 2011 года, обнаружило значительные различия в частотах аллелей TAAR1 между когортой пациентов с фибромиалгией и контрольной группой без хронической боли, предполагая, что этот ген может играть важную роль в патофизиологии этого состояния; это, возможно, представляет собой цель терапевтического вмешательства. [44]

В доклинических исследованиях на крысах активация TAAR1 в клетках поджелудочной железы способствует секреции инсулина , пептида YY и GLP-1 ; [45] [необходим неосновной источник ], следовательно, TAAR1 потенциально является биологической мишенью для лечения ожирения и диабета . [45] [ требуется неосновной источник ]

Заметки [ править ]

  1. ^ Внейронах дофамина , норэпинефрина и серотонина первичными мембранными переносчиками являются DAT , NET и SERT соответственно. [11]
  2. ^ TAAR1-D2sh является пресинаптическим гетеродимер , который включает вперемещение TAAR1 из внутриклеточного пространства к D2sh на плазматической мембране , увеличение D2sh агониста аффинности связывания и сигнальная трансдукцию через кальций- ПКС - NFAT пути и G-белок независимых Р - GSK3 путь. [6] [25]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000146399 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Энтрез Ген: рецептор 1, связанный с следами амина TAAR1» .
  5. ^ a b c d e f g h i j Maguire JJ, Davenport AP (20 февраля 2018 г.). «Рецептор следового амина: рецептор ТА 1 » . IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 16 июля 2018 . Распределение тканей ЦНС (региональная) и несколько периферических тканей: желудок> миндалина, почка, легкое, тонкий кишечник> мозжечок, ганглии дорзального корня, гиппокамп, гипоталамус, печень, продолговатый мозг, поджелудочная железа, гипофиз, ретикулярная формация моста, простата, скелет мышца, селезенка. ...



    Лейкоциты ... β-клетки островков поджелудочной железы ... Первичные В-клетки миндалин ... Циркулирующие лейкоциты здоровых людей (активация происходит при добавлении фитогемагглютинина).
    Виды: Человек ...
    В головном мозге (мышь, макака-резус) рецептор TA1 локализуется в нейронах в маминергических путях, и появляются новые доказательства модулирующей роли TA1 в функционировании этих систем. Совместная экспрессия TA1 с транспортером дофамина (либо в том же нейроне, либо в соседних нейронах) подразумевает прямую / косвенную модуляцию дофаминергической функции ЦНС. В клетках, экспрессирующих как человеческий TA1, так и транспортер моноаминов (DAT, SERT или NET), передача сигналов через TA1 усилена [26,48,50–51]. ...
    Функциональные анализы  ...
    Мобилизация внутреннего кальция в клетках RD-HGA16, трансфицированных немодифицированным человеческим TA1.
    Измеренный ответ: Увеличение цитопазматического кальция ...
    Измерение уровней цАМФ в культивируемых человеком астроцитах.
    Измеренный ответ: накопление цАМФ ...
    Активация лейкоцитов
    Виды:
    Ткань человека : PMN, Т- и В-клетки
    Измеренный ответ: хемотаксическая миграция к лигандам TA1 (β-фенилэтиламин, тирамин и 3-йодтиронамин), индуцированная следами аминов секреция IL-4 ( Т-клетки) и индуцированной следами аминов регуляции экспрессии маркерной РНК Т-клеток, индуцированной следами аминов секреции IgE в В-клетках.
