Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Некоторые антитела образуют полимеры, которые связываются с несколькими молекулами антигена.

Иммуноглобулин D ( IgD ) - это изотип антитела, который составляет около 1% белков в плазматических мембранах незрелых В-лимфоцитов, где он обычно коэкспрессируется с другим антителом на клеточной поверхности, называемым IgM . IgD также продуцируется в секретируемой форме, которая обнаруживается в очень малых количествах в сыворотке крови , что составляет 0,25% от иммуноглобулинов в сыворотке. Относительная молекулярная масса и период полураспада секретируемого IgD составляет 185  кДа и 2,8 дней, соответственно. [1] Секретируемый IgD продуцируется в виде мономерного антитела с двумя тяжелыми цепями.класса дельта (δ) и две легкие цепи Ig .

Функция [ править ]

Функция IgD была загадкой в ​​иммунологии с момента его открытия в 1964 году. IgD присутствует у видов от хрящевых рыб до человека (за возможным исключением птиц). [2] Это почти повсеместное появление у видов с адаптивной иммунной системой демонстрирует, что IgD может быть столь же древним, как и IgM, и предполагает, что IgD выполняет важные иммунологические функции.

В B-клетках функция IgD состоит в том, чтобы сигнализировать об активации B-клеток. Будучи активированными, В-клетки готовы принять участие в защите организма как часть иммунной системы. Во время дифференцировки В-клеток IgM является единственным изотипом, экспрессируемым незрелыми В-клетками. IgD начинает экспрессироваться, когда В-клетки покидают костный мозг, чтобы заселить периферические лимфоидные ткани. Когда B-клетка достигает зрелого состояния, она коэкспрессирует как IgM, так и IgD. Исследование, проведенное в 2016 году Убельхартом и его коллегами, показало, что передача сигналов IgD запускается только повторяющимися поливалентными иммуногенами, в то время как IgM может запускаться либо растворимыми мономерными, либо поливалентными иммуногенами. [3] Сд нокаут мышей(мыши, которые были генетически изменены так, что они не продуцируют IgD) не имеют серьезных внутренних дефектов B-клеток. [4] [5] IgD могут играть определенную роль в аллергических реакциях . [ необходима цитата ]

Недавно было обнаружено, что IgD связывается с базофилами и тучными клетками и активирует эти клетки для выработки антимикробных факторов, участвующих в респираторной иммунной защите у людей. [6] Он также стимулирует базофилы к высвобождению гомеостатических факторов В-клеток. Это согласуется с уменьшением количества периферических В-клеток, сниженным уровнем сывороточного IgE и дефектным первичным ответом IgG1 у мышей с нокаутом IgD. [ необходима цитата ]

Структурное разнообразие [ править ]

IgD имеет структурное разнообразие на протяжении всей эволюции позвоночных, потому что это структурно гибкий локус, дополняющий функцию IgM. Одна из важных составляющих IgD заключается в том, что они могут замещать функцию IgM в случае дефектов IgM. [7] [8] В-клетки могут экспрессировать IgD путем альтернативного сплайсинга РНК и рекомбинации со сменой класса. Альтернативный сплайсинг продвигается у всех челюстных позвоночных, но рекомбинация переключения классов только у высших позвоночных и увеличивает диверсификацию IgD. [9] [10] У челюстных рыб структура константной области сильно различается с усилением экзонов Cδ. [11] [8]Существуют различные варианты стыковки из-за альтернативной сварки. У человека и приматов IgD имеет три домена Cδ и длинную H-область с аминоконцевой областью, богатой остатками аланина и треонина. С-концевые области богаты остатками лизина, глутамата и аргинина, модифицированными О-гликозилированием для связывания предполагаемого рецептора IgD на поверхности активированных Т-клеток. [12] [13] Человеческий IgD с его H-областью взаимодействует с гепарином и гепарансульфатными протегликанами, экспрессируемыми в базофилах и тучных клетках. [13] Мышиный IgD имеет более короткую H-область и другой аминокислотный состав, модифицированный N-гликозилированием.

Метод соэкспрессии [ править ]

В локусе тяжелых цепей человека 3 ' кассеты VDJ представляет собой серию генов C (для констант), каждый из которых соответствует изотипу Ig. Ген Cμ (IgM) расположен на 3 'и наиболее близок к кассете VDJ, при этом ген Cδ расположен через 3' от Cμ.

