Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В JAK-STAT сигнальный путь представляет собой цепь взаимодействий между белками в клетке, и участвует в таких процессах, как иммунитет , деления клеток , гибели клеток и образованию опухоли . Этот путь передает информацию от химических сигналов вне клетки к ядру клетки , что приводит к активации генов посредством процесса, называемого транскрипцией . Существует три ключевых части передачи сигналов JAK-STAT: киназы Януса (JAK), преобразователь сигналов и активатор белков транскрипции (STAT) и рецепторы (которые связывают химические сигналы). [1]Нарушение передачи сигналов JAK-STAT может привести к различным заболеваниям, таким как кожные заболевания, рак и нарушения, влияющие на иммунную систему. [1]

Структура JAK и STAT [ править ]

Основные статьи : JAK и STAT

Существует 4 белка JAK: JAK1 , JAK2 , JAK3 и TYK2 . [1] JAK содержит домен FERM (приблизительно 400 остатков), SH2-родственный домен (приблизительно 100 остатков), киназный домен (приблизительно 250 остатков) и псевдокиназный домен (приблизительно 300 остатков). [2] Киназный домен жизненно важен для активности JAK, поскольку он позволяет JAK фосфорилировать (добавлять к ним фосфатные группы) белки.

Существует 7 белков STAT: STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5A , STAT5B и STAT6 . [1] Белки STAT содержат много разных доменов, каждый из которых выполняет свою функцию, из которых наиболее консервативной областью является домен SH2 . [2] Домен SH2 образован 2 α-спиралями и β-листом и сформирован приблизительно из остатков 575–680. [2] [3] STAT также имеют домены активации транскрипции (TAD), которые менее консервативны и расположены на С-конце. [4]Кроме того, STAT также содержат: активационный тирозин, аминоконцевой, линкерный, спиральный и ДНК-связывающий домены . [4]

Механизм [ править ]

Ключевые этапы пути JAK-STAT. Передача сигналов JAK-STAT состоит из трех основных белков: рецепторов клеточной поверхности, киназ Януса (JAK), а также преобразователя сигнала и активатора белков транскрипции (STAT). Как только лиганд (красный треугольник) связывается с рецептором, JAK добавляют фосфаты (красные кружки) к рецептору. Затем два белка STAT связываются с фосфатами, а затем STAT фосфорилируются JAK с образованием димера. Димер проникает в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию генов-мишеней. Система JAK-STAT состоит из трех основных компонентов: (1) рецептор (зеленый), проникающий через клеточную мембрану; (2) Янус-киназа (JAK) (желтый), которая связана с рецептором, и; (3) Преобразователь сигнала и активатор транскрипции (STAT) (синий), который передает сигнал в ядро ​​и ДНК. Красные точки - это фосфаты.После того, как цитокин связывается с рецептором, JAK добавляет фосфат (фосфорилирует) рецептор. Это привлекает белки STAT, которые также фосфорилируются и связываются друг с другом, образуя пару (димер). Димер перемещается в ядро, связывается с ДНК и вызывает транскрипцию генов. Ферменты, которые добавляют фосфатные группы, называются протеинкиназами.[5]

Связывание различных лигандов , обычно цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины , с рецепторами на поверхности клетки, вызывает димеризацию рецепторов, что приводит к непосредственной близости ассоциированных с рецептором JAK. [6] Затем JAK фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина, расположенным в областях, называемых петлями активации , посредством процесса, называемого трансфосфорилированием , который увеличивает активность их киназных доменов. [6] Активированные JAK затем фосфорилируют остатки тирозина на рецепторе, создавая сайты связывания для белков, обладающих доменами SH2 . [6]Затем STAT связываются с фосфорилированными тирозинами на рецепторе, используя свои SH2-домены, а затем они фосфорилируются по тирозину с помощью JAK, вызывая диссоциацию STAT от рецептора. [2] Эти активированные STAT образуют гетеро- или гомодимеры , где домен SH2 каждого STAT связывает фосфорилированный тирозин противоположного STAT, а затем димер перемещается в ядро клетки, чтобы вызвать транскрипцию генов-мишеней. [2] STATs также могут фосфорилироваться по тирозину непосредственно рецепторными тирозинкиназами - но, поскольку большинство рецепторов лишены встроенной киназной активности, JAK обычно необходимы для передачи сигналов. [1]

Движение STAT из цитозоля в ядро [ править ]

Чтобы перейти из цитозоля в ядро , димеры STAT должны пройти через комплексы ядерных пор (NPC), которые представляют собой белковые комплексы, присутствующие вдоль ядерной оболочки, которые контролируют поток веществ в ядро ​​и из него. Чтобы STAT могли перемещаться в ядро, аминокислотная последовательность STAT, называемая сигналом ядерной локализации (NLS), связывается с белками, называемыми импортинами . [4] Как только димер STAT (связанный с импортином) попадает в ядро, белок, называемый Ran (связанный с GTP), связывается с импортином, высвобождая его из димера STAT. [7] Димер STAT остается свободным в ядре.

Специфические STAT, по-видимому, связываются со специфическими белками импортина. Например, белки STAT3 могут проникать в ядро, связываясь с импортином α3 и импортином α6. [8] С другой стороны, STAT1 и STAT2 связываются с импортином α5. [4] Исследования показывают, что STAT2 требует, чтобы белок, называемый фактором регуляции интерферона 9 (IRF9), проник в ядро. [7] Не так много известно о проникновении в ядро ​​других STATs, но было высказано предположение, что последовательность аминокислот в ДНК-связывающем домене STAT4 может допускать ядерный импорт; Кроме того, STAT5 и STAT6 могут связываться с импортином α3. [7]Кроме того, STAT3, STAT5 и STAT6 могут проникать в ядро, даже если они не фосфорилируются по остаткам тирозина. [7]

Роль посттрансляционных модификаций [ править ]

После того, как STAT создаются путем биосинтеза белка, к ним присоединяются небелковые молекулы, называемые посттрансляционными модификациями . Одним из примеров этого является фосфорилирование тирозина (которое является фундаментальным для передачи сигналов JAK-STAT), но STAT испытывают другие модификации, которые могут влиять на поведение STAT в передаче сигналов JAK-STAT. Эти модификации включают: метилирование , ацетилирование и фосфорилирование серина .