  6. ^ Б с д е е г ч Grandy DK, Miller GM, Li JX (февраль 2016 г.). « » TAARgeting Addiction «-The Alamo Медведи Свидетель на другую революцию: Обзор Пленарного симпозиума 2015 Behavior, биологию и химия конференция» . Зависимость от наркотиков и алкоголя . 159 : 9–16. DOI : 10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540 . PMID 26644139 .  TAAR1 представляет собой рецептор с высоким сродством к METH / AMPH и DA ... Это первоначальное наблюдение взаимодействия TAAR1 и DA D2R было впоследствии подтверждено и расширено наблюдениями, что оба рецептора могут гетеродимеризоваться друг с другом при определенных условиях ... Дополнительный DA Взаимодействия D2R / TAAR1 с функциональными последствиями выявлены результатами экспериментов, демонстрирующих, что помимо пути цАМФ / PKA (Panas et al., 2012) стимуляция передачи сигналов, опосредованной TAAR1, связана с активацией пути Ca ++ / PKC / NFAT. (Panas et al., 2012) и DA D2R-связанный, G-протеин-независимый сигнальный путь AKT / GSK3 (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), так что одновременная активация TAAR1 и DA DR2R может привести к в уменьшении передачи сигналов в одном пути (например, цАМФ / PKA), но сохранении передачи сигналов в другом (например,Ca ++ / PKC / NFA)
  7. ↑ a b Jing L, Li JX (август 2015 г.). «Следы амино-ассоциированного рецептора 1: многообещающая цель для лечения зависимости от психостимуляторов» . Евро. J. Pharmacol . 761 : 345–352. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615 . PMID 26092759 .  TAAR1 в основном расположен во внутриклеточных компартментах как в нейронах (Miller, 2011), в глиальных клетках (Cisneros and Ghorpade, 2014), так и в периферических тканях (Grandy, 2007) ... Существующие данные предоставили надежные доклинические данные, подтверждающие развитие TAAR1. агонисты как потенциальные средства лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости. ... Учитывая, что TAAR1 в основном расположен во внутриклеточных компартментах, и предполагается, что существующие агонисты TAAR1 получат доступ к рецепторам путем транслокации во внутреннюю часть клетки (Miller, 2011), будущие усилия по дизайну и разработке лекарств могут потребовать принятия стратегии лекарственного доставка во внимание (Rajendran et al., 2010).
  8. ^ a b c d e f g h i Берри MD, Гайнетдинов RR, Hoener MC, Shahid M (декабрь 2017 г.). «Фармакология человеческих следовых амино-ассоциированных рецепторов: терапевтические возможности и проблемы» . Фармакология и терапия . 180 : 161–180. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2017.07.002 . PMID 28723415 . 
  9. ^ a b c d e f g h Боровски Б., Адхам Н., Джонс К. А., Раддац Р., Артимышин Р., Огозалек К. Л., Дуркин М. М., Лахлани П. П., Бонини Дж. А., Патирана С., Бойл Н., Пу X, Коуранова Е., Лихтблау Х. , Очоа Ф.Й., Бранчек Т.А., Джеральд С. (июль 2001 г.). «Следы аминов: идентификация семейства рецепторов, связанных с G-белком млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (16): 8966–8971. DOI : 10.1073 / pnas.151105198 . PMC 55357 . PMID 11459929 .  
  10. ^ Б с д е е Bunzow JR, Сондерс MS, Arttamangkul S, Харрисон Л.М., Zhang G, Quigley DI, Darland T, Suchland KL, Pasumamula S, Kennedy JL, Olson SB, Magenis RE, Amara С.Г., Grandy ДК (декабрь 2001). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты катехоламиновых нейротрансмиттеров являются агонистами следовых аминовых рецепторов крысы». Молекулярная фармакология . 60 (6): 1181–1188. DOI : 10,1124 / mol.60.6.1181 . PMID 11723224 . 
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v Миллер GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Журнал нейрохимии . 116 (2): 164–176. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .  
  12. ^ Б с д е е Lindemann L, M, Эбелинга Kratochwil Н.А., Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (март 2005 г.). «Рецепторы, связанные со следовыми аминогруппами, образуют структурно и функционально отдельные подсемейства новых рецепторов, связанных с G-белком». Геномика . 85 (3): 372–385. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2004.11.010 . PMID 15718104 . 