Первичный транскрипт мРНК будет содержать транскрибируемую кассету VDJ и гены Cμ и Cδ с интронами между ними.

Затем может происходить альтернативный сплайсинг , в результате чего на функциональной мРНК (μ-мРНК и δ-мРНК соответственно) появляется выборка Cμ или Cδ. Считается, что альтернативный сплайсинг возможен благодаря двум сайтам полиаденилирования , один появляется между Cμ и Cδ, а другой 3'-Cδ (полиаденилирование в последнем сайте может вызвать сплайсинг Cμ вместе с интроном). Точный механизм выбора сайта полиаденилирования остается неясным.

Полученная функциональная мРНК будет иметь смежные области VDJ и C, и ее трансляция будет генерировать либо тяжелую цепь μ, либо тяжелую цепь δ. Затем тяжелые цепи соединяются с легкими цепями κ или λ с образованием конечного антитела IgM или IgD.

Белок 318 цинкового пальца ( ZNF318 ) играет роль в стимулировании экспрессии IgD и контроле альтернативного сплайсинга длинной пре-мРНК. [14] В незрелых В-клетках, которые в основном экспрессируют μ-транскрипт, нет экспрессии ZFP318, но в зрелых В-клетках с двойной экспрессией IgM и IgD создаются как δ-, так и μ-транскрипт, и экспрессируется ZFP318. [14] Эндерс и др. (2014) [15] обнаружили у мышей, что нулевые мутации в ZFP318 не приводят к экспрессии IgD.

Активация иммунной системы через IgD [ править ]