  • Метилирование. STAT3 может быть диметилирован (иметь две метильные группы) по остатку лизина в положении 140, и предполагается, что это может снизить активность STAT3. [9] Ведутся споры о том, метилирован ли STAT1 по остатку аргинина (в положении 31), и какова функция этого метилирования. [10]
  • Ацетилирование. Было показано, что STAT1, STAT2, STAT3, STAT5 и STAT6 ацетилированы. [11] STAT1 может иметь ацетильную группу, присоединенную к лизинам в положениях 410 и 413, и в результате STAT1 может способствовать транскрипции апоптотических генов, вызывая гибель клеток. [11] Ацетилирование STAT2 важно для взаимодействия с другими STAT, а также для транскрипции антивирусных генов. [4]

Было высказано предположение, что ацетилирование STAT3 важно для его димеризации, связывания ДНК и способности транскрибировать гены, а пути IL-6 JAK-STAT, которые используют STAT3, требуют ацетилирования для транскрипции генов ответа IL-6. [11] Ацетилирование STAT5 лизинов в положениях 694 и 701 важно для эффективной димеризации STAT в передаче сигналов пролактина . [12] Предполагается, что добавление ацетильных групп к STAT6 необходимо для транскрипции генов в некоторых формах передачи сигналов IL-4 , но не все аминокислоты, которые ацетилируются на STAT6, известны. [11]

  • Фосфорилирование серина. Большинство из семи STAT (кроме STAT2) подвергаются фосфорилированию серина. [2] Было показано, что сериновое фосфорилирование STAT снижает транскрипцию генов. [13] Это также необходимо для транскрипции некоторых генов-мишеней цитокинов IL-6 и IFN-γ . [10] Было высказано предположение, что фосфорилирование серина может регулировать димеризацию STAT1, [10] и что непрерывное фосфорилирование серина на STAT3 влияет на деление клеток. [14]

Набор соактиваторов [ править ]

Подобно многим другим факторам транскрипции, STAT способны привлекать коактиваторы, такие как CBP и p300 , и эти коактиваторы увеличивают скорость транскрипции генов-мишеней. [2] Коактиваторы могут делать это, делая гены в ДНК более доступными для STAT, и за счет рекрутирования белков, необходимых для транскрипции генов. Взаимодействие между STAT и коактиваторами происходит через домены трансактивации (TAD) STAT. [2] TAD на STAT могут также взаимодействовать с гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT); [15] эти HAT добавляют ацетильные группы к остаткам лизина на белках, связанных с ДНК, называемых гистонами.. Добавление ацетильных групп удаляет положительный заряд остатков лизина, и в результате происходит более слабое взаимодействие между гистонами и ДНК, что делает ДНК более доступной для STAT и способствует увеличению транскрипции генов-мишеней.

Интеграция с другими сигнальными путями [ править ]

Пример интеграции между сигнальными путями JAK-STAT, MAPK / ERK и PI3K / AKT / mTOR. JAK фосфорилируют рецепторы цитокинов, которые могут связывать белок Grb2. Затем Grb2 активирует белки SOS, которые стимулируют передачу сигналов MAPK. MAPK также может фосфорилировать STAT. Рецепторы фосфорилированных цитокинов также могут связываться с PI3K, что позволяет активировать AKT . ERK , STAT и Akt могут затем взаимодействовать с другими белками. Рецептор не показан в виде димера, и только одна сторона рецепторов показана фосфорилированной для упрощения.

Передача сигналов JAK-STAT способна взаимодействовать с другими путями передачи сигналов клеток, такими как путь PI3K / AKT / mTOR . [16] Когда JAK активируются и фосфорилируют остатки тирозина на рецепторах, белки с доменами SH2 (такие как STAT) могут связываться с фосфотирозинами, и белки могут выполнять свою функцию. Подобно STAT, белок PI3K также имеет домен SH2 и, следовательно, также способен связываться с этими фосфорилированными рецепторами. [16] В результате активация пути JAK-STAT может также активировать передачу сигналов PI3K / AKT / mTOR.

Передача сигналов JAK-STAT может также интегрироваться с путем MAPK / ERK . Во-первых, белок, важный для передачи сигналов MAPK / ERK, называемый Grb2 , имеет домен SH2 и, следовательно, может связываться с рецепторами, фосфорилированными JAK (аналогично PI3K). [16] Grb2 затем функционирует, чтобы позволить пути MAPK / ERK развиваться. Во-вторых, белок, активированный путем MAPK / ERK, называемый MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), может фосфорилировать STAT, что может увеличивать транскрипцию гена с помощью STAT. [16] Однако, хотя MAPK может увеличивать транскрипцию, индуцированную STAT, одно исследование показывает, что фосфорилирование STAT3 с помощью MAPK может снизить активность STAT3. [17]

Одним из примеров интеграции передачи сигналов JAK-STAT с другими путями является передача сигналов рецептора интерлейкина-2 (IL-2) в Т-клетках . Рецепторы IL-2 имеют γ (гамма) цепи, которые связаны с JAK3 , который затем фосфорилирует ключевые тирозины на хвосте рецептора. [18] Затем фосфорилирование задействует адаптерный белок, называемый Shc , который активирует путь MAPK / ERK, и это облегчает регуляцию гена с помощью STAT5 . [18]

Альтернативный путь передачи сигналов [ править ]

Также был предложен альтернативный механизм передачи сигналов JAK-STAT. В этой модели киназы , содержащие домен SH2 , могут связываться с фосфорилированными тирозинами на рецепторах и непосредственно фосфорилировать STAT, что приводит к димеризации STAT. [6] Следовательно, в отличие от традиционного механизма, STAT могут фосфорилироваться не только JAK, но и другими рецепторными киназами. Таким образом, если одна из киназ (JAK или альтернативная SH2-содержащая киназа) не может функционировать, передача сигналов все еще может происходить через активность другой киназы. [6] Это было показано экспериментально. [19]

Роль в передаче сигналов рецептора цитокина [ править ]

Учитывая, что многие JAK связаны с рецепторами цитокинов , путь передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль в передаче сигналов рецепторов цитокинов. Поскольку цитокины - это вещества, продуцируемые иммунными клетками, которые могут изменять активность соседних клеток, эффекты передачи сигналов JAK-STAT часто более ярко проявляются в клетках иммунной системы. Например, активация JAK3 в ответ на IL-2 жизненно важна для развития и функционирования лимфоцитов . [20] Также одно исследование показывает, что JAK1 необходим для передачи сигналов рецепторам цитокинов IFNγ, IL-2, IL-4 и IL-10 . [21]

Путь JAK-STAT в передаче сигналов цитокинового рецептора может активировать STAT, которые могут связываться с ДНК и обеспечивать транскрипцию генов, участвующих в делении иммунных клеток, выживании, активации и рекрутинге. Например, STAT1 может обеспечивать транскрипцию генов, которые ингибируют деление клеток и стимулируют воспаление . [2] Кроме того, STAT4 может активировать NK-клетки (естественные клетки-киллеры), а STAT5 может управлять образованием лейкоцитов . [2] [22] В ответ на цитокины, такие как IL-4, передача сигналов JAK-STAT также способна стимулировать STAT6 , который может способствовать развитию B-клеток.пролиферация, выживание иммунных клеток и выработка антитела под названием IgE . [2]

Роль в развитии [ править ]