  13. ^ a b c d Cisneros IE, Ghorpade A (октябрь 2014 г.). «Метамфетамин и нейротоксичность, вызванная ВИЧ-1: роль следовых аминов, связанных с рецептором 1 цАМФ, в астроцитах» . Нейрофармакология . 85 : 499–507. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011 . PMC 4315503 . PMID 24950453 .  Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снижает уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что приводило к внутриклеточному цАМФ в астроцитах человека и модулировало способность клиренса глутамата. Кроме того, молекулярные изменения уровней TAAR1 астроцитов соответствуют изменениям уровней и функции астроцитов EAAT-2.
  14. ^ Роджерс TJ (2012). «Молекулярная основа передачи сигналов нейроиммунного рецептора» . J Neuroimmune Pharmacol . 7 (4): 722–724. DOI : 10.1007 / s11481-012-9398-4 . PMC 4011130 . PMID 22935971 .  
  15. ^ a b c d Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (декабрь 2012 г.). «Проследите передачу сигналов рецептора 1, связанного с амином, в активированных лимфоцитах» . Журнал нейроиммунной фармакологии . 7 (4): 866–876. DOI : 10.1007 / s11481-011-9321-4 . PMC 3593117 . PMID 22038157 .  
  16. ^ a b Babusyte A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (март 2013 г.). «Биогенные амины активируют лейкоциты крови через следовые амино-ассоциированные рецепторы TAAR1 и TAAR2» . Журнал биологии лейкоцитов . 93 (3): 387–394. DOI : 10,1189 / jlb.0912433 . PMID 23315425 . S2CID 206996784 .  
  17. ↑ Xie Z, Miller GM (ноябрь 2009 г.). «Следы амино-ассоциированного рецептора 1 в качестве моноаминергического модулятора в головном мозге» . Биохимическая фармакология . 78 (9): 1095–1104. DOI : 10.1016 / j.bcp.2009.05.031 . PMC 2748138 . PMID 19482011 .  
  18. ^ "TAAR1" . Атлас человеческого белка . Проверено 24 августа 2017 года .
  19. ^ а б в г Бугда Гвилт К., Гонсалес Д. П., Оллифф Н., Оллер Х, Хоффинг Р., Пузан М., Эль-Эйди С., Миллер Г. М. (декабрь 2019 г.). «Действия следовых аминов в оси мозг-кишечник-микробиом через следовой амин-ассоциированный рецептор-1 (TAAR1)». Клеточная и молекулярная нейробиология . 40 (2): 191–201. DOI : 10.1007 / s10571-019-00772-7 . PMID 31836967 . S2CID 209339614 .  
  20. ^ Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ, Yao WD, Madras BK, Miller GM (апрель 2007 г.). «Обезьяна-резус отслеживает передачу сигналов рецептора 1, связанного с амином: усиление переносчиками моноаминов и ослабление ауторецептором D2 in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 321 (1): 116–127. DOI : 10,1124 / jpet.106.116863 . PMID 17234900 . S2CID 578835 .  
  21. ^ Liberles SD, Бак LB (август 2006). «Второй класс хемосенсорных рецепторов в обонятельном эпителии». Природа . 442 (7103): 645–650. Bibcode : 2006Natur.442..645L . DOI : 10,1038 / природа05066 . PMID 16878137 . S2CID 2864195 .  
  22. ^ a b c Барак Л.С., Салахпур А., Чжан Х, Масри Б., Сотникова Т.Д., Рэмси А.Дж., Скрипка Д.Д., Лефковиц Р.Дж., Карон М.Г., Гайнетдинов Р.Р. (сентябрь 2008 г.). «Фармакологическая характеристика экспрессируемого мембраной человеческого следового аминосвязанного рецептора 1 (TAAR1) с помощью биосенсора цАМФ с резонансным переносом энергии биолюминесценции» . Молекулярная фармакология . 74 (3): 585–594. DOI : 10,1124 / mol.108.048884 . PMC 3766527 . PMID 18524885 .  
  23. ^ a b c Лам В.М., Эспиноза С., Герасимов А.С., Гайнетдинов Р.Р., Салахпур А. (июнь 2015 г.). «Фармакология In-vivo рецептора, связанного со следами амина 1». Евро. J. Pharmacol . 763 (Pt B): 136–42. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2015.06.026 . PMID 26093041 . 
