Инсулин ( / ɪ п . SJ ʊ . Л ɪ п / , [5] [6] от латинского островка , «остров») представляет собой пептидный гормон производства бета - клеток этих панкреатических островков ; он считается основным анаболическим гормоном организма. [7] Он регулирует обмен веществ в углеводов , жиров и белков , способствуя поглощению глюкозы из крови вклетки печени , жира и скелетных мышц . [8] В этих тканях абсорбированная глюкоза превращается либо в гликоген посредством гликогенеза, либо в жиры ( триглицериды ) посредством липогенеза , либо, в случае печени, в оба. [8] Производство и секреция глюкозы печенью сильно подавляется высокими концентрациями инсулина в крови. [9] Циркулирующий инсулин также влияет на синтез белков в самых разных тканях. Следовательно, это анаболический гормон, способствующий превращению небольших молекул в крови в большие молекулы внутри клеток. Низкий уровень инсулина в крови имеет противоположный эффект, способствуя распространенному катаболизму , особенно резерва жировых отложений .
INS | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | INS , IDDM, IDDM1, IDDM2, ILPR, IRDN, MODY10, инсулин, PNDM4 | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 176730 MGI : 96573 HomoloGene : 173 GeneCards : INS | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 11: 2.16 - 2.16 Мб | Chr 7: 142,68 - 142,74 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/4/4e/Insulin_chain_A_and_B_linked_by_disulfide_bridges.gif)
Бета-клетки чувствительны к уровню сахара в крови, поэтому они секретируют инсулин в кровь в ответ на высокий уровень глюкозы; и подавляют секрецию инсулина при низком уровне глюкозы. [10] Инсулин увеличивает усвоение глюкозы и метаболизм в клетках, тем самым снижая уровень сахара в крови. Соседние с ними альфа-клетки , принимая сигналы от бета-клеток [10], секретируют глюкагон в кровь противоположным образом: повышенная секреция при низком уровне глюкозы в крови и пониженная секреция при высоких концентрациях глюкозы. Глюкагон увеличивает уровень глюкозы в крови, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез в печени. [8] [10] Секреция инсулина и глюкагона в кровь в ответ на концентрацию глюкозы в крови является основным механизмом гомеостаза глюкозы . [10]
Снижение или отсутствие активности инсулина приводит к сахарному диабету, состоянию высокого уровня сахара в крови (гипергликемии). Есть два типа болезни. При сахарном диабете 1 типа бета-клетки разрушаются аутоиммунной реакцией, так что инсулин больше не может синтезироваться или секретироваться в кровь. [11] При сахарном диабете 2 типа разрушение бета-клеток менее выражено, чем при диабете 1 типа, и не связано с аутоиммунным процессом. Вместо этого в островках поджелудочной железы происходит накопление амилоида , что, вероятно, нарушает их анатомию и физиологию. [10] Патогенез сахарного диабета 2 -го типа не хорошо изучен , но уменьшается население островковых бета-клетки, снижение секреторной функции островковых бета-клетки , которые выживают, и сопротивление периферических тканей к инсулину, как известно, участвуют. [7] Диабет 2 типа характеризуется повышенной секрецией глюкагона, на которую не влияет и не реагирует концентрация глюкозы в крови. Но инсулин по-прежнему секретируется в кровь в ответ на уровень глюкозы в крови. [10] В результате в крови накапливается глюкоза.
Белок человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да . Это гетеро димер из A-цепи и B-цепи, которые связаны между собой дисульфидными связями . Структура инсулина незначительно отличается у разных видов животных. Инсулин животного происхождения несколько отличается по эффективности ( влиянию на метаболизм углеводов ) от человеческого инсулина из-за этих различий. Свиной инсулин особенно близок к человеческой версии и широко использовался для лечения диабета 1 типа до того, как человеческий инсулин можно было производить в больших количествах с помощью технологий рекомбинантной ДНК . [12] [13] [14] [15]
Инсулин был первым открытым пептидным гормоном. [16] Фредерик Бантинг и Чарльз Герберт Бест , работающие в лаборатории JJR Macleod в Университете Торонто , были первыми, кто выделил инсулин из поджелудочной железы собаки в 1921 году. Фредерик Сэнджер секвенировал аминокислотную структуру в 1951 году, что сделало инсулин первым. белок, который необходимо полностью секвенировать. [17] кристаллическая структура инсулина в твердом состоянии была определена Дороти Ходжкина в 1969 г. Инсулин также первый белок быть химически синтезированы и производства рекомбинантной ДНК - технологии . [18] Он включен в Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ , наиболее важные лекарства, необходимые в базовой системе здравоохранения . [19]
Эволюция и распространение видов
Возможно, инсулин появился более миллиарда лет назад. [20] Молекулярное происхождение инсулина восходит к простейшим одноклеточным эукариотам . [21] Помимо животных, инсулиноподобные белки также известны в царствах грибов и протистов. [20]
Инсулин вырабатывается бета - клетками этих панкреатических островков у большинства позвоночных животных и в организме Брокман в некоторых костистых рыб . [22] Конусные улитки Conus geographus и Conus tulipa , ядовитые морские улитки, которые охотятся на мелкую рыбу, используют модифицированные формы инсулина в своих коктейлях с ядом. Токсин инсулина, более близкий по структуре к инсулину рыб, чем к природному инсулину улиток, замедляет добычу рыб, снижая уровень глюкозы в их крови. [23] [24]
Ген
Препроинсулин предшественник инсулина кодируется INS гена , который расположен на хромосоме 11p15.5. [25] [26] У некоторых млекопитающих, таких как крысы и мыши, есть два гена инсулина, один из которых является гомологом большинства генов млекопитающих ( Ins2 ), а другой является ретропозированной копией, которая включает промоторную последовательность, но в котором отсутствует интрон ( Ins1 ). Оба гена инсулина грызунов функциональны. [27] [28]
Аллели
Было идентифицировано множество мутантных аллелей с изменениями в кодирующей области. Для чтения с помощью гена , СИН-IGF2, перекрывается с этим геномом в области , и с геномом IGF2 в 3' - 5' регионе. [25]
Регулирование
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/6a/Insulin_gene_activation.png/500px-Insulin_gene_activation.png)
В панкреатических бета - клеток , глюкоза является первичным физиологическим стимулом для регуляции синтеза инсулина. Инсулин в основном регулируется факторами транскрипции PDX1 , NeuroD1 и MafA . [29] [30] [31] [32]
Во время низкого состояния глюкозы, Pdx1 (поджелудочной железы и двенадцатиперстной гомеобоксный белок 1) находится в ядерной периферии в результате взаимодействия с HDAC1 и 2 , [33] , которое приводит к подавлению секреции инсулина. [34] Увеличение крови глюкозы уровней вызывает фосфорилирование из Pdx1 , что приводит его пройти ядерную транслокацию и связать элемент A3 в пределах промотора инсулина. [35] При транслокации он взаимодействует с коактиваторами HAT p300 и SETD7 . PDX1 влияет на модификации гистонов посредством ацетилирования и деацетилирования, а также метилирования . Также говорят, что он подавляет глюкагон . [36]
NeuroD1 , также известный как β2, регулирует экзоцитоз инсулина в β-клетках поджелудочной железы , непосредственно индуцируя экспрессию генов, участвующих в экзоцитозе. [37] Она локализована в цитозоле , но в ответ на высокую глюкозу она становится гликозилированным по ЕТЕ и / или фосфорилируется с помощью ERK , что приводит к транслокации в ядро. В ядре β2 гетеродимеризуется с E47 , связывается с элементом E1 промотора инсулина и рекрутирует соактиватор p300, который ацетилирует β2. Он способен взаимодействовать с другими факторами транскрипции, а также при активации гена инсулина. [37]
MafA расщепляется протеасомами при низком уровне глюкозы в крови. Повышенный уровень глюкозы вызывает гликозилирование неизвестного белка . Этот белок неизвестным образом работает как фактор транскрипции для MafA, и MafA транспортируется из клетки. Затем MafA перемещается обратно в ядро, где связывается с элементом C1 промотора инсулина. [38] [39]
Эти факторы транскрипции работают синергетически и в сложной структуре. Повышенный уровень глюкозы в крови может через некоторое время разрушить связывающую способность этих белков и, следовательно, уменьшить количество секретируемого инсулина, вызывая диабет . Снижение связывающей активности может быть опосредовано окислительным стрессом, вызванным глюкозой , и считается, что антиоксиданты предотвращают снижение секреции инсулина в глюкотоксических β-клетках поджелудочной железы . Сигнальные молекулы стресса и активные формы кислорода ингибируют ген инсулина, вмешиваясь в кофакторы, связывающие факторы транскрипции и сами факторы транскрипции. [40]
Несколько регуляторных последовательностей в промоторной области гена инсулина человека связываются с факторами транскрипции . В общем, A-блоки связываются с факторами Pdx1 , E-блоки связываются с NeuroD , C-блоки связываются с MafA , а элементы ответа цАМФ - с CREB . Также существуют сайленсеры , подавляющие транскрипцию.