Передача сигналов JAK-STAT играет важную роль в развитии животных. Этот путь может способствовать делению клеток крови, а также дифференцировке (процесс становления клетки более специализированным). [23] У некоторых мух с дефектными генами JAK может произойти слишком большое деление клеток крови, что может привести к лейкемии . [24] Передача сигналов JAK-STAT также была связана с чрезмерным делением лейкоцитов у людей и мышей. [23]

Сигнальный путь также важен для развития глаз у плодовой мушки ( Drosophila melanogaster ). Когда мутации происходят в генах, кодирующих JAK, некоторые клетки глаза могут быть неспособны делиться, а другие клетки, такие как фоторецепторные клетки , не развиваются правильно. [23]

Полное удаление JAK и STAT у Drosophila вызывает гибель эмбрионов Drosophila , в то время как мутации в генах, кодирующих JAK и STAT, могут вызывать деформации в строении тела мух, особенно дефекты в формировании сегментов тела. [23] Одна из теорий относительно того, как вмешательство в передачу сигналов JAK-STAT может вызвать эти дефекты, заключается в том, что STAT могут напрямую связываться с ДНК и способствовать транскрипции генов, участвующих в формировании сегментов тела, и, следовательно, мутируя JAK или STAT, у мух возникают дефекты сегментации . [25] Сайты связывания STAT были идентифицированы на одном из этих генов, названном even-skipped ( eve ), чтобы подтвердить эту теорию. [26]Из всех полос сегментов, затронутых мутациями JAK или STAT, пятая полоса затронута больше всего, точные молекулярные причины этого до сих пор неизвестны. [23]

Регламент [ править ]

Учитывая важность пути передачи сигналов JAK-STAT, особенно в передаче сигналов цитокинов, существует множество механизмов, которыми обладают клетки для регулирования количества возникающих сигналов. Три основные группы белков, которые клетки используют для регулирования этого сигнального пути, - это белковые ингибиторы активированного STAT (PIAS), [27] протеинтирозинфосфатазы (PTP) [28] и супрессоры передачи сигналов цитокинов (SOCS). [29]

Белковые ингибиторы активированных СТАТ (PIAS) [ править ]

Белки PIAS могут ингибировать передачу сигналов JAK-STAT тремя способами. (A) Добавление группы SUMO к STAT может блокировать их фосфорилирование, что предотвращает попадание STAT в ядро. (B) Рекрутирование HDAC (гистондеацетилазы) может удалять ацетильные модификации гистонов , снижая экспрессию генов. (C) PIAS также может предотвращать связывание STAT с ДНК.

PIAS - это семейство белков, состоящее из четырех членов: PIAS1 , PIAS3 , PIASx и PIASγ . [30] Белки добавляют маркер, называемый SUMO (небольшой убиквитиноподобный модификатор), на другие белки, такие как JAK и STAT, изменяя их функцию. [30] Добавление группы SUMO к STAT1 с помощью PIAS1, как было показано, предотвращает активацию генов с помощью STAT1. [31] Другие исследования продемонстрировали, что добавление группы SUMO к STAT может блокировать фосфорилирование тирозинов на STAT, предотвращая их димеризацию и подавляя передачу сигналов JAK-STAT. [32] PIASγ также препятствует функционированию STAT1.[33] Белки PIAS могут также функционировать, предотвращая связывание STAT с ДНК (и, следовательно, предотвращая активацию генов), а также рекрутируя белки, называемые гистондеацетилазами (HDAC), которые снижают уровень экспрессии генов. [30]

Белковые тирозинфосфатазы (ПТФ) [ править ]

Поскольку добавление фосфатных групп к тирозинам является такой важной частью функционирования сигнального пути JAK-STAT, удаление этих фосфатных групп может ингибировать передачу сигналов. PTP являются тирозинфосфатазами, поэтому способны удалять эти фосфаты и предотвращать передачу сигналов. Три основных PTP - это SHP-1 , SHP-2 и CD45 . [34]

  • ШП-1 . SHP-1 в основном экспрессируется в клетках крови . [35] Он содержит два домена SH2 и каталитический домен (область белка, которая выполняет основную функцию белка) - каталитический домен содержит аминокислотную последовательность VHCSAGIGRTG (последовательность, типичную для PTP). [36] Как и для всех PTP, для их функции важен ряд аминокислотных структур: консервативные аминокислоты цистеина , аргинина и глутамина , а также петля, состоящая из аминокислот триптофана , пролина и аспартата (петля WPD). [36]Когда SHP-1 неактивен, домены SH2 взаимодействуют с каталитическим доменом, и поэтому фосфатаза не может функционировать. [36] Однако при активации SHP-1 домены SH2 удаляются от каталитического домена, обнажая каталитический сайт и, таким образом, обеспечивая активность фосфатазы. [36] SHP-1 затем способен связывать и удалять фосфатные группы из JAK, связанных с рецепторами, предотвращая трансфосфорилирование, необходимое для развития сигнального пути.

Одним из примеров этого является сигнальный путь JAK-STAT, опосредованный рецептором эритропоэтина (EpoR). Здесь SHP-1 связывается непосредственно с остатком тирозина (в положении 429) на EpoR и удаляет фосфатные группы из ассоциированного с рецептором JAK2. [37] Способность SHP-1 негативно регулировать путь JAK-STAT также была замечена в экспериментах с использованием мышей, лишенных SHP-1. [38] Эти мыши обладают характеристиками аутоиммунных заболеваний и демонстрируют высокий уровень пролиферации клеток, что является типичной характеристикой аномально высокого уровня передачи сигналов JAK-STAT. [38] Кроме того, добавляя метилгруппы гена SHP-1 (который снижает количество продуцируемого SHP-1) были связаны с лимфомой (тип рака крови). [39]

Однако SHP-1 может также способствовать передаче сигналов JAK-STAT. Исследование 1997 года показало, что SHP-1 потенциально допускает большее количество активации STAT, в отличие от снижения активности STAT. [40] Детальное молекулярное понимание того, как SHP-1 может как активировать, так и ингибировать сигнальный путь, все еще неизвестно. [34]

  • ШП-2 . SHP-2 имеет структуру, очень похожую на SHP-1, но в отличие от SHP-1, SHP-2 вырабатывается многими разными типами клеток, а не только клетками крови. [41] У человека есть два белка SHP-2, каждый из которых состоит из 593 и 597 аминокислот. [36] SH2-домены SHP-2, по-видимому, играют важную роль в контроле активности SHP-2. Один из доменов SH2 связывается с каталитическим доменом SHP-2, препятствуя функционированию SHP-2. [34] Затем, когда белок с фосфорилированным тирозином связывается, домен SH2 меняет ориентацию и активируется SHP-2. [34]Затем SHP-2 способен удалять фосфатные группы из JAK, STAT и самих рецепторов - так, как SHP-1, может предотвращать фосфорилирование, необходимое для продолжения пути, и, следовательно, ингибировать передачу сигналов JAK-STAT. Подобно SHP-1, SHP-2 способен удалять эти фосфатные группы под действием консервативных цистеина, аргинина, глутамина и петли WPD. [36]