    Периферическая и иммунная локализация / функции TAAR1: важно отметить, что помимо головного мозга TAAR1 также экспрессируется в спинном мозге (Gozal et al., 2014) и на периферии (Revel et al., 2012c). Было показано, что TAAR1 экспрессируется и регулирует иммунную функцию в лейкоцитах макак-резусов (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). В гранулоцитах TAAR1 необходим для хемотаксической миграции клеток к агонистам TAAR1. Кроме того, передача сигналов TAAR1 в B- и T-клетках может запускать высвобождение иммуноглобулина и цитокинов, соответственно (Babusyte et al., 2013). TAAR1 также экспрессируется в островках Лангерганса, желудке и кишечнике на основании паттернов окрашивания LacZ, проведенного на мышах TAAR1-KO LacZ (Revel et al., 2012c). Что интересно,Введение селективного частичного агониста TAAR1 RO5263397 обращает побочный эффект увеличения веса, наблюдаемый при применении антипсихотического оланзапина, указывая на то, что периферическая передача сигналов TAAR1 может регулировать метаболический гомеостаз (Revel et al., 2012b). ...

    Транспортеры моноаминов и подсемейство носителей SLC22A переносят лиганд TAAR1: исследования с использованием TAAR1 макаки-резуса показали, что этот рецептор взаимодействует с переносчиками моноаминов DAT, SERT и NET в клетках HEK (Miller et al., 2005; Xie and Miller, 2007; Xie и др., 2007). Было высказано предположение, что взаимодействие TAAR1 с этими переносчиками может обеспечивать механизм, с помощью которого лиганды TAAR1 могут проникать в цитоплазму и связываться с TAAR1 во внутриклеточных компартментах. Недавнее исследование показало, что в двигательных нейронах новорожденных крыс специфическая для следовых аминов сигнализация требует наличия и функции трансмембранного переносчика растворенного вещества SLC22A, но не транспортеров моноаминов (DAT, SERT и NET) (Gozal et al., 2014) . В частности, было показано, что добавление β-ПЭА, тирамина,или триптамин-индуцированная локомоторная активность (LLA) этих нейронов в присутствии N-метил-D-аспартата. Временно было обнаружено, что индукция следовых аминов LLA задерживается по сравнению с индуцированной серотонином и норадреналином LLA, что указывает на то, что целевой сайт для следовых аминов не расположен на плазматической мембране и, возможно, может быть внутриклеточным. Важно отметить, что блокирование SLC22A пентамидином устраняет индуцированный следами аминов LLA, указывая на то, что индуцированный следами аминов LLA не действует на рецепторы, обнаруженные на плазматической мембране, но требует их транспорта в цитозоль с помощью SLC22A для индукции LLA.указывает на то, что целевой сайт для следов аминов не находится на плазматической мембране и, возможно, может быть внутриклеточным. Важно отметить, что блокирование SLC22A пентамидином устраняет индуцированный следами аминов LLA, указывая на то, что индуцированный следами аминов LLA не действует на рецепторы, обнаруженные на плазматической мембране, но требует их транспорта в цитозоль с помощью SLC22A для индукции LLA.указывает на то, что целевой сайт для следов аминов не находится на плазматической мембране и, возможно, может быть внутриклеточным. Важно отметить, что блокирование SLC22A пентамидином устраняет индуцированный следами аминов LLA, указывая на то, что индуцированный следами аминов LLA не действует на рецепторы, обнаруженные на плазматической мембране, но требует их транспорта в цитозоль с помощью SLC22A для индукции LLA.
  24. ^ a b Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, Hoefig CS, Müller A, Köhrle J, Grüters A, Krude H, Mittag J, Schöneberg T, Kleinau G, Biebermann H (июнь 2015 г.) ). «3-йодтиронамин по-разному модулирует передачу сигналов, опосредованную α-2A-адренорецепторами» . J. Mol. Эндокринол . 54 (3): 205–216. DOI : 10.1530 / JME-15-0003 . PMID 25878061 . Более того, в гетероолигомерах ADRA2A / TAAR1 способность NorEpi стимулировать передачу сигналов Gi / o снижается при совместной стимуляции с 3-T1AM. Настоящее исследование, таким образом, указывает на сложный спектр модификации передачи сигналов, опосредованной 3-T1AM на различных рецепторах, связанных с G-белком.