Нормативная последовательность | связывающие факторы транскрипции |
---|---|
ILPR | Par1 |
A5 | Pdx1 |
отрицательный регуляторный элемент (NRE) [42] | рецептор глюкокортикоидов , Oct1 |
Z (перекрытие NRE и C2) | ISF |
C2 | Pax4 , MafA (?) |
E2 | USF1 / USF2 |
A3 | Pdx1 |
CREB RE | CREB , CREM |
A2 | - |
Связывание энхансера CAAT (CEB) (частично перекрывая A2 и C1) | - |
C1 | - |
E1 | E2A , NeuroD1 , HEB |
A1 | Pdx1 |
G1 | - |
Состав
Вопреки первоначальному мнению, что гормоны, как правило, представляют собой небольшие химические молекулы, как первый пептидный гормон, известный о его структуре, инсулин оказался довольно большим. [16] Один белок (мономер) человеческого инсулина состоит из 51 аминокислоты и имеет молекулярную массу 5808 Да . Молекулярная формула человеческого инсулина представляет собой С 257 Н 383 Н 65 O 77 S 6 . [43] Это комбинация двух пептидных цепей ( димеров ), называемых А-цепью и В-цепью, которые связаны между собой двумя дисульфидными связями . A-цепь состоит из 21 аминокислоты, а B-цепь состоит из 30 остатков. Связывающие (межцепочечные) дисульфидные связи образуются у остатков цистеина между положениями A7-B7 и A20-B19. Существует дополнительная (внутрицепочечная) дисульфидная связь внутри A-цепи между остатками цистеина в положениях A6 и A11. A-цепь имеет две -спиральные области A1-A8 и A12-A19, которые антипараллельны; в то время как цепь B имеет центральную α-спираль (покрывающую остатки B9-B19), фланкированную дисульфидной связью с обеих сторон, и два β-листа (покрывающие B7-B10 и B20-B23). [16] [44]
Аминокислотная последовательность инсулина строго консервативна и незначительно различается у разных видов. Бычий инсулин отличается от человеческого всего тремя аминокислотными остатками, а свиной инсулин - одним. Даже инсулин некоторых видов рыб достаточно похож на человеческий, чтобы быть клинически эффективным для человека. Инсулин у некоторых беспозвоночных очень похож по последовательности на человеческий инсулин и имеет аналогичные физиологические эффекты. Сильная гомология, наблюдаемая в последовательности инсулина у различных видов, предполагает, что он сохранялся на протяжении большей части эволюционной истории животных. С-пептид проинсулина , однако, гораздо больше различается между видами; это тоже гормон, но вторичный. [44]
Инсулин вырабатывается и хранится в организме в виде гексамера (единицы из шести молекул инсулина), а активной формой является мономер. Размер гексамера составляет около 36000 Да. Шесть молекул связаны вместе как три димерных единицы, чтобы сформировать симметричную молекулу. Важной особенностью является наличие на оси симметрии атомов цинка (Zn 2+ ), которые окружены тремя молекулами воды и тремя остатками гистамина в положении B10. [16] [44]
Гексамер представляет собой неактивную форму с долговременной стабильностью, которая служит средством защиты высокореактивного инсулина, но при этом остается легкодоступным. Превращение гексамера в мономер является одним из центральных аспектов препаратов инсулина для инъекций. Гексамер намного более стабилен, чем мономер, что желательно по практическим соображениям; однако мономер - это лекарство с гораздо более быстрой реакцией, поскольку скорость диффузии обратно пропорциональна размеру частиц. Быстро реагирующий препарат означает, что инъекции инсулина не должны предшествовать приему пищи на несколько часов, что, в свою очередь, дает людям с диабетом большую гибкость в их ежедневном графике. [45] Инсулин может агрегировать и образовывать фибриллярные встречно - гребенчатые бета-листы . Это может вызвать инъекционный амилоидоз и предотвратить хранение инсулина в течение длительного времени. [46]
Синтез, физиологические эффекты и разложение
Синтез
Инсулин вырабатывается в поджелудочной железе и теле Брокмана (у некоторых рыб) и высвобождается при обнаружении любого из нескольких раздражителей. Эти стимулы включают повышение концентрации аминокислот и глюкозы в плазме в результате переваривания пищи. [47] Углеводы могут быть полимерами простых сахаров или самих простых сахаров. Если углеводы включают глюкозу, то эта глюкоза будет всасываться в кровоток, и уровень глюкозы в крови начнет повышаться. В клетках-мишенях инсулин инициирует передачу сигнала , что приводит к увеличению поглощения и хранения глюкозы . Наконец, инсулин разлагается, прекращая ответ.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/1/18/Insulin_path.svg/400px-Insulin_path.svg.png)
У млекопитающих инсулин синтезируется в бета-клетках поджелудочной железы. От одного до трех миллионов островков поджелудочной железы образуют эндокринную часть поджелудочной железы, которая в первую очередь является экзокринной железой . Эндокринная часть составляет всего 2% от общей массы поджелудочной железы. Внутри островков поджелудочной железы бета-клетки составляют 65–80% всех клеток. [ необходима цитата ]
Инсулин состоит из двух полипептидных цепей, А- и В-цепей, связанных между собой дисульфидными связями. Однако сначала он синтезируется в бета-клетках как единственный полипептид, называемый препроинсулином . Препроинсулин содержит сигнальный пептид из 24 остатков, который направляет растущую полипептидную цепь к грубому эндоплазматическому ретикулуму (RER). Сигнальный пептид расщепляется, когда полипептид перемещается в просвет RER, образуя проинсулин . [48] В RER проинсулин сворачивается в правильную конформацию и образуются 3 дисульфидные связи. Примерно через 5–10 мин после сборки в эндоплазматическом ретикулуме проинсулин транспортируется в сеть транс-Гольджи (TGN), где формируются незрелые гранулы. Транспортировка в ТГН может занять около 30 минут. [ необходима цитата ]
Проинсулина подвергают созревание в активный инсулин благодаря действию клеточных эндопептидаз , известных как прогормон конвертазы ( ПК1 и ПК2 ), а также exoprotease карбоксипептидазы E . [49] Эндопептидазы расщепляются в 2 положениях, высвобождая фрагмент, называемый C-пептидом , и оставляя 2 пептидные цепи, B- и A-цепи, связанные 2 дисульфидными связями. Каждый сайт расщепления расположен после пары основных остатков (лизин-64 и аргинин-65 и аргинин-31 и -32). После отщепления С-пептида эти 2 пары основных остатков удаляются карбоксипептидазой. [50] С-пептид является центральной части проинсулина, а первичная последовательность проинсулина идет в порядке «ДСС» (В- и А - цепи были идентифицированы на основании массы и С-пептид был обнаружен позже). [ необходима цитата ]
Полученный зрелый инсулин упаковывается внутри зрелых гранул в ожидании метаболических сигналов (таких как лейцин, аргинин, глюкоза и манноза) и стимуляции блуждающего нерва для экзоцитоза из клетки в кровоток. [51]
Эндогенное производство инсулина регулируется в несколько этапов пути синтеза:
- При транскрипции с гена инсулина
- В стабильности мРНК
- При трансляции мРНК
- В посттрансляционных модификациях
Было показано, что инсулин и родственные ему белки вырабатываются в головном мозге, а снижение уровня этих белков связано с болезнью Альцгеймера. [52] [53] [54]
Высвобождение инсулина стимулируется также стимуляцией рецептора бета-2 и ингибируется стимуляцией рецептора альфа-1. Кроме того, кортизол, глюкагон и гормон роста противодействуют действию инсулина во время стресса. Инсулин также подавляет высвобождение жирных кислот гормоночувствительной липазой в жировой ткани. [8]
Релиз
Бета - клетки в островках Лангерганса высвобождения инсулина в два этапа. Высвобождение первой фазы быстро запускается в ответ на повышение уровня глюкозы в крови и длится около 10 минут. Вторая фаза - это продолжительное, медленное высвобождение новообразованных пузырьков, запускаемое независимо от сахара и достигающее пика через 2–3 часа. Снижение высвобождения инсулина в первой фазе может быть самым ранним обнаруживаемым дефектом бета-клеток, предсказывающим начало диабета 2 типа . [55] Высвобождение первой фазы и чувствительность к инсулину являются независимыми предикторами диабета. [56]
Описание релиза первой фазы следующее:
- Глюкоза поступает в β-клетки через переносчики глюкозы , GLUT2 . Эти переносчики глюкозы имеют относительно низкое сродство к глюкозе, гарантируя, что скорость поступления глюкозы в β-клетки пропорциональна внеклеточной концентрации глюкозы (в пределах физиологического диапазона). При низком уровне сахара в крови в β-клетки поступает очень мало глюкозы; при высоких концентрациях глюкозы в крови в эти клетки попадает большое количество глюкозы. [57]
- Глюкоза, которая попадает в β-клетку, фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата (G-6-P) глюкокиназой ( гексокиназой IV ), которая не ингибируется G-6-P так, как гексокиназы в других тканях (гексокиназа I - III) подвержены влиянию этого продукта. Это означает, что внутриклеточная концентрация G-6-P остается пропорциональной концентрации сахара в крови. [10] [57]
- Глюкозо-6-фосфат вступает в гликолитический путь, а затем, через реакцию пируватдегидрогеназы , в цикл Кребса , где множественные высокоэнергетические молекулы АТФ производятся путем окисления ацетил-КоА (субстрат цикла Кребса), что приводит к увеличению соотношение АТФ: АДФ в клетке. [58]
- Повышенное внутриклеточное соотношение АТФ: АДФ закрывает АТФ-чувствительный калиевый канал SUR1 / Kir6.2 (см. Рецептор сульфонилмочевины ). Это предотвращает выход ионов калия (K + ) из клетки за счет облегченной диффузии, что приводит к накоплению внутриклеточных ионов калия. В результате внутренняя часть клетки становится менее отрицательной по отношению к внешней, что приводит к деполяризации поверхностной мембраны клетки.
- После деполяризации открываются потенциалзависимые каналы ионов кальция (Ca 2+ ) , позволяя ионам кальция перемещаться в клетку за счет облегченной диффузии.
- Концентрация ионов кальция в цитозоле может также увеличиваться за счет высвобождения кальция из внутриклеточных запасов посредством активации рецепторов рианодина. [59]
- Концентрация ионов кальция в цитозоле бета-клеток также или дополнительно может быть увеличена за счет активации фосфолипазы C в результате связывания внеклеточного лиганда (гормона или нейротрансмиттера) с мембранным рецептором, связанным с G-белком . Фосфолипаза C расщепляет фосфолипид мембраны, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат , на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерин . Затем инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) связывается с рецепторными белками плазматической мембраны эндоплазматического ретикулума (ER). Это позволяет высвобождать ионы Ca 2+ из ER через IP3-закрытые каналы, что повышает цитозольную концентрацию ионов кальция независимо от эффектов высокой концентрации глюкозы в крови. Парасимпатическая стимуляция островков поджелудочной железы действует через этот путь, увеличивая секрецию инсулина в кровь. [60]
- Значительно увеличенное количество ионов кальция в цитоплазме клеток вызывает выброс в кровь ранее синтезированного инсулина, который хранится во внутриклеточных секреторных пузырьках .
Это основной механизм высвобождения инсулина. Другие вещества, которые, как известно, стимулируют высвобождение инсулина, включают аминокислоты аргинин и лейцин, парасимпатическое высвобождение ацетилхолина (действующее через путь фосфолипазы C), сульфонилмочевину , холецистокинин (CCK, также через фосфолипазу C) [61] и инкретины , полученные из желудочно-кишечного тракта , такие как как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP).
Высвобождение инсулина сильно подавляется норадреналином (норадреналином), что приводит к повышению уровня глюкозы в крови во время стресса. Представляется , что высвобождение катехоламинов со стороны симпатической нервной системы имеет противоречивые влияния на высвобождение инсулина бета - клетками, поскольку выделение инсулина ингибируется & alpha ; 2 - адренергических рецепторов [62] и стимулируется & beta ; 2 - адренергических рецепторов. [63] Чистым эффектом норадреналина от симпатических нервов и адреналина от надпочечников на высвобождение инсулина является ингибирование из-за доминирования α-адренорецепторов. [64]
Когда уровень глюкозы снижается до обычного физиологического значения, высвобождение инсулина из β-клеток замедляется или прекращается. Если уровень глюкозы в крови падает ниже этого, особенно до опасно низкого уровня, высвобождение гипергликемических гормонов (в первую очередь глюкагона из островка альфа-клеток Лангерганса) вызывает высвобождение глюкозы в кровь из запасов гликогена в печени, дополненное глюконеогенезом, если гликоген запасы истощаются. Повышая уровень глюкозы в крови, гипергликемические гормоны предотвращают или корректируют опасную для жизни гипогликемию.
Доказательства нарушения высвобождения инсулина в первой фазе можно увидеть в тесте на толерантность к глюкозе , что демонстрируется значительным повышением уровня глюкозы в крови через 30 минут после приема глюкозы (75 или 100 г глюкозы) с последующим медленным падением. следующие 100 минут, чтобы оставаться выше 120 мг / 100 мл через два часа после начала теста. У нормального человека уровень глюкозы в крови корректируется (и может быть даже немного сверхкорректирован) к концу теста. Пик инсулина - это «первая реакция» на повышение уровня глюкозы в крови, эта реакция индивидуальна и зависит от дозы, хотя ранее всегда предполагалось, что она зависит только от типа пищи.
Колебания
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/7e/Pancreas_insulin_oscillations.svg/250px-Pancreas_insulin_oscillations.svg.png)
Даже во время пищеварения, в общем, один или два часа после приема пищи, выделение инсулина из поджелудочной железы не является непрерывным, но осциллирует с периодом 3-6 минут, переход от генерации концентрации инсулина в крови более чем примерно 800 р моль / л до менее 100 пмоль / л (у крыс). [65] Это , как полагают , чтобы избежать понижающей от рецепторов инсулина в клетках - мишенях, и помочь печени в извлечении инсулина из крови. [65] Это колебание важно учитывать при приеме инсулино-стимулирующих препаратов, поскольку в идеале должна достигаться колеблющаяся концентрация высвобождения инсулина в крови, а не постоянная высокая концентрация. [65] Это может быть достигнуто путем ритмичной доставки инсулина в воротную вену , путем активации доставки светом или трансплантации островковых клеток в печень. [65] [66] [67]
Уровень инсулина в крови
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/4d/Suckale08_fig3_glucose_insulin_day.png/270px-Suckale08_fig3_glucose_insulin_day.png)
Уровень инсулина в крови может быть измерен в международных единицах , таких как мкМЕ / мл, или в молярной концентрации , например пмоль / л, где 1 мкМЕ / мл равняется 6,945 пмоль / л. [68] Типичный уровень в крови между приемами пищи составляет 8–11 мкМЕ / мл (57–79 пмоль / л). [69]
Передача сигнала
Действие инсулина инициируется его связыванием с рецептором, рецептором инсулина (IR) , присутствующим в клеточной мембране. Молекула рецептора содержит субъединицы α и β. Две молекулы соединяются с образованием так называемого гомодимера. Инсулин связывается с α-субъединицами гомодимера, который обращен к внеклеточной стороне клеток. Субъединицы β обладают ферментативной активностью тирозинкиназы, которая запускается связыванием инсулина. Эта активность вызывает аутофосфорилирование субъединиц β и впоследствии фосфорилирование белков внутри клетки, известных как субстраты рецептора инсулина (IRS). Фосфорилирование IRS активирует каскад передачи сигнала, который приводит к активации других киназ, а также факторов транскрипции, которые опосредуют внутриклеточные эффекты инсулина. [70]
Каскад, который приводит к встраиванию переносчиков глюкозы GLUT4 в клеточные мембраны мышечных и жировых клеток и к синтезу гликогена в печени и мышечной ткани, а также к превращению глюкозы в триглицериды в печени, жировой ткани и лактирующих молочных железах. ткань железы действует через активацию IRS-1 фосфоинозитол-3 киназы ( PI3K ). Этот фермент превращает фосфолипид в клеточной мембране под названием фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) в фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу B (PKB). Активированный PKB способствует слиянию эндосом, содержащих GLUT4, с клеточной мембраной, что приводит к увеличению переносчиков GLUT4 в плазматической мембране. [71] PKB также фосфорилирует киназу гликогенсинтазы (GSK), тем самым инактивируя этот фермент. [72] Это означает, что его субстрат, гликогенсинтаза (GS), не может быть фосфорилирован и остается дефосфорилированным и, следовательно, активным. Активный фермент, гликогенсинтаза (GS), катализирует лимитирующую стадию синтеза гликогена из глюкозы. Подобные дефосфорилирования влияют на ферменты, контролирующие скорость гликолиза, что приводит к синтезу жиров через малонил-КоА в тканях, которые могут генерировать триглицериды , а также на ферменты, контролирующие скорость глюконеогенеза в печени. Общий эффект этих окончательных дефосфорилирования ферментов заключается в том, что в тканях, которые могут осуществлять эти реакции, стимулируется синтез гликогена и жира из глюкозы, а производство глюкозы печенью посредством гликогенолиза и глюконеогенеза подавляется. [73] Также подавляется распад триглицеридов жировой тканью на свободные жирные кислоты и глицерин . [73]
После того, как внутриклеточный сигнал, возникший в результате связывания инсулина с его рецептором, был произведен, необходимо прекратить передачу сигналов. Как упоминается ниже в разделе о деградации, эндоцитоз и деградация рецептора, связанного с инсулином, является основным механизмом прекращения передачи сигналов. [51] Кроме того, сигнальный путь также завершается дефосфорилированием остатков тирозина в различных сигнальных путях тирозинфосфатазами. Известно также, что серин / треонинкиназы снижают активность инсулина.