Об отрицательной регуляции с помощью SHP-2 сообщалось в ряде экспериментов - один пример был при изучении передачи сигналов JAK1 / STAT1 , когда SHP-2 способен удалять фосфатные группы из белков пути, таких как STAT1. [42] Аналогичным образом, SHP-2, как было показано, снижает передачу сигналов с участием белков STAT3 и STAT5 , удаляя фосфатные группы. [43] [44]

Как и SHP-1, SHP-2, как полагают, в некоторых случаях способствует передаче сигналов JAK-STAT, а также ингибирует передачу сигналов. Например, одно исследование показывает, что SHP-2 может способствовать активности STAT5, а не уменьшать ее. [45] Кроме того, другие исследования предполагают, что SHP-2 может увеличивать активность JAK2 и способствовать передаче сигналов JAK2 / STAT5. [46] До сих пор неизвестно, как SHP2 может как ингибировать, так и способствовать передаче сигналов JAK-STAT в пути JAK2 / STAT5; одна из теорий состоит в том, что SHP-2 может способствовать активации JAK2, но ингибирует STAT5, удаляя из него фосфатные группы. [34]

  • CD45 . CD45 в основном продуцируется в клетках крови. [4] У людей было показано, что он способен действовать на JAK1 и JAK3, [47] тогда как у мышей CD45 способен действовать на все JAK. [48] Одно исследование показывает, что CD45 может уменьшить количество времени, в течение которого активна передача сигналов JAK-STAT. [48] Точные детали того, как функционирует CD45, до сих пор неизвестны. [34]

Подавители передачи сигналов цитокинов (SOCS) [ править ]

Семейство SOCS состоит из 8 белков : цитокин-индуцибельный белок, содержащий домен SH2 (CISH), SOCS1 , SOCS2 , SOCS3 , SOCS4 , SOCS5 , SOCS6 и SOCS7 , каждый белок имеет домен SH2 и 40-аминокислотный регион называется блоком SOCS. [49] SOCS-бокс может взаимодействовать с рядом белков с образованием белкового комплекса, и этот комплекс может затем вызывать распад JAK и самих рецепторов, тем самым подавляя передачу сигналов JAK-STAT. [4]Белковый комплекс делает это, позволяя добавлять к белкам маркер, называемый убиквитином, в процессе, называемом убиквитинингом , который сигнализирует о расщеплении белка. [50] Белки, такие как JAK и рецепторы, затем транспортируются в отсек клетки, называемый протеасомой , который выполняет расщепление белка. [50]

SOCS также может функционировать, связываясь с белками, участвующими в передаче сигналов JAK-STAT, и блокируя их активность. Например, домен SH2 SOCS1 связывается с тирозином в петле активации JAK, что предотвращает фосфорилирование JAK друг друга. [4] SH2-домены SOCS2, SOCS3 и CIS непосредственно связываются с рецепторами. [50] Кроме того, SOCS1 и SOCS3 могут предотвращать передачу сигналов JAK-STAT, связываясь с JAK, используя сегменты, называемые областями ингибирования киназы (KIR), и останавливая связывание JAK с другими белками. [51] Точные детали того, как другие функции SOCS менее понятны. [4]

РегуляторПоложительное или отрицательное регулированиеФункция
PTPSHP-1 и SHP-2 : отрицательно, но также может быть положительным. CD45 , PTP1B , TC-PTP : отрицательныйУдаляет фосфатные группы из рецепторов, JAK и STAT
SOCSОтрицательныйSOCS1 и SOCS3 блокируют активные сайты JAK, используя домены KIR. SOCS2 , SOCS3 и CIS могут связывать рецепторы. SOCS1 и SOCS3 могут сигнализировать JAK и рецептору о деградации.
PIASОтрицательныйДобавьте группу SUMO в STATs, чтобы подавить активность STAT. Привлекайте гистоновые деацетилазы для снижения экспрессии генов. Предотвратить связывание STAT с ДНК.

Клиническое значение [ править ]

Поскольку путь JAK-STAT играет важную роль во многих фундаментальных процессах, таких как апоптоз и воспаление , дисфункциональные белки этого пути могут приводить к ряду заболеваний. Например, изменения в передаче сигналов JAK-STAT могут привести к раку и заболеваниям, влияющим на иммунную систему, таким как тяжелое комбинированное иммунодефицитное расстройство (SCID). [52]

Заболевания, связанные с иммунной системой [ править ]

Псориаз на руках может быть вызван ошибочной сигнализацией JAK-STAT.

JAK3 можно использовать для передачи сигналов IL-2 , IL-4 , IL-15 и IL-21 (а также других цитокинов); поэтому пациенты с мутациями в гене JAK3 часто испытывают проблемы, влияющие на многие аспекты иммунной системы. [53] [54] Например, нефункциональный JAK3 вызывает ТКИД, что приводит к отсутствию у пациентов NK-клеток , В-клеток или Т-клеток , и это делает людей с ТКИД восприимчивыми к инфекции. [54] Мутации белка STAT5 , который может передавать сигнал с помощью JAK3, приводят к аутоиммунным нарушениям . [55]

Было высказано предположение, что пациенты с мутациями в STAT1 и STAT2 часто более склонны к развитию инфекций от бактерий и вирусов. [56] Кроме того, мутации STAT4 связаны с ревматоидным артритом , а мутации STAT6 связаны с астмой . [57] [58]

Пациенты с ошибочным сигнальным путем JAK-STAT также могут испытывать кожные заболевания. Например, нефункциональные рецепторы цитокинов и избыточная экспрессия STAT3 связаны с псориазом (аутоиммунное заболевание, связанное с красной шелушащейся кожей). [54] STAT3 играет важную роль при псориазе, так как STAT3 может контролировать выработку рецепторов IL-23 , IL-23 может способствовать развитию клеток Th17 , а клетки Th17 могут вызывать псориаз. [59] Кроме того, поскольку многие цитокины действуют через фактор транскрипции STAT3, STAT3 играет важную роль в поддержании кожного иммунитета. [54] Кроме того, поскольку пациенты с мутациями гена JAK3 не имеют функциональных Т-клеток, В-клеток или NK-клеток, у них с большей вероятностью разовьются кожные инфекции.