  25. ^ Harmeier А, Обермуеллер С, Мейер СА, Revel FG, Buchy D, Chaboz S, G Dernick, Веттштайн Ю.Г., Иглесиас А, Rolink А, Б Bettler, Hoener MC (2015). «Активация связанного со следами амина рецептора 1 подавляет передачу сигналов GSK3β гетеромеров TAAR1 и D2R». Eur Neuropsychopharmacol . 25 (11): 2049–2061. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2015.08.011 . PMID 26372541 . S2CID 41667764 . Взаимодействие TAAR1 с D2R изменяет субклеточную локализацию TAAR1 и увеличивает сродство связывания агониста D2R.  
  26. ^ a b c d Zucchi R, Chiellini G, Scanlan TS, Grandy DK (декабрь 2006 г.). «Следы амино-ассоциированных рецепторов и их лигандов» . Британский журнал фармакологии . 149 (8): 967–978. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706948 . PMC 2014643 . PMID 17088868 .  Другие биогенные амины присутствуют в центральной нервной системе в очень низких концентрациях, порядка 0,1–10 нм, что составляет <1% от общего количества биогенных аминов (Berry, 2004). Для этих соединений был введен термин «следовые амины». Хотя это несколько нечеткое определение, молекулы, которые обычно считаются следовыми аминами, включают пара-тирамин, метатирамин, триптамин, β-фенилэтиламин, пара-октопамин и мета-октопамин (Berry, 2004) (рис. 2).
  27. ^ a b Xie Z, Миллер GM (июль 2009 г.). «Рецепторный механизм действия метамфетамина в регуляции переносчика дофамина в головном мозге» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 330 (1): 316–325. DOI : 10,1124 / jpet.109.153775 . PMC 2700171 . PMID 19364908 .  
  28. ^ Рикли А, Копф S, Hoener MC, ME Liechti (июль 2015). «Фармакологический профиль новых психоактивных бензофуранов» . Британский журнал фармакологии . 172 (13): 3412–3425. DOI : 10.1111 / bph.13128 . PMC 4500375 . PMID 25765500 .  
  29. ^ a b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового аминосвязанного рецептора1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с TAAR1 крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 475–485. DOI : 10,1124 / jpet.106.112532 . PMID 17038507 . S2CID 10829497 .  Несколько серий замещенных фенилэтиламинов были исследованы на активность в отношении человеческого TAAR1 (таблица 2). Неожиданным открытием была эффективность фенилэтиламинов с заместителями в положении фенила C2 относительно их соответствующих C4-замещенных родственников. В каждом случае, за исключением гидроксильного заместителя, C2-замещенное соединение имело в 8-27 раз более высокую активность, чем C4-замещенное соединение. C3-замещенное соединение в каждой гомологической серии обычно в 2-5 раз менее эффективно, чем 2-замещенное соединение, за исключением гидроксильного заместителя. Наиболее мощным из 2-замещенных фенилэтиламинов был 2-хлор-β-ПЭА, за ним следовали 2-фтор-β-ПЭА, 2-бром-β-ПЭА, 2-метокси-β-ПЭА, 2-метил-β- ПЭА, а затем 2-гидрокси-β-ПЭА.
    Также исследовали влияние замещения β-углерода на боковую цепь фенилэтиламина (таблица 3). Β-метиловый заместитель хорошо переносился по сравнению с β-ПЭА. Фактически, S - (-) - β-метил-β-PEA был так же эффективен, как β-PEA в отношении TAAR1 человека. Однако β-гидроксильное замещение было недопустимым по сравнению с β-PEA. В обоих случаях β-замещения продемонстрирована энантиомерная селективность.