Структура комплекса инсулин-инсулиновый рецептор определена с помощью методов рентгеновской кристаллографии . [74]
Физиологические эффекты
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/ce/Insulin_glucose_metabolism_ZP.svg/400px-Insulin_glucose_metabolism_ZP.svg.png)
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Signal_Transduction_Diagram-_Insulin.svg/400px-Signal_Transduction_Diagram-_Insulin.svg.png)
Действия инсулина на глобальном уровне метаболизма человека включают:
- Увеличение клеточного потребления определенных веществ, в первую очередь глюкозы в мышечной и жировой ткани (около двух третей клеток организма) [75]
- Увеличение репликации ДНК и синтеза белка за счет контроля поглощения аминокислот
- Модификация активности многих ферментов .
Действие инсулина (непрямое и прямое) на клетки включает:
- Стимулирует усвоение глюкозы - инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, вызывая потребление глюкозы клетками. Это возможно, потому что инсулин вызывает введение переносчика GLUT4 в клеточные мембраны мышечной и жировой ткани, что позволяет глюкозе проникать в клетку. [70]
- Повышенный синтез жира - инсулин заставляет жировые клетки поглощать глюкозу в крови, которая превращается в триглицериды ; снижение инсулина вызывает обратное. [75]
- Повышенная этерификация жирных кислот - заставляет жировую ткань производить нейтральные жиры (например, триглицериды ) из жирных кислот; снижение инсулина вызывает обратное. [75]
- Снижение липолиза - вызывает снижение превращения запасов липидов жировых клеток в жирные кислоты и глицерин крови; снижение инсулина вызывает обратное. [75]
- Вызвать синтез гликогена. Когда уровень глюкозы высок, инсулин индуцирует образование гликогена за счет активации фермента гексокиназы, который добавляет фосфатную группу в глюкозу, что приводит к образованию молекулы, которая не может покинуть клетку. В то же время инсулин подавляет фермент глюкозо-6-фосфатазу, который удаляет фосфатную группу. Эти два фермента являются ключевыми для образования гликогена. Кроме того, инсулин активирует ферменты фосфофруктокиназу и гликогенсинтазу, которые отвечают за синтез гликогена. [76]
- Снижение глюконеогенеза и гликогенолиза - снижает выработку глюкозы из неуглеводных субстратов, прежде всего в печени (подавляющее большинство эндогенного инсулина, поступающего в печень, никогда не покидает печень); снижение инсулина вызывает производство глюкозы печенью из различных субстратов. [75]
- Снижение протеолиза - уменьшение расщепления белка [75]
- Снижение аутофагии - снижение уровня деградации поврежденных органелл. Постпрандиальные уровни полностью подавляют аутофагию. [77]
- Повышенное поглощение аминокислот - заставляет клетки поглощать циркулирующие аминокислоты; снижение инсулина тормозит всасывание. [75]
- Тонус артериальных мышц - заставляет мышцы стенки артерии расслабляться, увеличивая кровоток, особенно в микрокартериях; уменьшение инсулина снижает поток, позволяя этим мышцам сокращаться. [78]
- Увеличение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. [ необходима цитата ]
- Повышенное поглощение калия - заставляет клетки, синтезирующие гликоген (очень губчатое, «влажное» вещество, которое увеличивает содержание внутриклеточной воды и сопутствующих ей ионов K + ) [79], поглощать калий из внеклеточных жидкостей; недостаток инсулина тормозит всасывание. Увеличение клеточного поглощения калия инсулином снижает уровень калия в плазме крови. Возможно, это происходит посредством инсулино-индуцированной транслокации Na + / K + -АТФазы на поверхность клеток скелетных мышц. [80] [81]
- Уменьшение почечной экскреции натрия. [82]
Инсулин также влияет на другие функции организма, такие как эластичность сосудов и когнитивные функции . Когда инсулин попадает в мозг человека, он улучшает обучение и память и, в частности, улучшает вербальную память. [83] Усиление передачи сигналов инсулина в мозг посредством интраназального введения инсулина также усиливает острую терморегуляторную и глюкорегуляторную реакцию на прием пищи, предполагая, что инсулин центральной нервной системы способствует координации широкого спектра гомеостатических или регуляторных процессов в организме человека. [84] Инсулин также имеет стимулирующее действие на гонадотропин-рилизинг гормона из гипоталамуса , что благоприятствует плодородие . [85]
Деградация
Как только молекула инсулина закрепилась на рецепторе и осуществила свое действие, она может высвободиться обратно во внеклеточную среду или может быть разрушена клеткой. Двумя основными участками клиренса инсулина являются печень и почки. Печень выводит большую часть инсулина во время первого прохождения, тогда как почки выводят большую часть инсулина из большого круга кровообращения. Распад обычно включает эндоцитоз комплекса инсулин-рецептор, за которым следует действие фермента, расщепляющего инсулин . Предполагается, что молекула инсулина, эндогенно продуцируемая бета-клетками, разлагается в течение примерно одного часа после своего первоначального выброса в кровоток ( период полувыведения инсулина ~ 4-6 минут). [86] [87]
Регулятор эндоканнабиноидного обмена
Инсулин является основным регулятором метаболизма эндоканнабиноидов (ЭК), и было показано, что лечение инсулином снижает внутриклеточные ЭК, 2-арахидонилглицерин (2-AG) и анандамид (AEA), которые соответствуют чувствительным к инсулину изменениям экспрессии ферментов метаболизма ЭК. . В инсулинорезистентных адипоцитах паттерны индуцированной инсулином экспрессии ферментов нарушаются таким образом, чтобы соответствовать повышенному синтезу ЭК и снижению деградации ЭК. Полученные данные свидетельствуют о том, что инсулинорезистентные адипоциты не могут регулировать метаболизм ЭК и снижать внутриклеточные уровни ЭК в ответ на стимуляцию инсулином, в результате чего инсулинорезистентные люди с ожирением демонстрируют повышенные концентрации ЭК. [88] [89] Это нарушение регуляции способствует чрезмерному накоплению висцерального жира и снижению высвобождения адипонектина из абдоминальной жировой ткани, а также возникновению нескольких кардиометаболических факторов риска, связанных с ожирением и диабетом 2 типа . [90]
Гипогликемия
Гипогликемия , также известная как «низкий уровень сахара в крови», - это когда уровень сахара в крови снижается до уровня ниже нормы. [91] Это может привести к множеству симптомов, включая неуклюжесть, затруднения при разговоре, замешательство, потерю сознания , судороги или смерть. [91] Также может присутствовать чувство голода, потливости, дрожи и слабости. [91] Обычно симптомы проявляются быстро. [91]
Наиболее частой причиной гипогликемии являются лекарства, используемые для лечения сахарного диабета, такие как инсулин и препараты сульфонилмочевины . [92] [93] Риск выше у диабетиков, которые ели меньше, чем обычно, занимались физическими упражнениями больше, чем обычно, или употребляли алкоголь . [91] Другие причины гипогликемии включают почечную недостаточность , определенные опухоли , такие как инсулинома , заболевания печени , гипотиреоз , голодание , врожденные нарушения обмена веществ , тяжелые инфекции , реактивная гипогликемия и ряд лекарственных препаратов, включая алкоголь. [91] [93] Низкий уровень сахара в крови может наблюдаться у здоровых детей, которые не ели в течение нескольких часов. [94]
Заболевания и синдромы
Есть несколько состояний, при которых нарушение инсулина является патологическим:
- Сахарный диабет - общий термин, обозначающий все состояния, характеризующиеся гипергликемией. Он может быть следующих видов: [95]
- Тип 1 - аутоиммунное разрушение инсулин-продуцирующих β-клеток в поджелудочной железе, что приводит к абсолютной недостаточности инсулина.
- Тип 2 - либо недостаточная выработка инсулина β-клетками, либо инсулинорезистентность, либо и то, и другое по причинам, до конца не выясненным.
- существует корреляция с диетой , малоподвижным образом жизни, ожирением , возрастом и метаболическим синдромом . Причинная связь была продемонстрирована на множестве модельных организмов, включая мышей и обезьян; Важно отметить, что люди, не страдающие ожирением, действительно заболевают диабетом 2 типа из-за диеты, малоподвижного образа жизни и неизвестных факторов риска, хотя важно отметить, что это может не быть причинно-следственной связью.
- вполне вероятно, что существует генетическая предрасположенность к развитию диабета 2 типа при определенных условиях окружающей среды.
- Другие типы нарушения толерантности к глюкозе (см. Диабет )
- Инсулинома - опухоль бета-клеток, продуцирующая избыток инсулина или реактивная гипогликемия . [96]
- Метаболический синдром - это плохо понимается первое условие называется синдром Х по Gerald Reaven . Неясно, имеет ли синдром единственную излечимую причину или является результатом изменений организма, ведущих к диабету 2 типа. Он характеризуется повышенным кровяным давлением, дислипидемией (нарушения форм холестерина в крови и других липидов крови) и увеличением окружности талии (по крайней мере, у населения в большинстве развитых стран). Основной первопричиной может быть инсулинорезистентность, которая предшествует диабету 2 типа, то есть сниженная способность к инсулиновому ответу в некоторых тканях (например, мышцах, жирах). Это обычное явление для развития таких заболеваний, как гипертония , ожирение , диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). [97]
- Синдром поликистозных яичников - сложный синдром у женщин репродуктивного возраста, при котором ановуляция и избыток андрогенов обычно проявляются как гирсутизм . Во многих случаях СПКЯ присутствует инсулинорезистентность. [98]
Медицинское использование
Биосинтетический человеческий инсулин (инсулин человеческая рДНК, МНН) для клинического использования производится по технологии рекомбинантной ДНК . [12] Биосинтетический инсулин человека имеет повышенную чистоту по сравнению с экстрактивным инсулином животного происхождения, повышенная чистота снижает образование антител. Исследователям удалось внедрить ген человеческого инсулина в растения в качестве еще одного метода производства инсулина («биофарминг») из сафлора . [99] Ожидается, что этот метод снизит производственные затраты.
Доступно несколько аналогов человеческого инсулина. Эти аналоги инсулина тесно связаны со структурой человеческого инсулина и были разработаны для конкретных аспектов гликемического контроля с точки зрения быстрого действия (прандиальные инсулины) и длительного действия (базальные инсулины). [100] Первый биосинтетический аналог инсулина был разработан для клинического использования во время еды (прандиальный инсулин), Хумалог (инсулин лизпро), [101] он быстрее всасывается после подкожной инъекции, чем обычный инсулин, с эффектом через 15 минут после инъекции. Другими аналогами быстрого действия являются НовоРапид и Апидра с аналогичными профилями. [102] Все они быстро всасываются благодаря аминокислотным последовательностям, которые уменьшают образование димеров и гексамеров (мономерные инсулины всасываются быстрее). Для инсулинов быстрого действия не требуется интервал от инъекции до еды, ранее рекомендованный для человеческого инсулина и инсулина животного происхождения. Другой тип - инсулин длительного действия; Первым из них был Лантус (инсулин гларгин). Они имеют устойчивый эффект в течение длительного периода от 18 до 24 часов. Аналогичным образом, другой аналог инсулина пролонгированного действия ( Левемир ) основан на подходе ацилирования жирных кислот. Миристиновой кислоты молекула присоединена к этому аналогу, который связывает молекулу инсулина к обильным сывороточного альбумина, который в свою очередь , продлевает действие и снижает риск гипогликемии. Оба аналога пролонгированного действия необходимо принимать только один раз в день и используются у больных сахарным диабетом 1 типа в качестве базального инсулина. Также доступна комбинация инсулина быстрого действия и пролонгированного действия, что делает более вероятным достижение пациентами профиля инсулина, имитирующего собственное высвобождение инсулина организмом. [103] [104]
Инсулин обычно вводят в виде подкожных инъекций с помощью одноразовых шприцев с иглами , с помощью инсулиновой помпы или многократно используемых инсулиновых шприцов с одноразовыми иглами. Ингаляционный инсулин теперь также доступен на рынке США.