Рак [ править ]

Рак включает аномальный и неконтролируемый рост клеток в какой-либо части тела. Следовательно, поскольку передача сигналов JAK-STAT может позволить транскрипцию генов, участвующих в делении клеток, одним из потенциальных эффектов избыточной передачи сигналов JAK-STAT является образование рака. Высокий уровень активации STAT был связан с раком; в частности, большое количество активации STAT3 и STAT5 в основном связано с более опасными опухолями. [60] Например, слишком высокая активность STAT3 была связана с увеличением вероятности возврата меланомы (рака кожи) после лечения, а аномально высокие уровни активности STAT5 были связаны с большей вероятностью смерти пациента от рака простаты . [61] [60] Измененная передача сигналов JAK-STAT также может быть вовлечена в развитие рака груди . Передача сигналов JAK-STAT в молочных железах (расположенных внутри груди) может способствовать делению клеток и уменьшать апоптоз клеток во время беременности и полового созревания, и, следовательно, при чрезмерной активации может образоваться рак. [62] Высокая активность STAT3 играет важную роль в этом процессе, поскольку она может способствовать транскрипции таких генов, как BCL2 и c-Myc , которые участвуют в делении клеток. [62]

Мутации в JAK2 могут привести к лейкемии и лимфоме . [6] В частности, предполагается , что мутации в экзонах 12, 13, 14 и 15 гена JAK2 являются фактором риска развития лимфомы или лейкемии. [6] Кроме того, мутировавшие STAT3 и STAT5 могут усиливать передачу сигналов JAK-STAT в NK- и T-клетках, что способствует очень высокой пролиферации этих клеток и увеличивает вероятность развития лейкемии. [62] Кроме того, у пациентов с лейкемией может быть изменен сигнальный путь JAK-STAT, опосредованный эритропоэтином (ЭПО), который обычно способствует развитию эритроцитов. [63]

Лечение [ править ]

Поскольку чрезмерная передача сигналов JAK-STAT ответственна за некоторые виды рака и иммунные нарушения, ингибиторы JAK были предложены в качестве лекарств для терапии. Например, для лечения некоторых форм лейкемии нацеливание и ингибирование JAK может устранить эффекты передачи сигналов ЭПО и, возможно, предотвратить развитие лейкемии. [63] Одним из примеров лекарственного средства-ингибитора JAK является Руксолитиниб , который используется в качестве ингибитора JAK2. [60] Ингибиторы STAT также разрабатываются, и многие из них нацелены на STAT3. [62] Сообщалось, что терапия, направленная на STAT3, может улучшить выживаемость больных раком. [62] Другой препарат - Тофацитиниб., использовался для лечения псориаза и ревматоидного артрита. [52]

См. Также [ править ]

  • Ингибитор Янус-киназы, препарат, блокирующий киназы Янус, используемый для лечения рака.
  • Адаптерный белок , передающий сигнал , вспомогательный белок, используемый основными белками в сигнальных путях.