    В отличие от метильного замещения на β-углероде, α-метильное замещение снижает эффективность в ~ 10 раз для d-амфетамина и в 16 раз для l-амфетамина по сравнению с β-PEA (таблица 4). Замещение N-метилом переносится довольно хорошо; однако N, N-диметильного замещения не было.
  30. ^ Камбуз G, Beurier А, Decoret G, Goergler А, Хуттер R, S Мор, Pähler А, Р Schmid, Turck D, R Унгер, Збинден КГ, Hoener МС, Норкросс RD (2016). «Открытие и характеристика 2-аминооксазолинов как высокоэффективных, селективных и перорально активных агонистов TAAR1» . ACS Med Chem Lett . 7 (2): 192–197. DOI : 10.1021 / acsmedchemlett.5b00449 . PMC 4753552 . PMID 26985297 .  
  31. ^ a b Ревель Ф.Г., Моро Дж.Л., Гайнетдинов Р.Р., Брадая А., Сотникова Т.Д., Мори Р., Дуркин С., Збинден К.Г., Норкросс Р., Мейер К.А., Мецлер В., Шабоз С., Озмен Л., Трубе Г., Пузе Б., Беттлер Б. , Caron MG, Wettstein JG, Hoener MC (май 2011 г.). «Активация TAAR1 модулирует моноаминергическую нейротрансмиссию, предотвращая гипердофаминергическую и гипоглутаматергическую активность» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 108 (20): 8485–8490. Bibcode : 2011PNAS..108.8485R . DOI : 10.1073 / pnas.1103029108 . PMC 3101002 . PMID 21525407 .  
  32. ↑ Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Сотникова Т.Д., Morairty SR, Harmeier A, Groebke Zbinden K, Norcross RD, Bradaia A, Kilduff TS, Biemans B, Pouzet B, Caron MG, Canon Дж. Дж., Уоллес Т. Л., Веттштейн Дж. Г., Хоенер М. С. (июнь 2012 г.). "Частичный агонизм связанного с амином рецептора 1 раскрывает новую парадигму нейропсихиатрической терапии". Биол Психиатрия . 72 (11): 934–942. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2012.05.014 . PMID 22705041 . S2CID 27334223 .  
  33. ^ Bradaia А, Trube G, Сталдер Н, Норкросс РД, Озмен л, Веттштайн Ю.Г., Пинард А, Buchy Д, Гассманна М, Hoener МС, Bettler В (ноябрь 2009 г.). «Селективный антагонист EPPTB раскрывает TAAR1-опосредованные регуляторные механизмы в дофаминергических нейронах мезолимбической системы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (47): 20081–20086. Bibcode : 2009PNAS..10620081B . DOI : 10.1073 / pnas.0906522106 . PMC 2785295 . PMID 19892733 .  
  34. ^ a b Eiden LE, Weihe E (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими злоупотребление» . Аня. NY Acad. Sci . 1216 : 86–98. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .  VMAT2 является везикулярным переносчиком ЦНС не только для биогенных аминов DA, ​​NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следы аминергических] нейронов в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC). ... AMPH высвобождение DA из синапсов требует как действия на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованного высвобождения DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
  35. Перейти ↑ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (август 2016 г.). «Стриатальная нейротрансмиссия допамина: регуляция высвобождения и захвата» . Базальные ганглии . 6 (3): 123–148. DOI : 10.1016 / j.baga.2016.02.001 . PMC 4850498 . PMID 27141430 .  Несмотря на проблемы с определением pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для его функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые везикулы снижает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу везикулы. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, представляют собой слабые основные соединения, которые являются единственным широко используемым классом лекарств, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитарному механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT амфетамины могут попадать в цитозоль и затем секвестрироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
  36. ^ а б Ледонн А., Берретта Н., Даволи А., Риццо Г. Р., Бернарди Г., Меркури Н. Б. (2011). «Электрофизиологические эффекты следовых аминов на дофаминергических нейронах мезэнцефала» . Границы системной нейробиологии . 5 : 56. DOI : 10,3389 / fnsys.2011.00056 . PMC 3131148 . PMID 21772817 . торможение стрельбы из-за повышенного выброса дофамина; (b) снижение ингибирующих ответов, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая опосредованная рецептором TA1 активация каналов GIRK, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.  