В отличие от многих лекарств, инсулин нельзя принимать внутрь, потому что, как и почти все другие белки, попадающие в желудочно-кишечный тракт , он распадается на фрагменты, вследствие чего вся активность теряется. Были проведены некоторые исследования способов защиты инсулина от пищеварительного тракта, чтобы его можно было вводить перорально или сублингвально. [105] [106]
История учебы
Открытие
В 1869 году, изучая структуру поджелудочной железы под микроскопом , Пауль Лангерганс , студент-медик из Берлина , обнаружил несколько ранее незамеченных скоплений ткани, разбросанных по всей массе поджелудочной железы. [107] Функция «маленьких кучек клеток», впоследствии известный как в островках Лангерганса , первоначально оставался неизвестным, но Эдуар Лагесс позже предложил , чтобы они могли производить выделениями , которые играют регуляторную роль в пищеварении. [108] Сын Пола Лангерганса, Арчибальд, также помог понять эту регулирующую роль.
В 1889 году врач Оскар Минковский в сотрудничестве с Джозефом фон Мерингом удалил поджелудочную железу у здоровой собаки, чтобы проверить ее предполагаемую роль в пищеварении. При анализе мочи они обнаружили сахар, впервые установив связь между поджелудочной железой и диабетом. В 1901 году американский врач и ученый Юджин Линдси Опи сделал еще один важный шаг, выделив роль поджелудочной железы островкам Лангерганса: «Сахарный диабет, когда поражение поджелудочной железы вызвано разрушением поджелудочной железы. острова Лангерганса и возникает только тогда, когда эти тела частично или полностью разрушены ". [109] [110] [111]
В течение следующих двух десятилетий исследователи предприняли несколько попыток изолировать выделения островков. В 1906 году Джордж Людвиг Зуэльцер добился частичного успеха в лечении собак экстрактом поджелудочной железы, но не смог продолжить свою работу. Между 1911 и 1912 лет, Е. Л. Скотт в Университете Чикаго попытался водные панкреатические экстракты и отметил , что «небольшое уменьшение глюкозурии», но не смогли убедить его директор стоимости его произведения; он был закрыт. Исраэль Кляйнер продемонстрировал аналогичные эффекты в Рокфеллеровском университете в 1915 году, но Первая мировая война прервала его работу, и он не вернулся к ней. [112]
В 1916 году Николае Паулеску разработал водный экстракт поджелудочной железы, который при введении диабетической собаке оказывал нормализующее действие на уровень сахара в крови. Ему пришлось прервать свои эксперименты из-за Первой мировой войны , и в 1921 году он написал четыре статьи о своей работе, проведенной в Бухаресте, и своих испытаниях на собаке с диабетом. Позже в том же году он опубликовал «Исследование роли поджелудочной железы в усвоении пищи». [113] [114]
Название «инсулин» было придумано Эдвардом Альбертом Шарпи-Шафер в 1916 году для гипотетической молекулы, продуцируемой панкреатическими островками Лангерганса (латинское insula для островка или островка), которая контролирует метаболизм глюкозы. Без ведома Шарпи-Шефера Жан де Мейер ввел очень похожее слово «инсулин» в 1909 году для той же молекулы. [115] [116]
Экстракция и очистка
В октябре 1920 года канадец Фредерик Бантинг пришел к выводу, что пищеварительные секреции, которые Минковски первоначально изучал, разрушают секрецию островков, что делает невозможным успешное извлечение. Хирург по образованию, Бантинг знал, что закупорка протока поджелудочной железы приведет к атрофии большей части поджелудочной железы, а островки Лангерганса останутся нетронутыми. Он рассудил, что относительно чистый экстракт может быть получен из островков после того, как большая часть остальной части поджелудочной железы исчезнет. Он сделал себе заметку: «Перевяжите протоки поджелудочной железы собаки. Держите собак в живых до тех пор, пока ацинусы не разовьются, оставив островки. Попытайтесь изолировать их внутреннюю секрецию и облегчить гликозурию». [117] [118]
Весной 1921 года Бантинг поехал в Торонто, чтобы объяснить свою идею Дж. Дж. Р. Маклауду , профессору физиологии Университета Торонто . Маклауд изначально был настроен скептически, поскольку Бантинг не имел опыта в исследованиях и не был знаком с последней литературой, но он согласился предоставить Бантингу место в лаборатории для проверки его идей. Маклауд также договорился о том, чтобы два студента были лаборантами Бантинга тем летом, но Бантингу требовался только один лаборант. Чарльз Бест и Кларк Ноубл подбросили монетку; Бест выиграл жеребьевку и занял первую смену. Это оказалось неудачным для Ноубл, поскольку Бантинг оставил Бест на все лето и в конце концов поделился с Бестом половиной своих денег, полученных при Нобелевской премии, и кредита за открытие. [119] 30 июля 1921 года Бантинг и Бест успешно выделили экстракт («островок») из островков собаки с перевязанным каналом и вводили его собаке с диабетом, обнаружив, что экстракт снизил уровень сахара в крови на 40% в 1. час. [120] [118]
Бантинг и Бест представили свои результаты Маклауду, когда он вернулся в Торонто осенью 1921 года, но Маклауд указал на недостатки в схеме эксперимента и предложил повторить эксперименты с большим количеством собак и более совершенным оборудованием. Он перевел Бантинга и Беста в лучшую лабораторию и начал выплачивать Бантингу зарплату из своих исследовательских грантов. Спустя несколько недель второй раунд экспериментов также увенчался успехом, и Маклауд помог опубликовать их результаты в частном порядке в Торонто в ноябре того же года. В затруднительном положении из-за трудоемкой работы по перевязке протоков собак и ожидания извлечения инсулина в течение нескольких недель Бантинг натолкнулся на идею извлечения инсулина из поджелудочной железы теленка, у которой еще не развились пищеварительные железы. К декабрю им также удалось извлечь инсулин из поджелудочной железы взрослой коровы. Маклауд прекратил все другие исследования в своей лаборатории, чтобы сосредоточиться на очистке инсулина. Он пригласил биохимика Джеймса Коллипа помочь с этой задачей, и команда почувствовала себя готовой к клиническому испытанию в течение месяца. [118]
11 января 1922 года Леонарду Томпсону , 14-летнему диабетику, умирающему в больнице общего профиля Торонто , сделали первую инъекцию инсулина. [121] [122] [123] [124] Однако экстракт был настолько нечистым, что у Томпсона возникла серьезная аллергическая реакция , и дальнейшие инъекции были отменены. В течение следующих 12 дней Коллип день и ночь работал над улучшением экстракта поджелудочной железы быка. Вторая доза была введена 23 января, полностью устранив глюкозурию , типичную для диабета, без каких-либо очевидных побочных эффектов. Первым американским пациентом была Элизабет Хьюз , дочь госсекретаря США Чарльза Эванса Хьюза . [125] [126] Первым пациентом, пролеченным в США, был будущий художник по дереву Джеймс Д. Хэвенс ; [127] Доктор Джон Ральстон Уильямс импортировал инсулин из Торонто в Рочестер, штат Нью-Йорк , для лечения Хэвенса. [128]
Бантинг и Бест никогда не работали с Коллипом, считая его чем-то вроде нарушителя, и вскоре после этого Коллип покинул проект. Весной 1922 года Бесту удалось усовершенствовать свою технику до такой степени, что при необходимости можно было извлекать большие количества инсулина, но препарат оставался нечистым. Фармацевтическая фирма Eli Lilly and Company предложила помощь вскоре после первых публикаций в 1921 году, и они приняли предложение Лилли в апреле. В ноябре главный химик Лилли Джордж Б. Уолден открыл изоэлектрическое осаждение и смог произвести большие количества высокоочищенного инсулина. Вскоре после этого инсулин был выставлен на продажу широкой публике.
Патент
К концу января 1922 года напряженность между четырьмя «соавторами» инсулина нарастала, и Коллип на короткое время пригрозил запатентовать свой процесс очистки по отдельности . Джон Дж. Фитцджеральд , директор некоммерческого учреждения здравоохранения Connaught Laboratories , выступил в роли миротворца. В результате соглашения от 25 января 1922 г. были установлены два ключевых условия: 1) сотрудники подпишут договор, в котором соглашаются не получать патент с коммерческой фармацевтической фирмой в течение начального периода работы с Connaught; и 2) что никакие изменения в политике исследований не будут разрешены, если они не будут предварительно обсуждены Фитцджеральдом и четырьмя сотрудниками. [129] Это помогло сдержать разногласия и привязало исследование к публичному мандату Коннахта.
Первоначально Маклауд и Бантинг особенно неохотно патентовали свой процесс получения инсулина из соображений медицинской этики. Однако оставались опасения, что частное третье лицо захватит и монополизирует исследование (как намекнули Eli Lilly and Company [130] ), и что безопасное распространение будет трудно гарантировать без возможности контроля качества. С этой целью Эдвард Кэлвин Кендалл дал ценный совет. Он выделил тироксин в клинике Мэйо в 1914 году и запатентовал процесс по договоренности между собой, братьями Мэйо и Университетом Миннесоты , передав патент государственному университету. [131] 12 апреля Бантинг, Бест, Коллип, Маклауд и Фитцджеральд совместно написали президенту Университета Торонто, чтобы предложить аналогичную договоренность с целью передачи патента Совету управляющих университета. [132] В письме подчеркивалось, что: [133]
Патент не будет использоваться для каких-либо иных целей, кроме предотвращения изъятия патента другими лицами. Когда подробные сведения о методе приготовления будут опубликованы, любой сможет подготовить отрывок, но никто не сможет обеспечить прибыльную монополию.
Назначение Совета управляющих Университета Торонто было завершено 15 января 1923 года за символический платеж в размере 1 доллара США. [134] В 1923 году в The World's Work это соглашение было названо «шагом вперед в медицинской этике». [135] В 2010-х годах он также привлек большое внимание средств массовой информации в связи с проблемой здравоохранения и доступности лекарств .
После дальнейшего беспокойства по поводу попыток Eli Lilly патентовать отдельные части производственного процесса, заместитель директора Connaught и глава подразделения инсулинов Роберт Дефрис разработал политику объединения патентов, которая потребовала бы от производителей беспрепятственно делиться любыми улучшениями производственного процесса без ущерба для доступности. [136]
Структурный анализ и синтез
![Black-and-white ribbon diagram of a pig insulin hexamer, showing its characteristic quaternary structure. At the center is a pale blue-gray sphere representing a zinc atom.](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Insulin_hexamer_4INS.png/200px-Insulin_hexamer_4INS.png)
Изначально очищенный инсулин животного происхождения был единственным типом инсулина, доступным для экспериментов и диабетиков. Джон Джейкоб Абель был первым, кто произвел кристаллизованную форму в 1926 году. [137] Доказательства белковой природы впервые были даны Майклом Сомоги , Эдвардом А. Дойзи и Филипом А. Шаффером в 1924 году. [138] Это было полностью доказано, когда Ханс Йенсен и Эрл А. Эванс-младший выделили аминокислоты фенилаланин и пролин в 1935 году [139].
Аминокислотный состав инсулина впервые был охарактеризован в 1951 г. Frederick Sanger , [17] [140] , и первый синтетический инсулин был произведен одновременно в лабораториях Панейотис Катсойаннис на университете Pittsburgh и Helmut Зан в Аахена университета в середине -1960-е гг. [141] [142] [143] [144] [145] Синтетический кристаллический инсулин крупного рогатого скота было достигнуто за счет китайских исследователей в 1965 г. [146] Полное 3-мерной структуры инсулина определяли с помощью рентгеновской кристаллографии в Дороти Ходжкина «с лаборатория в 1969 году. [147]
Первый генно-инженерный синтетический «человеческий» инсулин был произведен с использованием E. coli в 1978 году Артуром Риггсом и Кейичи Итакурой в Исследовательском институте Бекмана в Городе надежды в сотрудничестве с Гербертом Бойером из Genentech . [13] [14] Genentech, основанная Swanson, Boyer and Eli Lilly and Company , продолжила в 1982 году продажу первого коммерчески доступного биосинтетического человеческого инсулина под торговой маркой Humulin . [14] Подавляющее большинство инсулина, используемого во всем мире, представляет собой биосинтетический рекомбинантный «человеческий» инсулин или его аналоги. [15] Недавно группа новаторских канадских исследователей использовала другой подход, используя легко выращиваемый сафлор , для производства гораздо более дешевого инсулина. [148]
Рекомбинантный инсулин вырабатывается либо в дрожжах (обычно Saccharomyces cerevisiae ), либо в E. coli . [149] В дрожжах инсулин может быть сконструирован как одноцепочечный белок с участком эндопротеазы KexII (дрожжевой гомолог PCI / PCII), который отделяет А-цепь инсулина от усеченной с С-конца В-цепи инсулина. Затем химически синтезированный C-концевой хвост прививается к инсулину путем обратного протеолиза с использованием недорогой протеазы трипсина; обычно лизин на С-конце хвоста защищен химической защитной группой для предотвращения протеолиза. Простота модульного синтеза и относительная безопасность модификаций в этой области объясняют общие аналоги инсулина с С-концевыми модификациями (например, лизпро, аспарт, глулизин). Синтез Genentech и полностью химический синтез, такой как синтез Брюса Меррифилда , не являются предпочтительными, потому что эффективность рекомбинации двух инсулиновых цепей низкая, в первую очередь из-за конкуренции с осаждением B-цепи инсулина.