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в г д Ааронсон Д.С., Хорват CM (2002). «Дорожная карта для тех, кто не знает JAK-STAT». Наука . 296 (5573): 1653–5. Bibcode : 2002Sci ... 296.1653A . DOI : 10.1126 / science.1071545 . PMID  12040185 . S2CID  20857536 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k Шиндлер, Кристиан; Леви, Дэвид Э .; Декер, Томас (2007). «JAK-STAT Signaling: от интерферонов до цитокинов» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20059–20063. DOI : 10.1074 / jbc.R700016200 . PMID 17502367 . 
  3. ↑ Канеко, Томонори; Джоши, Ракеш; Feller, Stephan M; Ли, Шон СК (2012). «Домены распознавания фосфотирозина: типичные, атипичные и универсальные» . Сотовая связь и сигнализация . 10 (1): 32. DOI : 10,1186 / 1478-811X-10-32 . PMC 3507883 . PMID 23134684 .  
  4. ^ Б с д е е г ч я Киу, Hiu; Николсон, Сандра Э. (2012). «Биология и значение сигнальных путей JAK / STAT» . Факторы роста . 30 (2): 88–106. DOI : 10.3109 / 08977194.2012.660936 . PMC 3762697 . PMID 22339650 .  
  5. ^ Киселева; Бхаттачарья, S; Браунштейн, Дж; Шиндлер, CW; и другие. (20.02.2002). «Передача сигналов по пути JAK / STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Ген. 285 (1–2): 1–24. DOI: 10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0. PMID 12039028 . Ноябрь 2020
  6. ^ Б с д е е г Jatiani, SS; Бейкер, SJ; Сильверман, Л. Р.; Редди, EP (2011). "Пути JAK / STAT в передаче сигналов цитокинов и миелопролиферативных расстройствах: подходы к целенаправленной терапии" . Гены и рак . 1 (10): 979–993. DOI : 10.1177 / 1947601910397187 . PMC 3063998 . PMID 21442038 .  
  7. ^ a b c d Райх, Нэнси К.; Раут, депутат (2014). «СТАТИСТИКИ начинают свое движение» . Jak-Stat . 2 (4): 27080. DOI : 10,4161 / jkst.27080 . PMC 3891633 . PMID 24470978 .  
  8. ^ Лю, L .; Макбрайд, КМ; Райх, Северная Каролина (2005). «Ядерный импорт STAT3 не зависит от фосфорилирования тирозина и опосредуется импортином-3» . Труды Национальной академии наук . 102 (23): 8150–8155. DOI : 10.1073 / pnas.0501643102 . PMC 1149424 . PMID 15919823 .  
  9. ^ Ян, J .; Huang, J .; Дасгупта, М .; Sears, N .; Мияги, М .; Ван, Б .; Шанс, MR; Чен, X .; Du, Y .; Wang, Y .; An, L .; Wang, Q .; Lu, T .; Чжан, X .; Wang, Z .; Старк, GR (2010). «Обратимое метилирование связанного с промотором STAT3 ферментами, модифицирующими гистоны» . Труды Национальной академии наук . 107 (50): 21499–21504. Bibcode : 2010PNAS..10721499Y . DOI : 10.1073 / pnas.1016147107 . PMC 3003019 . PMID 21098664 .  
  10. ^ a b c Старк, Джордж Р .; Дарнелл, Джеймс Э. (2012). «Путь JAK-STAT в двадцать лет» . Иммунитет . 36 (4): 503–514. DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.03.013 . PMC 3909993 . PMID 22520844 .  
  11. ^ а б в г Чжуан, Шоуган (2013). «Регулирование передачи сигналов STAT путем ацетилирования» . Сотовая связь . 25 (9): 1924–1931. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2013.05.007 . PMC 4550442 . PMID 23707527 .  
  12. ^ Ma, L .; Gao, J.-s .; Guan, Y .; Ши, X .; Zhang, H .; Айрапетов М.К .; Zhang, Z .; Xu, L .; Hyun, Y.-M .; Kim, M .; Zhuang, S .; Чин, Ю.Э. (2010). «Ацетилирование модулирует димеризацию рецептора пролактина» . Труды Национальной академии наук . 107 (45): 19314–19319. Bibcode : 2010PNAS..10719314M . DOI : 10.1073 / pnas.1010253107 . PMC 2984224 . PMID 20962278 .  
  13. ^ Шен, Й .; Schlessinger, K .; Чжу, X .; Meffre, E .; Куимби, Ф .; Леви, Германия; Дарнелл, Дж. Э. (2003). «Существенная роль STAT3 в постнатальном выживании и росте, выявленная на мышах, лишенных фосфорилирования серина 727 STAT3» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (1): 407–419. DOI : 10.1128 / MCB.24.1.407-419.2004 . PMC 303338 . PMID 14673173 .  
  14. ^ Декер, Томас; Коварик, Павел (2000). «Сериновое фосфорилирование СТАТ» . Онкоген . 19 (21): 2628–2637. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203481 . PMID 10851062 . 
  15. ^ Полсон, Мэтью; Пресса, Кэролайн; Смит, Эрик; Танезе, Наоко; Леви, Дэвид Э. (2002). «Стимулированная IFN транскрипция через ацетилтрансферазный комплекс, не содержащий ТВР, не блокируется вирусом». Природа клеточной биологии . 4 (2): 140–147. DOI : 10.1038 / ncb747 . PMID 11802163 . S2CID 20623715 .  
  16. ^ a b c d Роулингс, Джейсон С .; Рослер, Кристин М .; Харрисон, Дуглас А. (2004). «Путь передачи сигналов JAK / STAT» . Журнал клеточной науки . 117 (8): 1281–1283. DOI : 10,1242 / jcs.00963 . PMID 15020666 . 
  17. ^ Джайн, Нирадж; Чжан, Тонг; Фонг, Сиок Лин; Лим, Че Пэн; Цао, Синьминь (1998). «Подавление активности Stat3 путем активации митоген-активированной протеинкиназы (MAPK)» . Онкоген . 17 (24): 3157–3167. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202238 . PMID 9872331 . 
  18. ^ a b Malek, Thomas R .; Кастро, Ирис (2010). «Сигнализация рецептора интерлейкина-2: на границе между толерантностью и иммунитетом» . Иммунитет . 33 (2): 153–165. DOI : 10.1016 / j.immuni.2010.08.004 . PMC 2946796 . PMID 20732639 .  
  19. ^ Сен, B .; Сайгал, Б .; Парих, Н .; Gallick, G .; Джонсон, FM (2009). «Устойчивое ингибирование Src приводит к активации сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3) и выживанию раковых клеток через измененное связывание киназы-STAT3, активируемое Янусом» . Исследования рака . 69 (5): 1958–1965. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2944 . PMC 2929826 . PMID 19223541 .  
  20. ^ Смит, Джеффри А; Учида, Кендзи; Вайс, Артур; Тонтон, Джек (2016). «Существенная двухфазная роль каталитической активности JAK3 в передаче сигналов рецептора IL-2» . Природа Химическая биология . 12 (5): 373–379. DOI : 10.1038 / nchembio.2056 . PMC 4837022 . PMID 27018889 .  
  21. ^ Родиг, Скотт J; Мераз, Марко А; Уайт, Дж. Майкл; Лампе, Пат А; Райли, Джоан К.; Артур, Кора Д; Кинг, Кэтлин Л.; Шиэн, Кэтлин CF; Инь, Ли; Пенника, Дайан; Джонсон, Юджин М; Шрайбер, Роберт Д. (1998). «Нарушение гена Jak1 демонстрирует обязательную и неизбыточную роль Jaks в индуцированных цитокинами биологических ответах». Cell . 93 (3): 373–383. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81166-6 . PMID 9590172 . S2CID 18684846 .  