Врожденные и адаптивные иммунные ответы могут быть активированы с помощью заякоренного в мембране IgD, который функционирует как часть комплексов B-клеточного рецептора (BCR) [3] или секретируемой формы IgD, который связывается с моноцитами [16] тучными клетками, [17] и базофилы [6] [18] соответственно. В отличие от традиционной парадигмы о том, что активация иммунной системы может усиливать аутоиммунные заболевания и аллергическое воспаление, исследование 2010 г., проведенное Nguyen TG et al. впервые продемонстрировал, что лечение моноклональным анти-IgD-антителом может ослабить тяжесть заболевания на животной модели артрита, индуцированного коллагеном. [16]Этот новый терапевтический эффект лечения антителами против IgD был позже подтвержден на мышиных моделях приобретенного буллезного эпидермолиза [19] и при хронической контактной гиперчувствительности. [20] Исследования показали, что уровни секретируемого lgD обычно повышены у пациентов с анаутоиммунным заболеванием, а недавно было продемонстрировано, что IgD усиливает активацию мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с ревматоидным артритом (РА), что приводит к гипотезе о том, что IgD может быть иммунотерапевтической мишенью для лечения РА. [21] Активированные иммунные ответы через IgD-BCR и секретированные IgD могут оказывать подавляющее действие на аутоиммунные заболевания и аллергические воспаления, что свидетельствует о потенциальной иммунорегулирующей функции IgD. [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Rogentine GN, Роу DS, Брэдли Дж, Вальдман Т.А., Фейи JL (1966). «Метаболизм человеческого иммуноглобулина D (IgD)» . J. Clin. Инвестируйте . 45 (9): 1467–78. DOI : 10.1172 / JCI105454 . PMC  292826 . PMID  5919348 .
  2. ↑ Охта, Юко; Мартин Флайник (11 июля 2006 г.). «IgD, как и IgM, представляет собой класс первичных иммуноглобулинов, сохранившийся у большинства позвоночных с челюстями» . Труды Национальной академии наук . 103 (28): 10723–10728. Bibcode : 2006PNAS..10310723O . DOI : 10.1073 / pnas.0601407103 . PMC 1636022 . PMID 16818885 .  
  3. ^ а б Übelhart, R; Огромный; Бах, депутат; Wossning, T; Dühren-von Minden, M; Рог, AH; Циантулас, Д; Кометани, К; Куросаки, Т; Binder, CJ; Sticht, H; Ничке, Л; Reth, M; Джумаа, Х (2015). «Отзывчивость В-клеток регулируется шарнирной областью IgD». Nat Immunol . 16 (5): 534–43. DOI : 10.1038 / ni.3141 . PMID 25848865 . 
  4. ^ Edholm Е.С., Bengten Е, Уилсон М (2011). «Понимание функции IgD». Dev. Комп. Иммунол . 35 (12): 1309–16. DOI : 10.1016 / j.dci.2011.03.002 . PMID 21414345 . 
  5. ^ Nitschke л, Kosco МН, Келер G, Ламерс MC (1993). «Мыши с дефицитом иммуноглобулина D могут вызывать нормальные иммунные ответы на тимус-независимые и -зависимые антигены» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90 (5): 1887–91. Bibcode : 1993PNAS ... 90.1887N . DOI : 10.1073 / pnas.90.5.1887 . PMC 45985 . PMID 8446604 .  
  6. ^ а б Чен, Канг; Сюй, Вэйфэн; Уилсон, Мелани; Он, Бинг; Миллер, Норман В; Бенгтен, Ева; Эдхольм, Ева-Стина; Сантини, Пол А; и другие. (2009). «Иммуноглобулин D усиливает иммунный надзор за счет активации противомикробных, провоспалительных и стимулирующих В-клеток программ в базофилах» . Иммунология природы . 10 (8): 889–898. DOI : 10.1038 / ni.1748 . PMC 2785232 . PMID 19561614 .  
  7. ^ Бенгтен, Ева; Quiniou, Sylvie M.-A .; Stuge, Tor B .; Катагири, Такаюки; Миллер, Норман У .; Клем, Л. Уильям; Уорр, Грегори У .; Уилсон, Мелани (01.09.2002). «Локус IgH канального сома, Ictalurus punctatus, содержит несколько последовательностей генов постоянной области: разные гены кодируют тяжелые цепи мембраны и секретируемый IgD» . Журнал иммунологии . 169 (5): 2488–2497. DOI : 10.4049 / jimmunol.169.5.2488 . ISSN 0022-1767 . PMID 12193718 .  
  8. ^ a b Preud'homme, Жан-Луи; Пети, Изабель; Барра, Энн; Морель, Жан-Клод Лекрон, Франк; Лельевр, Эрик (октябрь 2000 г.). «Структурные и функциональные свойства мембран и секретируемых IgD». Молекулярная иммунология . 37 (15): 871–887. DOI : 10.1016 / s0161-5890 (01) 00006-2 . ISSN 0161-5890 . PMID 11282392 .  
  9. ^ Ohta, Y .; Флайник, М. (2006-07-03). «IgD, как и IgM, представляет собой класс первичных иммуноглобулинов, сохранившийся у большинства позвоночных с челюстями» . Труды Национальной академии наук . 103 (28): 10723–10728. Bibcode : 2006PNAS..10310723O . DOI : 10.1073 / pnas.0601407103 . ISSN 0027-8424 . PMC 1636022 . PMID 16818885 .   
