Субстрат 1 инсулинового рецептора (IRS-1) представляет собой сигнальный адапторный белок , который у человека кодируется геном IRS -1 . [5] Это белок массой 131 кДа с аминокислотной последовательностью из 1242 остатков. [6] Он содержит один домен гомологии плекстрина (PH) на N-конце и домен PTB ок. 40 остатков ниже этого, за которым следует плохо консервативный С-концевой хвост. [7] Вместе с IRS2 , IRS3 (псевдоген) и IRS4 он гомологичен белку дрозофилы chico , разрушение которого увеличивает среднюю продолжительность жизни мух до 48%.[8] Точно так же у мышей с мутацией Irs1наблюдается умеренное увеличение продолжительности жизни и отсроченные возрастные патологии. [9]
Субстрат 1 рецептора инсулина играет ключевую роль в передаче сигналов от рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 ( IGF-1 ) к внутриклеточным путям PI3K / Akt и киназным путям Erk MAP . Тирозиновое фосфорилирование IRS-1 инсулиновым рецептором (IR) вводит множественные сайты связывания для белков, несущих домен гомологии SH2, таких как PI3K, комплекс Grb-2/Sos и SHP2 . PI3K, участвующий во взаимодействии с IRS-1, продуцирует PIP3 , который, в свою очередь, рекрутирует киназу Akt. Кроме того, киназа Akt активируется посредством фосфорилирования ее остатка T308 и аналогичных сайтов в PKC с помощью ПДК1 . Это фосфорилирование отсутствует в тканях, где отсутствует IRS-1. За каскадом следует поглощение глюкозы. Формирование комплекса Grb-2/Sos, также известного как комплекс факторов обмена гуаниновых нуклеотидов RAS, приводит к активации ERK1/2. Передача сигнала IRS-1 может ингибироваться SHP2 в некоторых тканях. [7]
Тирозиновое фосфорилирование рецепторов инсулина или рецепторов IGF-1 при связывании внеклеточного лиганда индуцирует цитоплазматическое связывание IRS-1 с этими рецепторами посредством его доменов PTB . Множественные остатки тирозина самого IRS-1 затем фосфорилируются этими рецепторами. Это позволяет IRS-1 активировать несколько сигнальных путей, включая путь PI3K и путь киназы MAP .
Альтернативное многосайтовое фосфорилирование серина/треонина в IRS-1 положительно и отрицательно регулирует передачу сигналов инсулина. С-концевая область содержит большинство сайтов фосфорилирования белка. С-концевой хвост не структурирован, поэтому механизмы регуляции IRS-1 путем фосфорилирования до сих пор остаются неясными. Было показано, что TNFα вызывает резистентность к инсулину и многосайтовое фосфорилирование S/T, что приводит к блокированию взаимодействия между IRS-1 и пептидом околомембранного домена, таким образом переводя IRS-1 в неактивное состояние. [7]
IRS-1 играет важную биологическую функцию как для метаболического , так и для митогенного (стимулирующего рост) пути: мыши с дефицитом IRS1 имеют только легкий диабетический фенотип , но выраженное нарушение роста, то есть мыши с нокаутом IRS-1 достигают только 50% веса. нормальные мышки.