  22. ^ Grebien, F .; Кереньи, Массачусетс; Ковачич, Б .; Кольбе, Т .; Беккер, В .; Dolznig, H .; Pfeffer, K .; Klingmuller, U .; Muller, M .; Beug, H .; Маллнер, EW; Мориггл, Р. (2008). «Активация Stat5 обеспечивает эритропоэз в отсутствие EpoR и Jak2» . Кровь . 111 (9): 4511–4522. DOI : 10.1182 / кровь-2007-07-102848 . PMC 2976848 . PMID 18239084 .  
  23. ^ a b c d e Луо, Хун; Дирольф, Чарльз Р. (2001). «Путь JAK / STAT и развитие дрозофилы». BioEssays . 23 (12): 1138–1147. DOI : 10.1002 / bies.10016 . PMID 11746233 . S2CID 41826277 .  
  24. ^ Луо, H; Роза, П; Barber, D; Ханратти, WP; Ли, S; Робертс, TM; Д'Андреа, AD; Дирольф, CR (1997). «Мутация в домене Jak киназы JH2 гиперактивирует пути JAK-STAT дрозофилы и млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (3): 1562–1571. DOI : 10,1128 / MCB.17.3.1562 . PMC 231882 . PMID 9032284 .  
  25. ^ Бинари, R; Перримон, Н. (1994). "Stripe-специфическая регуляция парных генов с помощью классиков, предполагаемой тирозинкиназы семейства Jak в Drosophila" . Гены и развитие . 8 (3): 300–312. DOI : 10,1101 / gad.8.3.300 . PMID 8314084 . 
  26. ^ Ян, Рицян; Маленький, Стивен; Десплан, Клод; Дирольф, Чарльз Р.; Дарнелл, Джеймс Э; Робертс, TM; Д'Андреа, AD; Дирольф, CR (1996). «Идентификация гена Stat, который функционирует в развитии дрозофилы». Cell . 84 (3): 421–430. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81287-8 . PMID 8608596 . S2CID 15765894 .  
  27. Перейти ↑ Shuai K (2006). «Регуляция цитокиновых сигнальных путей белками PIAS» . Клеточные исследования . 16 (2): 196–202. DOI : 10.1038 / sj.cr.7310027 . PMID 16474434 . 16474434. 
  28. ^ Henenstreit, D .; Horeks-Hoeck, J .; Душль, А. (2005). «JAK / STAT-зависимая регуляция генов цитокинами». Новости и перспективы наркотиков . 18 (4): 243–9. DOI : 10.1358 / dnp.2005.18.4.908658 . PMID 16034480 . 
  29. ^ Krebs DL, Hilton DJ (2001). «Белки SOCS: негативные регуляторы передачи сигналов цитокинов» . Стволовые клетки . 19 (5): 378–87. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.19-5-378 . PMID 11553846 . S2CID 20847942 .  
  30. ^ a b c Шуай, Кэ; Лю, Бин; Чжан Ди; Цуй, Ян; Чжоу, Цзиньлянь; Цуй, Шэн (2005). «Регуляция путей активации генов белками PIAS в иммунной системе». Обзоры природы Иммунология . 5 (8): 593–605. DOI : 10.1038 / nri1667 . PMID 16056253 . S2CID 7466028 .  
  31. ^ Ungureanu, D .; Vanhatupa, S .; Grönholm, J .; Palvimo, J .; Сильвеннойнен, О. (2005). «Конъюгация SUMO-1 избирательно модулирует опосредованные STAT1 генные ответы» . Кровь . 106 (1): 224–226. DOI : 10.1182 / кровь-2004-11-4514 . PMID 15761017 . 
  32. ^ Дрэшер, Матиас; Бегитт, Андреас; Марг, Андреас; Захария, Мартин; Винкемайер, Уве (2011). «Цитокин-индуцированные паракристаллы продлевают активность сигнальных преобразователей и активаторов транскрипции (STAT) и обеспечивают модель для регулирования растворимости белков с помощью небольшого убиквитиноподобного модификатора (SUMO)» . Журнал биологической химии . 286 (21): 18731–18746. DOI : 10.1074 / jbc.M111.235978 . PMC 3099690 . PMID 21460228 .  
  33. ^ Лю, B .; Гросс, М .; ten Hoeve, J .; Шуай, К. (2001). «Транскрипционный корепрессор Stat1 с важным мотивом подписи LXXLL» . Труды Национальной академии наук . 98 (6): 3203–3207. Полномочный код : 2001PNAS ... 98.3203L . DOI : 10.1073 / pnas.051489598 . PMC 30631 . PMID 11248056 .  
  34. ^ Б с д е е Xu, Дана; Цюй, Чэн-Куй (2008). «Белковые тирозинфосфатазы в пути JAK / STAT» . Границы биологических наук . 13 (1): 4925–4932. DOI : 10.2741 / 3051 . PMC 2599796 . PMID 18508557 .  
  35. ^ Yi, TL; Кливленд, JL; Иле, Дж. Н. (1992). «Белковая тирозинфосфатаза, содержащая SH2-домены: характеристика, преимущественная экспрессия в гемопоэтических клетках и локализация в хромосоме 12p12-p13 человека» . Молекулярная и клеточная биология . 12 (2): 836–846. DOI : 10,1128 / MCB.12.2.836 . PMC 364317 . PMID 1732748 .  
  36. ^ a b c d e е М. Скотт, Латания; Р. Лоуренс, Харшани; М. Себти, Саид; Дж. Лоуренс, Николас; Ву, Цзе (2010). «Нацеливание на протеин-тирозинфосфатазы для открытия противораковых лекарств» . Текущий фармацевтический дизайн . 16 (16): 1843–1862. DOI : 10.2174 / 138161210791209027 . PMC 3076191 . PMID 20337577 .  
  37. ^ Кость, Вереск; Дехерт, Юте; Джирик, Франк; Шредер, Джон В .; Уэлхэм, Мелани Дж. (1997). «Протеин-тирозинфосфатазы SHP1 и SHP2 связываются с βc после фосфорилирования тирозина рецептора, индуцированного интерлейкином-3» . Журнал биологической химии . 272 (22): 14470–14476. DOI : 10.1074 / jbc.272.22.14470 . PMID 9162089 . 
  38. ^ а б Лайонс, Бонни Л.; Лайнс, Майкл А; Бурзенский, Лиза; Джолиа, Мелисса Дж; Хаджут, Насима; Шульц, Леонард Д. (2003). "Механизмы анемии у" жизнеспособных материнских "мышей с дефицитом протеинтирозинфосфатазы SHP-1". Экспериментальная гематология . 31 (3): 234–243. DOI : 10.1016 / S0301-472X (02) 01031-7 . PMID 12644021 . 
  39. ^ Йохан, MF; Bowen, DT; Фрю, ME; Гудев, AC; Рейли, JT (2005). «Аберрантное метилирование негативных регуляторов RASSFIA, SHP-1 и SOCS-1 при миелодиспластических синдромах и остром миелоидном лейкозе». Британский журнал гематологии . 129 (1): 60–65. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2005.05412.x . PMID 15801956 . S2CID 25021813 .  
  40. ^ Ты, Мин; Чжао, Чжичжуан (1997). «Положительные эффекты SH2-домена тирозинфосфатазы SHP-1 на стимулированную эпидермальным фактором роста и интерфероном γ активацию факторов транскрипции STAT в клетках HeLa» . Журнал биологической химии . 272 (37): 23376–23381. DOI : 10.1074 / jbc.272.37.23376 . PMID 9287352 . 
  41. ^ Нил, Бенджамин G .; Гу, Хайхуа; Пао, Лили (2003). «Новости Shp'ing: SH2-домен-содержащие тирозинфосфатазы в передаче сигналов в клетке». Направления биохимических наук . 28 (6): 284–293. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (03) 00091-4 . PMID 12826400 . 
  42. ^ Ву, Тонг Р .; Хонг, Ю. Кейт; Ван, Сюй-Донг; Линг, Майк Й .; Драгой, Ана М .; Чанг, Алисия С .; Кэмпбелл, Эндрю Г .; Хан, Чжи-Юн; Фэн, Ген-Шэн; Чин, Ю. Евгений (2002). «SHP-2 представляет собой фосфатазу с двойной специфичностью, участвующую в дефосфорилировании Stat1 по остаткам тирозина и серина в ядрах» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47572–47580. DOI : 10.1074 / jbc.M207536200 . PMID 12270932 . 
  43. ^ Чен, Юхонг; Вен, Ренрен; Ян, Шоуа; Шуман, Джеймс; Чжан, Эрик Э .; Йи, Таолинь; Фэн, Ген-Шэн; Ван, Демин (2003). «Идентификация Shp-2 как фосфатазы Stat5A» . Журнал биологической химии . 278 (19): 16520–16527. DOI : 10.1074 / jbc.M210572200 . PMID 12615921 . 