Нобелевские премии
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/21/C._H._Best_and_F._G._Banting_ca._1924.png/220px-C._H._Best_and_F._G._Banting_ca._1924.png)
В 1923 году комитет по присуждению Нобелевской премии поручил практическое извлечение инсулина команде Университета Торонто и присудил Нобелевскую премию двум мужчинам: Фредерику Бантингу и Дж. Дж . Р. Маклеоду . [150] В 1923 году они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие инсулина. Бантинг, разгневанный тем, что Бест не упоминается, [151] поделился с ним своим призом, а Маклауд немедленно поделился своим призом с Джеймсом Коллипом . Патент на инсулин был продан Университету Торонто за один доллар.
Две другие Нобелевские премии были присуждены за работы по инсулину. Британский молекулярный биолог Фредерик Сэнджер , определивший первичную структуру инсулина в 1955 году, был удостоен Нобелевской премии по химии 1958 года . [17] Розалин Сассман Ялоу получила Нобелевскую премию по медицине 1977 года за разработку радиоиммуноанализа на инсулин.
Некоторые Нобелевские премии также косвенно связаны с инсулином. Джордж Майнот , со-лауреат Нобелевской премии 1934 года за разработку первого эффективного лекарства от злокачественной анемии , страдал сахарным диабетом . Доктор Уильям Кастл заметил, что открытие в 1921 году инсулина, прибывшего вовремя, чтобы поддержать Майнот в живых, стало причиной открытия лекарства от пагубной анемии . [152] Дороти Ходжкин была удостоена Нобелевской премии по химии в 1964 году за развитие кристаллографии - метода, который она использовала для расшифровки полной молекулярной структуры инсулина в 1969 году. [147]
Полемика
Работа, опубликованная Бантингом, Бестом, Коллипом и Маклеодом, представляет собой препарат очищенного экстракта инсулина, пригодного для использования на людях. [153] Хотя Паулеску открыл принципы лечения, его солевой экстракт нельзя было использовать на людях; он не был упомянут в Нобелевской премии 1923 года. Профессор Ян Мюррей особенно активно работал над исправлением «исторической несправедливости» в отношении Николае Паулеску . Мюррей был профессором физиологии в Медицинском колледже Андерсона в Глазго , Шотландия , руководителем отделения метаболических заболеваний в ведущей больнице Глазго, вице-президентом Британской ассоциации диабета и одним из основателей Международной федерации диабета. . Мюррей писал:
Недостаточное признание получил Паулеску, выдающийся румынский ученый, который в то время, когда команда из Торонто начинала свои исследования, уже преуспела в извлечении противодиабетического гормона поджелудочной железы и доказала его эффективность в снижении гипергликемии у собак с диабетом. [154]
В частном общении профессор Арне Тизелиус , бывший глава Нобелевского института, выразил личное мнение, что Паулеску был также достоин награды в 1923 году [155].
Смотрите также
- Уход
- Диабетическая кома
- Инсулинотерапия
- Интенсивная инсулинотерапия
- Инсулиновая помпа
- Обычная инсулинотерапия
- Анатомия и психология
- Лептин
- Глюкагон
- Другое медицинское / диагностическое использование
- Тест на толерантность к инсулину
- Тройной болюсный тест
- Путь передачи инсулинового сигнала
- Путь передачи сигнала инсулина и регуляция уровня глюкозы в крови
- Другое использование
- Яд конической улитки
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000254647 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000215 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ "Инсулин | Значение инсулина по Lexico" . Словари Lexico | Английский .
- ^ "инсулин - словарь английского языка WordReference.com" . www.wordreference.com .
- ^ а б Воет Д., Воет Дж. Г. (2011). Биохимия (4-е изд.). Нью-Йорк: Вили.
- ^ а б в г Страйер Л. (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 773–74. ISBN 0-7167-2009-4.
- ^ Сонксен П., Сонксен Дж. (Июль 2000 г.). «Инсулин: понимание его действия на здоровье и болезнь» . Британский журнал анестезии . 85 (1): 69–79. DOI : 10.1093 / ВпМ / 85.1.69 . PMID 10927996 .
- ^ Б с д е е г Koeslag JH, Saunders PT, Terblanche E (июнь 2003 г.). «Переоценка гомеостата глюкозы в крови, которая всесторонне объясняет комплекс X синдрома сахарного диабета 2 типа» . Журнал физиологии (опубликован в 2003 г.). 549 (Pt 2): 333–46. DOI : 10.1113 / jphysiol.2002.037895 . PMC 2342944 . PMID 12717005 .
- ^ Американское общество фармацевтов систем здравоохранения (1 февраля 2009 г.). «Инсулин для инъекций» . PubMed Health . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Проверено 12 октября 2012 .
- ^ a b Портал информации о лекарствах NLM - Инсулин человека USAN http://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/
- ^ а б «Объявлено о первом успешном лабораторном производстве человеческого инсулина» . Выпуск новостей . Genentech. 1978-09-06 . Проверено 26 сентября 2016 .
- ^ а б в Тоф I (1994). «Технология рекомбинантной ДНК в синтезе человеческого инсулина» . Издательство Little Tree . Проверено 3 ноября 2009 .
- ^ а б Аггарвал SR (декабрь 2012 г.). «Что питает биотехнологический двигатель-2011-2012». Природа Биотехнологии . 30 (12): 1191–7. DOI : 10.1038 / nbt.2437 . PMID 23222785 . S2CID 8707897 .
- ^ а б в г Вайс М., Штайнер Д.Ф., Филипсон Л.Х. (2000). «Биосинтез инсулина, секреция, структура и взаимосвязь структура-активность» . В Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, Dungan K, Grossman A и др. (ред.). Эндотекст . MDText.com, Inc. PMID 25905258 . Проверено 18 февраля 2020 .
- ^ а б в Stretton AO (октябрь 2002 г.). «Первая последовательность. Фред Сэнджер и инсулин» . Генетика . 162 (2): 527–32. DOI : 10.1093 / генетика / 162.2.527 . PMC 1462286 . PMID 12399368 .
- ^ «Открытие и разработка инсулина в качестве лечебного средства восходит к 19 веку» . Диабет . 2019-01-15 . Проверено 17 февраля 2020 .
- ^ «Девятнадцатый Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ (апрель 2015 г.)» (PDF) . КТО. Апрель 2015 . Проверено 10 мая 2015 года .
- ^ а б де Соуза А.М., Лопес Я.А. (2004). «Инсулин или инсулиноподобные исследования на одноклеточных организмах: обзор» . Braz. Arch. Биол. Technol . 47 (6): 973–81. DOI : 10.1590 / S1516-89132004000600017 .
- ^ Леройт Д., Шилоах Дж., Хеффрон Р., Рубиновиц С., Таненбаум Р., Рот Дж. (Август 1985 г.). «Связанный с инсулином материал в микробах: сходства и отличия от инсулинов млекопитающих». Канадский журнал биохимии и клеточной биологии . 63 (8): 839–49. DOI : 10.1139 / o85-106 . PMID 3933801 .
- ^ Райт JR, Ян Х., Хырценко O, Сюй BY, Yu W, Pohajdak B (2014). «Обзор ксенотрансплантации островков рыб с использованием доноров тилапии дикого типа и продукции трансгенной тилапии, экспрессирующей« гуманизированный »инсулин тилапии» . Ксенотрансплантация . 21 (6): 485–95. DOI : 10.1111 / xen.12115 . PMC 4283710 . PMID 25040337 .
- ^ «Смертоносная морская улитка использует инсулин в качестве оружия, чтобы сделать свою жертву вялой» . Хранитель . 19 января 2015.
- ^ Сафави-Хемами Х., Гаджевиак Дж., Карант С., Робинсон С.Д., Уэберхайде Б., Дуглас А.Д., Шлегель А., Империал Дж.С., Уоткинс М., Бандйопадхай П.К., Янделл М., Ли К., Перселл А.В., Нортон Р.С., Элльгаард Л., Оливера Б.М. ( Февраль 2015 г.). «Специализированный инсулин используется для химического оружия конусообразными улитками, охотящимися на рыбу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (6): 1743–48. Bibcode : 2015PNAS..112.1743S . DOI : 10.1073 / pnas.1423857112 . PMC 4330763 . PMID 25605914 .
- ^ а б «Энтрез Джин: инсулин INS» .
- ^ Белл Г.И., Пикте Р.Л., Раттер В.Дж., Корделл Б., Тишер Э., Гудман Х.М. (март 1980 г.). «Последовательность гена человеческого инсулина». Природа . 284 (5751): 26–32. Bibcode : 1980Natur.284 ... 26В . DOI : 10.1038 / 284026a0 . PMID 6243748 . S2CID 4363706 .
- ^ «Entrez Gene: INS insulin 2» .
- ^ Сиао М.С., Ляо BY, Лонг М., Ю Х.Т. (март 2008 г.). «Адаптивная эволюция двухгенной системы инсулина у мышей» . Генетика . 178 (3): 1683–91. DOI : 10.1534 / genetics.108.087023 . PMC 2278064 . PMID 18245324 .
- ^ Бернардо А.С., Хэй К.В., Дочерти К. (ноябрь 2008 г.). «Факторы транскрипции поджелудочной железы и их роль в рождении, жизни и выживании бета-клеток поджелудочной железы» (PDF) . рассмотрение. Молекулярная и клеточная эндокринология . 294 (1–2): 1–9. DOI : 10.1016 / j.mce.2008.07.006 . PMID 18687378 . S2CID 28027796 .
- ^ Rutter GA, Pullen TJ, Hodson DJ, Martinez-Sanchez A (март 2015 г.). «Идентичность β-клеток поджелудочной железы, определение глюкозы и контроль секреции инсулина» . рассмотрение. Биохимический журнал . 466 (2): 203–18. DOI : 10.1042 / BJ20141384 . PMID 25697093 . S2CID 2193329 .
- ^ Раттер Г.А., Таваре Дж. М., Палмер Д. Г. (июнь 2000 г.). «Регулирование экспрессии генов млекопитающих глюкозой» . рассмотрение. Новости физиологических наук . 15 (3): 149–54. DOI : 10.1152 / Physiologyonline.2000.15.3.149 . PMID 11390898 .
- ^ Poitout V, Hagman D, Stein R, Artner I, Robertson RP, Harmon JS (апрель 2006 г.). «Регулирование гена инсулина глюкозой и d-кислотами» . рассмотрение. Журнал питания . 136 (4): 873–76. DOI : 10.1093 / JN / 136.4.873 . PMC 1853259 . PMID 16549443 .
- ^ Vaulont S, Vasseur-Cognet M, Kahn A (октябрь 2000 г.). «Глюкозная регуляция транскрипции генов» . рассмотрение. Журнал биологической химии . 275 (41): 31555–58. DOI : 10.1074 / jbc.R000016200 . PMID 10934218 .
- ^ Кристенсен Д.П., Даллёф М., Лунд М., Расмуссен Д.Н., Нильсен М.Д., Биллеструп Н., Граннет Л.Г., Мандруп-Поульсен Т. (2011). «Ингибирование гистон-деацетилазы (HDAC) как новый метод лечения сахарного диабета» . Молекулярная медицина . 17 (5–6): 378–90. DOI : 10,2119 / molmed.2011.00021 . PMC 3105132 . PMID 21274504 .
- ^ Ван В., Ши Кью, Го Т., Ян З., Цзя З., Чен П., Чжоу С. (июнь 2016 г.). «PDX1 и ISL1 по-разному координируются с эпигенетическими модификациями для регулирования экспрессии гена инсулина при различных концентрациях глюкозы» . Молекулярная и клеточная эндокринология . 428 : 38–48. DOI : 10.1016 / j.mce.2016.03.019 . PMID 26994512 .