  37. ^ a b mct (28 января 2012 г.). «ТААР1» . GenAtlas . Парижский университет . Проверено 29 мая 2014 .
    «• тонически активирует внутренне выпрямляющие K (+) каналы, что снижает базальную частоту возбуждения дофаминовых (DA) нейронов вентральной тегментальной области (VTA)»
  38. Перейти ↑ Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах» . Нейрон . 83 (2): 404–416. DOI : 10.1016 / j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050 . PMID 25033183 .  AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), который связан с активацией кальмодулина / CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и перемещением DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Например, AMPH увеличивает уровень внеклеточного глутамата в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996) , но не установлено, можно ли объяснить это изменение повышенным синаптическим высвобождением или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительный, поглощение EAAT2 не было изменено AMPH (рис. 1A). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредуется EAAT3, и этот компонент был значительно снижен AMPH.
  39. Перейти ↑ Vaughan RA, Foster JD (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции переносчика дофамина при нормальных и болезненных состояниях» . Trends Pharmacol. Sci . 34 (9): 489–496. DOI : 10.1016 / j.tips.2013.07.005 . PMC 3831354 . PMID 23968642 . AMPH и METH также стимулируют отток DA, который считается ключевым элементом их аддиктивных свойств [80], хотя механизмы, по-видимому, не идентичны для каждого препарата [81]. Эти процессы являются PKCβ– и CaMK-зависимыми [72, 82], и мыши с нокаутом PKCβ обнаруживают снижение индуцированного AMPH оттока, что коррелирует со снижением индуцированной AMPH локомоции [72].  
  40. ^ Maguire JJ, Parker WA, Фурд СМ, Боннэр Т.И., Neubig RR, Дэвенпорт AP (март 2009). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре следовых аминовых рецепторов» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 1–8. DOI : 10,1124 / pr.109.001107 . PMC 2830119 . PMID 19325074 .  
  41. ^ a b c Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Trends Pharmacol. Sci . 26 (5): 274–281. DOI : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . Нарушение регуляции уровней TA было связано с несколькими заболеваниями, что подчеркивает соответствующие члены семейства TAAR как потенциальные цели для разработки лекарств. В этой статье мы сосредотачиваемся на значимости ТА и их рецепторов для расстройств нервной системы, а именно шизофрении и депрессии; однако ТА также связаны с другими заболеваниями, такими как мигрень, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения [7,8,36]. Клинические исследования сообщают о повышенных уровнях β-ПЭА в плазме у пациентов, страдающих острой шизофренией [37], и повышенной экскреции β-ПЭА с мочой у параноидальных шизофреников [38], что подтверждает роль ТА при шизофрении. В результате этих исследований β-PEA был назван «эндогенным амфетамином» организма [39].
  42. ^ а б Сотникова Т.Д., Карон М.Г., Гайнетдинов Р.Р. (август 2009 г.). «Следы рецепторов, связанных с амином, как новые терапевтические мишени» . Мол. Pharmacol . 76 (2): 229–235. DOI : 10,1124 / mol.109.055970 . PMC 2713119 . PMID 19389919 .  Хотя функциональная роль следовых аминов у млекопитающих остается в значительной степени загадочной, было отмечено, что уровни следовых аминов могут изменяться при различных заболеваниях человека, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), синдром Туретта и фенилкетонурию (Boulton , 1980; Sandler et al., 1980). Обычно считалось, что следовые амины влияют на моноаминную систему косвенно через взаимодействие с переносчиками плазматической мембраны [такими как переносчик дофамина плазматической мембраны (DAT)] и везикулярное накопление (Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Сотникова и др., 2004). ...