  10. ^ «Иммуноглобулин, переключение изотипа». Ссылка Springer. SpringerReference . Springer-Verlag. 2011. DOI : 10.1007 / springerreference_38701 .
  11. ^ Чен, Канг; Черутти, Андреа (19 августа 2010 г.). «Новые взгляды на загадку иммуноглобулина D» . Иммунологические обзоры . 237 (1): 160–179. DOI : 10.1111 / j.1600-065x.2010.00929.x . ISSN 0105-2896 . PMC 3048779 . PMID 20727035 .   
  12. ^ Iwase, H .; Tanaka, A .; Hiki, Y .; Кокубо, Т .; Исии-Каракаса, I .; Кобаяши, Ю .; Хотта, К. (1996-07-01). «Изобилие Gal 1,3GalNAc в О-связанном олигосахариде на шарнирной области полимеризованного IgA1 и термоагрегированного IgA1 из нормальной сыворотки человека». Журнал биохимии . 120 (1): 92–97. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021398 . ISSN 0021-924X . PMID 8864849 .  
  13. ^ a b Свенсон, Кристина Д .; Патель, Такор; Parekh, Raj B .; Тамма, С.М. Лакшми; Coico, Ричард Ф .; Торбек, Дж. Жанетт; Амин, Ашок Р. (август 1998 г.). «Рецепторы IgD Т-клеток человека реагируют с О-гликанами как на IgD, так и на IgA1 человека». Европейский журнал иммунологии . 28 (8): 2366–2372. DOI : 10.1002 / (sici) 1521-4141 (199808) 28:08 <2366 :: aid-immu2366> 3.0.co; 2-д . ISSN 0014-2980 . PMID 9710214 .  
  14. ^ a b Мерфи, К; Уивер, С (2016). Иммунобиология Джейнвей . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Наука Гарленд / Тейлор и Фрэнсис. п. 195. ISBN 9780815345053.
  15. ^ Эндерс А., Короткий, А., Miosge, Л., Bergmann H., Sontani Ю., Бертрам, Е., Виттл, Б., Balakishnan, Б., Yoshida, К., Sjollema, Г. , Филд, М., Эндрюс, Т., Хагивара, Х. и Гуднау, К. (2014). «Белок цинкового пальца ZFP318 необходим для экспрессии IgD, альтернативно сплайсированного продукта Igh, производимого зрелыми В-лимфоцитами» . Труды Национальной академии наук . 111 (12): 4513–4518. Bibcode : 2014PNAS..111.4513E . DOI : 10.1073 / pnas.1402739111 . PMC 3970522 . PMID 24616512 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  16. ^ a b Nguyen, Вт G .; Литтл, Кристофер Б.; Йенсон, Ванесса М .; Джексон, Кристофер Дж .; McCracken, Sharon A .; Предупреждение, Джулия; Стивенс, Вероника; Галерея, Эйлин Дж .; Моррис, Джонатан М. (2010). «Антитело против IgD ослабляет коллаген-индуцированный артрит путем избирательного истощения зрелых В-клеток и повышения иммунной толерантности». Журнал аутоиммунитета . 35 (1): 86–97. DOI : 10.1016 / j.jaut.2010.03.003 . ISSN 0896-8411 . PMID 20456921 .  
  17. ↑ Чжай, Гуань-Тин; Ван, Хай; Ли, Цзин-Сянь; Цао, Пинг-Пин; Цзян, Вэнь-Сю; Сонг, Цзя; Яо, Инь; Ван, Чжи-Чао; Ван, Чжэ-Чжэн (2018). «Активированные IgD тучные клетки индуцируют синтез IgE в В-клетках носовых полипов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 142 (5): 1489–1499.e23. DOI : 10.1016 / j.jaci.2018.07.025 . ISSN 0091-6749 . PMID 30102935 .  
  18. ^ Шан, Мэймэй; Каррильо, Хорхе; Йесте, Ада; Гутцайт, Синди; Сегура-Гарсон, Даниэль; Уолланд, А. Купер; Пибус, Марк; Grasset, Emilie K .; Йейзер, Джон Р. (2018). «Секретированный IgD усиливает гуморальные реакции клеток Т-хелпера 2 путем связывания базофилов через галектин-9 и CD44» . Иммунитет . 49 (4): 709–724.e8. DOI : 10.1016 / j.immuni.2018.08.013 . ISSN 1074-7613 . PMC 6366614 . PMID 30291028 .   
  19. ^ Кулкарни, Упасана; Карстен, Кристиан М .; Колер, Томас; Хаммершмидт, Свен; Боммерт, Курт; Тибурзи, Бенджамин; Мэн, Линчжан; Тиме, Лара; Рекке, Андреас (2016). «IL-10 опосредует иммунодефицит, связанный с плазмоцитозом, ингибируя опосредованную комплементом миграцию нейтрофилов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (5): 1487–1497.e6. DOI : 10.1016 / j.jaci.2015.10.018 . ISSN 0091-6749 . PMID 26653800 .  
  20. ↑ Nguyen, Tue G. (2018). «Иммуномодуляция через рецептор В-клеток IgD подавляет аллергическое воспаление кожи в экспериментальных моделях контактной гиперчувствительности, несмотря на гуморальный ответ, благоприятствующий Th2». Письма иммунологии . 203 : 29–39. DOI : 10.1016 / j.imlet.2018.09.008 . ISSN 0165-2478 . PMID 30218740 .  
  21. ^ У, Yujing (2016). «Повышенный секретируемый иммуноглобулин D усилил активацию мононуклеарных клеток периферической крови при ревматоидном артрите» . PLoS One . 24 : 544–551. DOI : 10.1080 / 16078454.2019.1642553 .
  22. ^ Нгуен, вт Gia (2021-01-07). «Терапевтические последствия активированных иммунных ответов через загадочный иммуноглобулин D» . Международные обзоры иммунологии : 1-24. DOI : 10.1080 / 08830185.2020.1861265 . ISSN 0883-0185 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Immunoglobulin + D в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)