- ^ Ван X, Вэй X, Пан Цюй, Йи Ф (август 2012 г.). «Гистоновые деацетилазы и их ингибиторы: молекулярные механизмы и терапевтическое значение при сахарном диабете» . Acta Pharmaceutica Sinica Б . 2 (4): 387–95. DOI : 10.1016 / j.apsb.2012.06.005 .
- ^ а б Андрали СС, Сэмпли М.Л., Вандерфорд Н.Л., Озкан С. (октябрь 2008 г.). «Глюкозная регуляция экспрессии гена инсулина в бета-клетках поджелудочной железы» . рассмотрение. Биохимический журнал . 415 (1): 1–10. DOI : 10.1042 / BJ20081029 . PMID 18778246 .
- ^ Кането Х., Мацуока Т.А., Кавасима С., Ямамото К., Като К., Мияцука Т., Катаками Н., Мацухиса М. (июль 2009 г.). «Роль MafA в бета-клетках поджелудочной железы». Расширенные обзоры доставки лекарств . 61 (7–8): 489–96. DOI : 10.1016 / j.addr.2008.12.015 . PMID 19393272 .
- ^ Арамата С., Хан С.И., Катаока К. (декабрь 2007 г.). «Роль и регуляция фактора транскрипции MafA в островковых бета-клетках» . Эндокринный журнал . 54 (5): 659–66. DOI : 10.1507 / endocrj.KR-101 . PMID 17785922 .
- ^ Кането Х., Мацуока Т.А. (октябрь 2012 г.). «Вовлечение окислительного стресса в подавление биосинтеза инсулина в условиях диабета» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (10): 13680–90. DOI : 10.3390 / ijms131013680 . PMC 3497347 . PMID 23202973 .
- ^ Меллоул Д., Маршак С., Сераси Е. (март 2002 г.). «Регуляция транскрипции гена инсулина» . Диабетология . 45 (3): 309–26. DOI : 10.1007 / s00125-001-0728-у . PMID 11914736 .
- ^ Jang WG, Kim EJ, Park KG, Park YB, Choi HS, Kim HJ, Kim YD, Kim KS, Lee KU, Lee IK (январь 2007 г.). «Опосредованное глюкокортикоидным рецептором подавление экспрессии гена человеческого инсулина регулируется PGC-1альфа». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 352 (3): 716–21. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.11.074 . PMID 17150186 .
- ^ «Инсулин человеческий» . PubChem . Проверено 26 февраля 2019 .
- ^ а б в Фу З., Гилберт Э.Р., Лю Д. (январь 2013 г.). «Регулирование синтеза и секреции инсулина и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы при диабете» . Текущие обзоры диабета . 9 (1): 25–53. DOI : 10.2174 / 157339913804143225 . PMC 3934755 . PMID 22974359 .
- ^ Данн М.Ф. (август 2005 г.). «Взаимодействия цинк-лиганд модулируют сборку и стабильность гексамера инсулина - обзор». Биометаллы . 18 (4): 295–303. DOI : 10.1007 / s10534-005-3685-у . PMID 16158220 . S2CID 8857694 .
- ^ Иванова М.И., Сиверс С.А., Савая М.Р., Уолл Дж.С., Айзенберг Д. (ноябрь 2009 г.). «Молекулярная основа сборки инсулиновых фибрилл» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (45): 18990–5. Bibcode : 2009PNAS..10618990I . DOI : 10.1073 / pnas.0910080106 . PMC 2776439 . PMID 19864624 .
- ^ Роудс Р.А., Белл Д.Р. (2009). Медицинская физиология: принципы клинической медицины (3-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 644–47. ISBN 978-0-7817-6852-8.
- ^ Кан ЧР , Вейр ГК (2005). Сахарный диабет Джослина (14-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-8493531836.
- ^ Штайнер Д.Ф., Ойер П.Е. (февраль 1967 г.). «Биосинтез инсулина и вероятного предшественника инсулина аденомой островковых клеток человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 57 (2): 473–80. Bibcode : 1967PNAS ... 57..473S . DOI : 10.1073 / pnas.57.2.473 . PMC 335530 . PMID 16591494 .
- ^ Creighton TE (1993). Белки: структуры и молекулярные свойства (2-е изд.). WH Freeman and Company. С. 81–83 . ISBN 978-0-7167-2317-2.
- ^ а б Наджар С (2001). «Действие инсулина: молекулярные основы диабета». Энциклопедия наук о жизни . Джон Вили и сыновья. DOI : 10.1038 / npg.els.0001402 . ISBN 978-0470016176.
- ^ Густин Н (07.03.2005). «Исследователи обнаруживают связь между инсулином и болезнью Альцгеймера» . EurekAlert! . Американская ассоциация развития науки . Проверено 1 января 2009 .
- ^ de la Monte SM, Wands JR (февраль 2005 г.). «Обзор экспрессии инсулина и инсулиноподобного фактора роста, передачи сигналов и сбоев в центральной нервной системе: отношение к болезни Альцгеймера» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 7 (1): 45–61. DOI : 10,3233 / JAD-2005-7106 . PMID 15750214 .
- ^ Стин Э., Терри Б.М., Ривера Э.Дж., Кэннон Д.Л., Нили Т.Р., Таварес Р., Сюй XJ, Вандс-младший, де ла Монте С.М. (февраль 2005 г.). «Нарушение экспрессии инсулина и инсулиноподобного фактора роста и сигнальных механизмов при болезни Альцгеймера - это диабет 3 типа?» (PDF) . Журнал болезни Альцгеймера . 7 (1): 63–80. DOI : 10.3233 / JAD-2005-7107 . PMID 15750215 .
- ^ Герих JE (февраль 2002 г.). «Является ли снижение высвобождения инсулина в первой фазе самым ранним обнаруживаемым отклонением у людей, у которых должен развиться диабет 2 типа?» . Диабет . 51 (Дополнение 1): S117–21. DOI : 10.2337 / diabetes.51.2007.s117 . PMID 11815469 .
- ^ Лоренцо К., Вагенкнехт Л.Е., Реверс М.Дж., Картер А.Дж., Бергман Р.Н., Хэнли А.Дж., Хаффнер С.М. (сентябрь 2010 г.). «Индекс распределения, эффективность глюкозы и преобразование в диабет 2 типа: исследование инсулинорезистентного атеросклероза (IRAS)» . Уход за диабетом . 33 (9): 2098–103. DOI : 10.2337 / dc10-0165 . PMC 2928371 . PMID 20805282 .
- ^ а б Schuit F, Moens K, Heimberg H, Pipeleers D (ноябрь 1999 г.). «Клеточное происхождение гексокиназы в островках поджелудочной железы» . Журнал биологической химии (опубликован в 1999 г.). 274 (46): 32803–09. DOI : 10.1074 / jbc.274.46.32803 . PMID 10551841 .
- ^ Schuit F, De Vos A, Farfari S, Moens K, Pipeleers D, Brun T, Prentki M (июль 1997 г.). «Метаболическая судьба глюкозы в очищенных островковых клетках. Глюкозо-регулируемый анаплероз в бета-клетках» . Журнал биологической химии (опубликован в 1997 г.). 272 (30): 18572–79. DOI : 10.1074 / jbc.272.30.18572 . PMID 9228023 .
- ^ Santulli G, Pagano G, Sardu C, Xie W, Reiken S, D'Ascia SL, Cannone M, Marziliano N, Trimarco B, Guise TA, Lacampagne A, Marks AR (май 2015 г.). «Канал высвобождения кальция RyR2 регулирует высвобождение инсулина и гомеостаз глюкозы» . Журнал клинических исследований . 125 (5): 1968–78. DOI : 10.1172 / JCI79273 . PMC 4463204 . PMID 25844899 .
- ^ Страйер Л. (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 343–44. ISBN 0-7167-2009-4.
- ^ Cawston EE, Миллер LJ (март 2010 г.). «Терапевтический потенциал новых лекарств, нацеленных на рецептор холецистокинина 1 типа» . Британский журнал фармакологии . 159 (5): 1009–21. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00489.x . PMC 2839260 . PMID 19922535 .
- ^ Накаки Т., Накадате Т., Като Р. (август 1980 г.). «Альфа-2-адренорецепторы, регулирующие высвобождение инсулина из изолированных островков поджелудочной железы». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг . 313 (2): 151–53. DOI : 10.1007 / BF00498572 . PMID 6252481 . S2CID 30091529 .
- ^ Лейден Б.Т., Дурай В., Лоу В.Л. младший (2010). «Рецепторы, связанные с G-белками, островки поджелудочной железы и диабет» . Природное образование . 3 (9): 13.
- ^ Sircar S (2007). Медицинская физиология . Штутгарт: издательская группа Thieme. С. 537–38. ISBN 978-3-13-144061-7.
- ^ а б в г д Хеллман Б., Гильф Э., Грапенгессер Э., Данск Х., Салехи А (2007). «[Колебания инсулина - клинически важный ритм. Противодиабетические средства должны увеличивать пульсирующий компонент высвобождения инсулина]» . Läkartidningen (на шведском языке). 104 (32–33): 2236–39. PMID 17822201 .
- ^ Sarode BR, Kover K, Tong PY, Zhang C, Friedman SH (ноябрь 2016 г.). «Световой контроль высвобождения инсулина и глюкозы в крови с помощью фотоактивированного депо для инъекций» . Молекулярная фармацевтика . 13 (11): 3835–3841. DOI : 10.1021 / acs.molpharmaceut.6b00633 . PMC 5101575 . PMID 27653828 .
- ^ Джейн П.К., Карунакаран Д., Фридман С.Х. (январь 2013 г.). «Строительство фотоактивированного инсулинового депо» (PDF) . Angewandte Chemie . 52 (5): 1404–9. DOI : 10.1002 / anie.201207264 . PMID 23208858 .
- ^ Словарь единиц измерения Архивированные 2013-10-28 на Wayback Machine По Russ Rowlett, Университет Северной Каролины в ЧапелХилл. 13 июня 2001 г.
- ^ Ивасе Х, Кобаяси М, Накадзима М, Такатори Т. (январь 2001 г.). «Отношение инсулина к С-пептиду можно использовать для судебно-медицинской диагностики передозировки экзогенного инсулина». Международная криминалистическая экспертиза . 115 (1–2): 123–27. DOI : 10.1016 / S0379-0738 (00) 00298-X . PMID 11056282 .
- ^ а б "Справочник по диабету, 4-е издание, выдержка № 4: Нормальная физиология секреции и действия инсулина" . Диабет под контролем. Бесплатный еженедельный информационный бюллетень по диабету для медицинских работников . 2014-07-28 . Проверено 1 июня 2017 .
- ^ Макманус Э.Дж., Сакамото К., Армит Л.Дж., Рональдсон Л., Шпиро Н., Маркес Р., Алесси Д.Р. (апрель 2005 г.). «Роль, которую фосфорилирование GSK3 играет в передаче сигналов инсулина и Wnt, определена с помощью ноккин-анализа» . Журнал EMBO . 24 (8): 1571–83. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600633 . PMC 1142569 . PMID 15791206 .
- ^ Fang X, Yu SX, Lu Y, Bast RC, Woodgett JR, Mills GB (октябрь 2000 г.). «Фосфорилирование и инактивация киназы гликогенсинтазы 3 протеинкиназой А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (22): 11960–75. Bibcode : 2000PNAS ... 9711960F . DOI : 10.1073 / pnas.220413597 . PMC 17277 . PMID 11035810 .
- ^ а б Страйер Л. (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. С. 351–56, 494–95, 505, 605–06, 773–75. ISBN 0-7167-2009-4.
- ^ Menting JG, Whittaker J, Margetts MB, Whittaker LJ, Kong GK, Smith BJ, Watson CJ, Záková L, Kletvíková E, Jiráček J, Chan SJ, Steiner DF, Dodson GG, Brzozowski AM, Weiss MA, Ward CW, Lawrence (Январь 2013). «Как инсулин задействует свой первичный сайт связывания на рецепторе инсулина» . Природа . 493 (7431): 241–45. Bibcode : 2013Natur.493..241M . DOI : 10.1038 / nature11781 . PMC 3793637 . PMID 23302862 . Краткое содержание - Австралийская радиовещательная комиссия .
- ^ Б с д е е г Димитриадис Г., Митроу П., Ламбадиари В., Марату Е., Raptis SA (август 2011 г.). «Действие инсулина в мышечной и жировой ткани». Исследования диабета и клиническая практика . 93 Приложение 1: S52–59. DOI : 10.1016 / S0168-8227 (11) 70014-6 . PMID 21864752 .
- ^ «Физиологические эффекты инсулина» . www.vivo.colostate.edu . Проверено 1 июня 2017 .