    Кроме того, DAT-дефицитные мыши представляют собой модель для исследования ингибирующего действия амфетаминов на гиперактивность - свойства амфетаминов, которое считается важным для их терапевтического действия при СДВГ (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). Следует также отметить, что наиболее известный агонист TAAR1, β-PEA, обладал способностью амфетамина вызывать ингибирование дофамин-зависимой гиперактивности мышей DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
    Кроме того, если TAAR1 может быть доказан как посредник некоторых действий амфетамина in vivo, разработка новых селективных агонистов и антагонистов TAAR1 может обеспечить новый подход к лечению состояний, связанных с амфетамином, таких как зависимость и / или расстройства, при которых амфетамин используется терапевтически. В частности, поскольку амфетамин оставался наиболее эффективным фармакологическим средством лечения СДВГ в течение многих лет, следует изучить потенциальную роль TAAR1 в механизме «парадоксальной» эффективности амфетамина при этом расстройстве.
  43. Перейти ↑ Berry MD (январь 2007 г.). «Потенциал следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний». Rev Последние клинические испытания . 2 (1): 3–19. CiteSeerX 10.1.1.329.563 . DOI : 10.2174 / 157488707779318107 . PMID 18473983 .  изменения в следовых количествах аминов, в частности PE, были идентифицированы как возможный фактор начала синдрома дефицита внимания / гиперактивности (ADHD) [5, 27, 43, 78]. Было показано, что ПЭ вызывает гиперактивность и агрессию, два основных клинических признака СДВГ, у экспериментальных животных [100]. Гиперактивность также является симптомом фенилкетонурии, которая, как обсуждалось выше, связана с заметно повышенным оборотом ПЭ [44]. Кроме того, амфетамины, которые имеют клиническое применение при СДВГ, являются хорошими лигандами для следовых аминовых рецепторов [2]. Возможное значение в этом аспекте имеет модафанил, который показал положительные эффекты у пациентов с СДВГ [101] и, как сообщается, усиливает активность ПЭ в отношении TAAR1 [102]. Напротив, метилфенидат, который также клинически полезен при СДВГ, показал низкую эффективность в отношении рецептора TAAR1 [2].В этом отношении стоит отметить, что усиление функционирования TAAR1, наблюдаемое с модафанилом, не было результатом прямого взаимодействия с TAAR1 [102].
    Недавно были получены более прямые доказательства роли следовых аминов при СДВГ. Сообщалось о снижении уровня PE в моче у пациентов с СДВГ по сравнению как с контрольной группой, так и с пациентами с аутизмом [103-105]. Также недавно появились данные о снижении уровней ПЭ в головном мозге пациентов с СДВГ [4]. Кроме того, сообщалось о снижении в моче и плазме уровней метаболита PE фенилуксусной кислоты и предшественников фенилаланина и тирозина наряду со снижением уровня тирамина в плазме [103]. После лечения метилфенидатом пациенты, которые ответили положительно, показали нормализацию ТЭЛА в моче, в то время как пациенты, не ответившие на лечение, не показали никаких изменений по сравнению с исходными значениями [105].
  44. ^ Smith SB, Maixner DW, Fillingim RB, Slade G, Gracely RH, Ambrose K, Zaykin DV, Hyde C, John S, Tan K, Maixner W, Diatchenko L (февраль 2012 г.). «Крупное исследование ассоциации генов-кандидатов выявило генетические факторы риска и терапевтические цели для фибромиалгии» . Артрит и ревматизм . 64 (2): 584–593. DOI : 10.1002 / art.33338 . PMC 3237946 . PMID 21905019 .  
  45. ^ a b Рааб С., Ван Х, Улес С., Коул Н., Альварес-Санчес Р., Кюннеке Б., Ульмер С., Матил Х, Бедуха М., Норкросс Р. Д., Оттавей-Паркер Н., Перес-Тильве Д., Конде Кнапе К., Чёп MH, Hoener MC, Шитье S (2016). «Инкретиноподобные эффекты низкомолекулярных следовых амино-ассоциированных агонистов рецептора 1» . Mol Metab . 5 (1): 47–56. DOI : 10.1016 / j.molmet.2015.09.015 . PMC 4703809 . PMID 26844206 .  

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .


Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с TAAR1, на Викискладе?