- ^ Бергамини Э, Каваллини Г, Донати А, Гори Z (октябрь 2007 г.). «Роль аутофагии в старении: ее существенная часть в антивозрастном механизме ограничения калорийности». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1114 (1): 69–78. Bibcode : 2007NYASA1114 ... 69B . DOI : 10.1196 / annals.1396.020 . PMID 17934054 . S2CID 21011988 .
- ^ Чжэн Ц., Лю Ц. (июнь 2015 г.). «Сосудистая функция, действие инсулина и упражнения: сложное взаимодействие» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 26 (6): 297–304. DOI : 10.1016 / j.tem.2015.02.002 . PMC 4450131 . PMID 25735473 .
- ^ Крейцман С.Н., Коксон А.Ю., Саз К.Ф. (июль 1992 г.). «Накопление гликогена: иллюзии легкой потери веса, избыточного восстановления веса и искажения оценок состава тела» (PDF) . Американский журнал клинического питания . 56 (1 приложение): 292S – 93S. DOI : 10.1093 / ajcn / 56.1.292S . PMID 1615908 . Архивировано из оригинального (PDF) 18 октября 2012 года.
- ^ Бензиан Б., Чибалин А.В. (сентябрь 2008 г.). «Границы: регулирование натриевого насоса в скелетных мышцах: парадигма транслокации» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 295 (3): E553–58. DOI : 10,1152 / ajpendo.90261.2008 . PMID 18430962 . S2CID 10153197 .
- ^ Клаузен Т. (сентябрь 2008 г.). «Регуляторная роль транслокации Na + -K + насосов в скелетных мышцах: гипотеза или реальность?» . Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 295 (3): E727–28, ответ автора 729. doi : 10.1152 / ajpendo.90494.2008 . PMID 18775888 . S2CID 13410719 .
- ^ Гупта А.К., Кларк Р.В., Киршнер К.А. (январь 1992 г.). «Влияние инсулина на почечную экскрецию натрия». Гипертония . 19 (1 приложение): I78–82. DOI : 10.1161 / 01.HYP.19.1_Suppl.I78 . PMID 1730458 .
- ^ Бенедикт С., Хальшмид М., Хатке А., Шультес Б., Фем Х.Л., Борн Дж., Керн В. (ноябрь 2004 г.). «Интраназальный инсулин улучшает память у человека» (PDF) . Психонейроэндокринология . 29 (10): 1326–34. DOI : 10.1016 / j.psyneuen.2004.04.003 . PMID 15288712 . S2CID 20321892 .
- ^ Бенедикт С., Бреде С., Шёт Х. Б., Ленерт Х., Шультес Б., Борн Дж., Хальшмид М. (январь 2011 г.). «Интраназальный инсулин усиливает постпрандиальный термогенез и снижает уровень постпрандиального сывороточного инсулина у здоровых мужчин» . Диабет . 60 (1): 114–18. DOI : 10,2337 / db10-0329 . PMC 3012162 . PMID 20876713 [опубликовано перед печатью]CS1 maint: postscript ( ссылка )
- ^ Комнинос А.Н., Джаясена С.Н., Дхилло В.С. (2014). «Взаимосвязь между кишечными и жировыми гормонами и размножением» . Обновление репродукции человека . 20 (2): 153–74. DOI : 10.1093 / humupd / dmt033 . PMID 24173881 . S2CID 18645125 .
- ^ Дакворт В.К., Беннетт Р.Г., Хэмел Ф.Г. (октябрь 1998 г.). «Деградация инсулина: прогресс и потенциал» . Эндокринные обзоры . 19 (5): 608–24. DOI : 10.1210 / edrv.19.5.0349 . PMID 9793760 .
- ^ Палмер Б.Ф., Генрих В.Л. «Углеводный и инсулиновый обмен при хронической болезни почек» . UpToDate, Inc .
- ^ D'Eon TM, Пирс К.А., Ройс Дж.Дж., Тайлер А., Чен Х., Тейшейра С.Р. (май 2008 г.). «Роль инсулинорезистентности адипоцитов в патогенезе увеличения эндоканнабиноидов, связанных с ожирением» . Диабет . 57 (5): 1262–68. DOI : 10,2337 / db07-1186 . PMID 18276766 .
- ^ Гатта-Черифи Б., Кота Д. (февраль 2016 г.). «Новые взгляды на роль эндоканнабиноидной системы в регулировании энергетического баланса» . Международный журнал ожирения . 40 (2): 210–19. DOI : 10.1038 / ijo.2015.179 . PMID 26374449 . S2CID 20740277 .
- ^ Ди Марцо V (август 2008 г.). «Эндоканнабиноидная система при ожирении и диабете 2 типа» . Диабетология . 51 (8): 1356–67. DOI : 10.1007 / s00125-008-1048-2 . PMID 18563385 .
- ^ а б в г д е «Гипогликемия» . Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек . Октябрь 2008. Архивировано из оригинала на 1 июля 2015 года . Проверено 28 июня 2015 года .
- ^ Янаи Х., Адачи Х., Кацуяма Х., Морияма С., Хамасаки Х., Сако А. (февраль 2015 г.). «Причинные антидиабетические препараты и основные клинические факторы гипогликемии у пациентов с диабетом» . Всемирный журнал диабета . 6 (1): 30–6. DOI : 10,4239 / wjd.v6.i1.30 . PMC 4317315 . PMID 25685276 .
- ^ а б Шриер Р.В. (2007). Внутренняя история болезни реальных пациентов, реальные ответы (3-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 119. ISBN 9780781765299. Архивировано 1 июля 2015 года.
- ^ Перкин Р.М. (2008). Детская госпитальная медицина: учебник по ведению стационара (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. п. 105. ISBN 9780781770323. Архивировано 1 июля 2015 года.
- ^ Макдональд И.А. (ноябрь 2016 г.). «Обзор последних данных, касающихся сахаров, инсулинорезистентности и диабета» . Европейский журнал питания . 55 (Дополнение 2): 17–23. DOI : 10.1007 / s00394-016-1340-8 . PMC 5174139 . PMID 27882410 .
- ^ Геттье Дж. М., Горден П. (март 2010 г.). «Секреция инсулина и инсулинпродуцирующие опухоли» . Экспертный обзор эндокринологии и метаболизма . 5 (2): 217–227. DOI : 10,1586 / eem.09.83 . PMC 2853964 . PMID 20401170 .
- ^ Саклаен М.Г. (февраль 2018 г.). «Глобальная эпидемия метаболического синдрома» . Текущие отчеты о гипертонии . 20 (2): 12. DOI : 10.1007 / s11906-018-0812-г . PMC 5866840 . PMID 29480368 .
- ^ Эль Хайек С., Битар Л., Хамдар Л. Х., Мирза Ф. Г., Дауд Г. (2016-04-05). «Синдром поликистозных яичников: обновленный обзор» . Границы физиологии . 7 : 124. DOI : 10,3389 / fphys.2016.00124 . PMC 4820451 . PMID 27092084 .
- ^ Марсиаль Г.Г. (13 августа 2007 г.). "От SemBiosys, нового вида инсулина" . Внутри Уолл-стрит . Архивировано из оригинального 17 ноября 2007 года.
- ^ Аналог инсулина
- ^ Веккьо, Игнацио; Торнали, Кристина; Брагацци, Никола Луиджи; Мартини, Мариано (23.10.2018). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины» . Границы эндокринологии . 9 : 613. DOI : 10,3389 / fendo.2018.00613 . PMC 6205949 . PMID 30405529 .
- ^ Гаст, Клаус; Шулер, Аня; Вольф, Мартин; Талхаммер, Аня; Берхтольд, Харальд; Нагель, Норберт; Ленхерр, Гудрун; Хаук, Геррит; Секлер, Роберт (2017). «Быстродействующие и человеческие инсулины: кинетика диссоциации гексамеров при разбавлении фармацевтического состава» . Фармацевтические исследования . 34 (11): 2270–2286. DOI : 10.1007 / s11095-017-2233-0 . PMC 5643355 . PMID 28762200 .
- ^ Ульрих, Хизер; Снайдер, Бенджамин; К. Гарг, Сатиш (2007). «Комбинирование инсулинов для оптимального контроля уровня глюкозы в крови при диабете 1 и 2 типа: акцент на инсулине глулизин» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 3 (3): 245–254. PMC 2293970 . PMID 17703632 .
- ^ Серебро, Бахендека; Рамайя, Кошик; Эндрю, Сваи Бабу; Фредрик, Отиено; Баджадж, Сарита; Калра, Санджай; Charlotte, Bavuma M .; Клодин, Каригире; Махоба, Энтони (2018). «Рекомендации EADSG: инсулинотерапия при диабете» . Лечение диабета . 9 (2): 449–492. DOI : 10.1007 / s13300-018-0384-6 . PMC 6104264 . PMID 29508275 .
- ^ Вонг CY, Мартинес Дж, Дасс CR (2016). «Пероральная доставка инсулина для лечения диабета: статус-кво, проблемы и возможности» . Журнал фармации и фармакологии . 68 (9): 1093–108. DOI : 10.1111 / jphp.12607 . PMID 27364922 .
- ^ Шах РБ, Патель М., Маас Д.М., Шах В.Н. (2016). «Способы доставки инсулина: прошлое, настоящее и будущее» . Международный журнал фармацевтических исследований . 6 (1): 1–9. DOI : 10.4103 / 2230-973X.176456 . PMC 4787057 . PMID 27014614 .
- ^ Сакула, А. (июль 1988 г.). «Поль Лангерганс (1847–1888): дань столетия» . Журнал Королевского медицинского общества . 81 (7): 414–15. DOI : 10.1177 / 014107688808100718 . PMC 1291675 . PMID 3045317 .
- ^ Пети, Анри. «Эдуард Лагез (1861–1927)» . Музей региональной больницы Лилля (на французском языке) . Проверено 25 июля 2018 года .
- ^ Опи Э.Л. (1901). «Сахарный диабет, связанный с дегенерацией гиалина на островах Лангерганса поджелудочной железы». Бюллетень больницы Джонса Хопкинса . 12 (125): 263–64. HDL : 2027 / coo.31924069247447 .
- ^ Опи Э.Л. (1901). «О связи хронического интерстициального панкреатита с островами Лангерганса и сахарным диабетом» . Журнал экспериментальной медицины . 5 (4): 397–428. DOI : 10,1084 / jem.5.4.397 . PMC 2118050 . PMID 19866952 .
- ^ Опи Э.Л. (1901). "Связь сахарного диабета с поражением поджелудочной железы. Гиалиновая дегенерация островов Лангерганса" . Журнал экспериментальной медицины . 5 (5): 527–40. DOI : 10,1084 / jem.5.5.527 . PMC 2118021 . PMID 19866956 .
- ^ Американский институт питания (1967). «Труды тридцать первого ежегодного собрания Американского института питания». Журнал питания . 92 (4): 509. DOI : 10,1093 / Jn / 92.4.507 .
- ^ Паулеско NC (31 августа 1921 г.). "Recherche sur le rôle du pancréas dans l'assimilation Nutritive" . Archives Internationales de Physiologie . 17 : 85–109.
- ^ Лестрадет Х (1997). "Le 75e anniversaire de la découverte de l'insuline" . Диабет и обмен веществ . 23 (1): 112.
- ^ де Лейва А., Брюгес Э., де Лейва-Перес А. (2011). «Открытие инсулина: продолжающиеся споры спустя девяносто лет». Endocrinología y Nutrición (английское издание) . 58 (9): 449–456. DOI : 10.1016 / j.endoen.2011.10.001 .
- ^ Веккьо I, Торнали С., Брагацци Н.Л., Мартини М. (23.10.2018). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины» . Границы эндокринологии . 9 : 613. DOI : 10,3389 / fendo.2018.00613 . PMC 6205949 . PMID 30405529 .
- ^ Бантинг, Фредерик Г. (31 октября 1920 г.). «Записка от 31/20 октября из блокнота с вкладными листами 1920/21» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ а б в Розенфельд Л. (декабрь 2002 г.). «Инсулин: открытие и споры» . Клиническая химия . 48 (12): 2270–88. DOI : 10.1093 / clinchem / 48.12.2270 . PMID 12446492 .
- ^ Райт-младший (декабрь 2002 г.). «Почти знаменитый: Э. Кларк Нобл, общая нить в открытии инсулина и винбластина» . CMAJ . 167 (12): 1391–96. PMC 137361 . PMID 12473641 .
- ^ Кришнамурти К. (2002). Пионеры научных открытий . Публикации Mittal. п. 266. ISBN. 978-81-7099-844-0. Проверено 26 июля 2011 года .
- ^ Bliss M (июль 1993 г.). «Переписывая историю болезни: Чарльз Бест и миф о Бантинге и Бесте» (PDF) . Журнал истории медицины и смежных наук . 48 (3): 253–74. DOI : 10.1093 / jhmas / 48.3.253 . PMID 8409364 . Архивировано из оригинального (PDF) на 2019-11-03.
- ^ Звездный еженедельник Торонто (14 января 1922 г.). «Работа над диабетом показывает прогресс в борьбе с болезнями» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Флетчер, AA (17 ноября 1962 г.). «Ранние клинические опыты с инсулином» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 87 : 1052–5. PMC 1849803 . PMID 13945508 .
- ^ Бантинг, Фредерик Г. (декабрь 1921 - январь 1922). «Записи пациентов для Леонарда Томпсона» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Цугер А (4 октября 2010 г.). «Открытие первого чудо-лекарства» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 6 октября 2010 .
Элизабет Хьюз была веселой, хорошенькой девочкой пяти футов ростом, с прямыми каштановыми волосами и всепоглощающим интересом к птицам. На диете доктора Аллен ее вес упал до 65 фунтов, затем до 52 фунтов, а затем, после приступа диареи, который чуть не убил ее весной 1922 года, до 45 фунтов. К тому времени она прожила три года, намного дольше, чем ожидалось. А потом ее мать услышала новость: в Канаде наконец-то изолировали инсулин.
- ^ Бантинг, Фредерик Г. (16 августа 1922 г.). «График для Элизабет Хьюз» . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Вудбери, Дэвид Оукс (февраль 1963 г.). "Пожалуйста, спасите моего сына!" . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Маркотт Б. (22 ноября 2010 г.). «Джон Уильямс из Рочестера - человек научных талантов» . Демократ и хроника . Рочестер, Нью-Йорк . Компания Gannett . стр. 1B, 4B. Архивировано из оригинального 23 ноября 2010 года . Проверено 22 ноября 2010 года .
- ^ Комитет по инсулину Совета управляющих Университета Торонто (25 января 1922 г.). "Меморандум о сотрудничестве Антитоксиновых лабораторий Коннаута в исследованиях, проводимых доктором Бантингом, мистером Бестом и доктором Коллипом под общим руководством профессора Дж. Дж. Р. Маклеода, с целью получения экстракта поджелудочной железы, оказывающего специфическое влияние на кровь. концентрация сахара » . Библиотеки Университета Торонто .
- ^ Блаженство М (2007). Открытие инсулина (25-летие изд.). Чикаго: Издательство Чикагского университета. п. 132. ISBN 9780226058993. OCLC 74987867 .
Компания Lilly была бы рада поработать с Торонто, написал Клоус и намекнул - возможно, намеренно, а может и нет, - что Торонто можно обойти: «Я пока воздерживался от начала работы в наших лабораториях по этому вопросу, поскольку я был стремясь никоим образом не вторгаться в поле зрения себя и своих коллег до тех пор, пока вы не опубликуете свои результаты. Я чувствую, однако, что сейчас этот вопрос имеет такую непосредственную важность, что мы должны незамедлительно приступить к экспериментальной стороне вопроса. , желательно сотрудничать с вами и вашими соратниками ... "
- ^ Кендалл, Эдвард Кальвин (10 апреля 1922 г.). "Письмо доктору Дж. Дж. Р. Маклаоду 10 апреля 1922 г." . Библиотеки Университета Торонто: открытие и ранняя разработка инсулина .
- ^ Macleod, JJR (28 апреля 1924 г.). «Заявление Дж. Дж. Р. Маклада на заседании Комитета по инсулину относительно патентов и лицензионных отчислений 28.04.1924» . Библиотеки Университета Торонто: открытие и ранняя разработка инсулина .
- ^ Блаженство М (2007). Открытие инсулина (25-летие изд.). Чикаго: Издательство Чикагского университета. С. 131–133. ISBN 9780226058993. OCLC 74987867 .
- ^ Бантинг Ф.Г., Best C, Collip JS (15 января 1923 г.). «Поручение губернаторам Университета Торонто» . Библиотеки Университета Торонто: открытие и ранняя разработка инсулина .
- ^ «Копия статьи: шаг вперед в медицинской этике» . Библиотеки Университета Торонто: открытие и ранняя разработка инсулина . Мировая работа. Февраль 1923 г.
- ^ Блаженство М (2007). Открытие инсулина (25-летие изд.). Чикаго: Издательство Чикагского университета. п. 181. ISBN. 9780226058993. OCLC 74987867 .
- ^ Абель Дж. Дж. (Февраль 1926 г.). «Кристаллический инсулин» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 12 (2): 132–6. Bibcode : 1926PNAS ... 12..132A . DOI : 10.1073 / pnas.12.2.132 . PMC 1084434 . PMID 16587069 .
- ^ Somogyi M, Doisy EA, Shaffer PA (май 1924 г.). «О приготовлении инсулина» (PDF) . Журнал биологической химии . 60 (1): 31–58. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 85220-6 .
- ^ Дженсен Х., Эванс Э.А. (1 января 1935 г.). «Исследования кристаллического инсулина Xviii. Природа свободных аминогрупп в инсулине и выделение фенилаланина и пролина из кристаллического инсулина» (PDF) . Журнал биологической химии . 108 (1): 1–9. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 75301-5 .
- ^ Сэнгер Ф., Таппи Х. (сентябрь 1951 г.). «Аминокислотная последовательность в фенилаланильной цепи инсулина. I. Идентификация низших пептидов из частичных гидролизатов» . Биохимический журнал . 49 (4): 463–81. DOI : 10.1042 / bj0490463 . PMC 1197535 . PMID 14886310 .; Сэнгер Ф., Таппи Х. (сентябрь 1951 г.). «Аминокислотная последовательность в фенилаланильной цепи инсулина. 2. Исследование пептидов из ферментных гидролизатов» . Биохимический журнал . 49 (4): 481–90. DOI : 10.1042 / bj0490481 . PMC 1197536 . PMID 14886311 .; Сэнгер Ф., Томпсон Э.О. (февраль 1953 г.). «Аминокислотная последовательность в глицильной цепи инсулина. I. Идентификация низших пептидов из частичных гидролизатов» . Биохимический журнал . 53 (3): 353–66. DOI : 10.1042 / bj0530353 . PMC 1198157 . PMID 13032078 .; Сэнгер Ф., Томпсон Э.О. (февраль 1953 г.). «Аминокислотная последовательность в глицильной цепи инсулина. II. Исследование пептидов из ферментативных гидролизатов» . Биохимический журнал . 53 (3): 366–74. DOI : 10.1042 / bj0530366 . PMC 1198158 . PMID 13032079 .
- ^ Кацояннис П.Г., Фукуда К., Томецко А., Судзуки К., Тилак М. (1964). «Пептиды инсулина. X. Синтез B-цепи инсулина и его комбинация с естественным или синтетическим A-подбородком для создания инсулиновой активности». Журнал Американского химического общества . 86 (5): 930–32. DOI : 10.1021 / ja01059a043 .
- ^ Kung YT, Du YC, Huang W.T., Chen CC, Ke LT (ноябрь 1965 г.). «Полный синтез кристаллического бычьего инсулина». Scientia Sinica . 14 (11): 1710–6. PMID 5881570 .
- ^ Марглин А., Меррифилд РБ (ноябрь 1966 г.). «Синтез бычьего инсулина твердофазным методом». Журнал Американского химического общества . 88 (21): 5051–2. DOI : 10.1021 / ja00973a068 . PMID 5978833 .
- ^ Костин Г.Е. (январь 2004 г.). «В чем преимущество наличия меланина в частях центральной нервной системы (например, в черной субстанции)?» . IUBMB Life . Time Inc. 56 (1): 47–9. DOI : 10.1080 / 15216540310001659029 . PMID 14992380 .
- ^ Воллмер А., Дикен М.Л., Федервиш М., Де Мейтс П. (2002). Структура инсулина и родственных белков для функции и фармакологии . Бостон: Kluwer Academic Publishers. ISBN 978-1-4020-0655-5.
- ^ Цоу С (2015).对 人工 合成 结晶 牛 胰岛素 的 回忆[Память об исследовании синтеза бычьего инсулина].生命 科学 [Китайский бюллетень наук о жизни] (на китайском языке). 27 (6): 777–79.
- ^ а б Бланделл Т.Л., Катфилд Дж.Ф., Катфилд С.М., Додсон Э.Дж., Додсон Г.Г., Ходжкин Д.К. и др. (Июнь 1971 г.). «Атомные позиции в ромбоэдрических кристаллах 2-цинка инсулина». Природа . 231 (5304): 506–11. Bibcode : 1971Natur.231..506B . DOI : 10.1038 / 231506a0 . PMID 4932997 . S2CID 4158731 .
- ^ «Сафлор может стать новым источником инсулина | Новости CTV» . www.ctvnews.ca . Февраль 2010 . Проверено 12 ноября 2019 .
- ^ Кьельдсен Т. (сентябрь 2000 г.). «Секреторная экспрессия предшественников инсулина дрожжей» (PDF) . Прикладная микробиология и биотехнология . 54 (3): 277–86. DOI : 10.1007 / s002530000402 . PMID 11030562 . S2CID 9246671 . Архивировано из оригинального (PDF) 27 сентября 2017 года.
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1923 года» . Нобелевский фонд.
- ^ Фельман А. (22 ноября 2018 г.). "Кто открыл инсулин?" . Медицинские новости сегодня .
- ^ Замок WB (1962). «Лекция Гордона Уилсона. Век любопытства по поводу пагубной анемии» . Труды Американской клинической и климатологической ассоциации . 73 : 54–80. PMC 2249021 . PMID 21408623 .
- ^ Бантинг Ф. Г., Лучший чемпион мира, Коллип Дж. Б., Кэмпбелл В. Р., Флетчер А. А. (март 1922 г.). «Экстракты поджелудочной железы в лечении сахарного диабета» . Журнал Канадской медицинской ассоциации . 12 (3): 141–46. PMC 1524425 . PMID 20314060 .
- ^ Друри М.И. (июль 1972 г.). «Золотой юбилей инсулина». Журнал Ирландской медицинской ассоциации . 65 (14): 355–63. PMID 4560502 .
- ^ Мюррей I (апрель 1971 г.). «Паулеско и выделение инсулина». Журнал истории медицины и смежных наук . 26 (2): 150–57. DOI : 10.1093 / jhmas / XXVI.2.150 . PMID 4930788 .
дальнейшее чтение
- Законы GM, Ривен А (1999). Резистентность к инсулину: метаболический синдром Х . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. DOI : 10,1226 / 0896035883 (неактивный 2021-01-17). ISBN 978-0-89603-588-1.CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- Лихи Дж. Л., Чефалу В. Т. (22 марта 2002 г.). Инсулинотерапия (1-е изд.). Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 978-0-8247-0711-8.
- Кумар С., О'Рахилли С. (14 января 2005 г.). Инсулинорезистентность: действие инсулина и его нарушения при заболевании . Чичестер, Англия: Wiley. ISBN 978-0-470-85008-4.
- Эрлих А., Шредер К.Л. (2000-06-16). Медицинская терминология для медицинских работников (4-е изд.). Томсон Делмар Обучение. ISBN 978-0-7668-1297-0.
- Дразнин Б. , Леройт Д. (сентябрь 1994 г.). Молекулярная биология диабета: аутоиммунитет и генетика; Синтез и секреция инсулина . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. DOI : 10,1226 / 0896032868 (неактивный 2021-01-17). ISBN 978-0-89603-286-6.CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
- Известные канадские врачи: сэр Фредерик Бантинг из библиотеки и архивов Канады
- Маккидж К., Гоа К.Л. (2001). «Инсулин гларгин: обзор его терапевтического использования в качестве средства длительного действия для лечения сахарного диабета 1 и 2 типа». Наркотики . 61 (11): 1599–624. DOI : 10.2165 / 00003495-200161110-00007 . PMID 11577797 . S2CID 46972328 .
- де Лейва А., Брюгес Э., де Лейва-Перес А. (ноябрь 2011 г.). «[Открытие инсулина: продолжаются споры спустя девяносто лет]». Endocrinologia y Nutricion (на испанском языке). 58 (9): 449–56. DOI : 10.1016 / j.endonu.2011.10.001 . PMID 22036099 .
- Веккьо I, Торнали С., Брагацци Н.Л., Мартини М. (2018). «Открытие инсулина: важная веха в истории медицины» . Границы эндокринологии . 9 : 613. DOI : 10,3389 / fendo.2018.00613 . PMC 6205949 . PMID 30405529 .
Внешние ссылки
- Коллекция библиотек Университета Торонто: открытие и ранняя разработка инсулина, 1920–1925 гг.
- Цифровые архивы CBC - Banting, Best, Macleod, Collip: В поисках лекарства от диабета
- Анимации действия инсулина в организме на AboutKidsHealth.ca
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P01308 (инсулин) в PDBe-KB .