  44. ^ Zhang, EE; Chapeau, E .; Hagihara, K .; Фэн, Г.-С. (2004). «Нейрональная тирозинфосфатаза Shp2 контролирует энергетический баланс и метаболизм» . Труды Национальной академии наук . 101 (45): 16064–16069. Bibcode : 2004PNAS..10116064Z . DOI : 10.1073 / pnas.0405041101 . PMC 528739 . PMID 15520383 .  
  45. ^ Кэ, Юэхай; Лесперанс, Жаклин; Чжан, Эрик Э .; Bard-Chapeau, Emilie A .; Осима, Роберт Дж .; Мюллер, Уильям Дж .; Фэн, Ген-Шэн (2006). «Условное удаление Shp2 в молочной железе приводит к нарушению лобулоальвеолярного отростка и ослаблению активации Stat5» . Журнал биологической химии . 281 (45): 34374–34380. DOI : 10.1074 / jbc.M607325200 . PMC 1761121 . PMID 16959766 .  
  46. ^ Ю, Вэнь-Мэй; Хоули, Тереза ​​С. Хоули, Роберт Дж; Цюй, Ченг-Куй (2003). «Каталитически-зависимые и независимые роли тирозинфосфатазы SHP-2 в передаче сигналов интерлейкина-3» . Онкоген . 22 (38): 5995–6004. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206846 . PMID 12955078 . 
  47. ^ Ямада, Такэчио; Чжу, Даочэн; Саксон, Андрей; Чжан, Кэ (2002). «CD45 контролирует опосредованную интерлейкином-4 рекомбинацию переключения класса IgE в человеческих В-клетках посредством своей функции в качестве фосфатазы киназы Януса» . Журнал биологической химии . 277 (32): 28830–28835. DOI : 10.1074 / jbc.M201781200 . PMID 11994288 . 
  48. ^ а б Ирие-Сасаки, Джунко; Сасаки, Такехико; Мацумото, Ватару; Опавский, Анна; Ченг, Мэри; Уэлстед, Грант; Гриффитс, Эмили; Кравчик, Конни; Ричардсон, Кристофер Д.; Эйткен, Карен; Исков, Норман; Корецкий, Гэри; Джонсон, Полина ; Лю, Питер; Ротштейн, Дэвид М .; Пеннингер, Йозеф М. (2001). «CD45 представляет собой фосфатазу JAK и негативно регулирует передачу сигналов рецептора цитокинов». Природа . 409 (6818): 349–354. Bibcode : 2001Natur.409..349I . DOI : 10.1038 / 35053086 . PMID 11201744 . S2CID 4423377 .  
  49. ^ Александр, Уоррен S .; Хилтон, Дуглас Дж. (2004). «Роль супрессоров белков передачи сигналов цитокинов (SOCS) в регуляции иммунного ответа». Ежегодный обзор иммунологии . 22 (1): 503–529. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.22.091003.090312 . PMID 15032587 . 
  50. ^ a b c Tamiya, T .; Кашиваги, I .; Takahashi, R .; Yasukawa, H .; Йошимура, А. (2011). «Супрессоры цитокиновых сигнальных белков (SOCS) и пути JAK / STAT: регуляция воспаления Т-клеток с помощью SOCS1 и SOCS3» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 31 (5): 980–985. DOI : 10.1161 / ATVBAHA.110.207464 . PMID 21508344 . 
  51. ^ Кершоу, Надя Дж .; Мерфи, Джеймс М .; Lucet, Isabelle S .; Nicola, Nicos A .; Бабон, Джеффри Дж. (2013). «Регулирование киназ Януса белками SOCS» . Сделки Биохимического Общества . 41 (4): 1042–1047. DOI : 10.1042 / BST20130077 . PMC 3773493 . PMID 23863176 .  
  52. ^ a b Villarino, Alejandro V .; Канно, Юка; Фердинанд, Джон Р .; О'Ши, Джон Дж. (2015). «Механизмы передачи сигналов Jak / STAT при иммунитете и болезнях» . Журнал иммунологии . 194 (1): 21–27. DOI : 10.4049 / jimmunol.1401867 . PMC 4524500 . PMID 25527793 .  
  53. ^ Песу, Марко; Кандотти, Фабио; Хуса, Мэтью; Hofmann, Sigrun R .; Notarangelo, Luigi D .; О'Ши, Джон Дж. (2005). «Jak3, тяжелый комбинированный иммунодефицит и новый класс иммунодепрессантов» . Иммунологические обзоры . 203 (1): 127–142. DOI : 10.1111 / j.0105-2896.2005.00220.x . PMID 15661026 . 
  54. ^ a b c d Валлийский, Катарина; Гольштейн, Юлия; Лоуренс, Ариан; Горески, Камран (2017). «Нацеливание на передачу сигналов JAK / STAT при воспалительных заболеваниях кожи с помощью низкомолекулярных ингибиторов» . Европейский журнал иммунологии . 47 (7): 1096–1107. DOI : 10.1002 / eji.201646680 . PMID 28555727 . 
  55. ^ Казанова, Жан-Лоран; Голландия, Стивен М .; Нотаранджело, Луиджи Д. (2012). «Врожденные ошибки человеческих JAK и STAT» . Иммунитет . 36 (4): 515–528. DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.03.016 . PMC 3334867 . PMID 22520845 .  
  56. ^ Ау-Юнг, Нэнси; Мандхана, Роли; Хорват, Курт М (2014). «Регуляция транскрипции с помощью STAT1 и STAT2 в пути интерферона JAK-STAT» . Jak-Stat . 2 (3): 23931. DOI : 10,4161 / jkst.23931 . PMC 3772101 . PMID 24069549 .  
  57. ^ Реммерс, Элейн Ф .; Plenge, Роберт М .; Ли, Аннетт Т .; Грэм, Роберт Р .; Хом, Джеффри; Беренс, Тимоти У .; де Баккер, Пол И. В.; Le, Julie M .; Ли, Хе-Сун; Батливалла, Франак; Ли, Вентянь; Мастерс, Сет Л .; Бути, Мэтью Дж .; Карулли, Джон П .; Падюков Леонид; Альфредссон, Ларс; Клареског, Ларс; Chen, Wei V .; Амос, Кристофер I .; Criswell, Lindsey A .; Селдин, Майкл Ф .; Kastner, Daniel L .; Грегерсен, Питер К. (2007). «STAT4 и риск ревматоидного артрита и системной красной волчанки» . Медицинский журнал Новой Англии . 357 (10): 977–986. DOI : 10.1056 / NEJMoa073003 . PMC 2630215 . PMID 17804842 .  
  58. ^ Верчелли, Доната (2008). «Обнаружение генов предрасположенности к астме и аллергии». Обзоры природы Иммунология . 8 (3): 169–182. DOI : 10.1038 / nri2257 . PMID 18301422 . S2CID 27558099 .  
  59. ^ Горески, Камран; Лоуренс, Ариан; Ян, Сян-Пин; Хирахара, Киёси; О'Ши, Джон Дж. (2011). «Гетерогенность и патогенность Т-хелперов 17 клеток при аутоиммунных заболеваниях» . Тенденции в иммунологии . 32 (9): 395–401. DOI : 10.1016 / j.it.2011.06.007 . PMC 3163735 . PMID 21782512 .  
  60. ^ а б в Томас, SJ; Сноуден, Дж. А.; Зейдлер, депутат; Дэнсон, SJ (2015). «Роль передачи сигналов JAK / STAT в патогенезе, прогнозе и лечении солидных опухолей» . Британский журнал рака . 113 (3): 365–371. DOI : 10.1038 / bjc.2015.233 . PMC 4522639 . PMID 26151455 .  
  61. ^ Мессина, Джейн Л .; Ю, Хуа; Райкер, Адам I .; Munster, Pamela N .; Юпитер, Ричард Л .; Дауд, Адиль И. (2008). «Активированный Stat-3 в Меланоме» . Борьба с раком . 15 (3): 196–201. DOI : 10.1177 / 107327480801500302 . PMID 18596671 . 
  62. ^ a b c d e Гронер, Бернд; фон Манштейн, Виктория (2017). «Передача сигналов Jak Stat и рак: возможности, преимущества и побочные эффекты целевого ингибирования». Молекулярная и клеточная эндокринология . 451 : 1–14. DOI : 10.1016 / j.mce.2017.05.033 . PMID 28576744 . S2CID 3833538 .  
  63. ^ а б Ким, Джинку; Юнг, Юнгхун; Сунь, Хунли; Джозеф, Джина; Мишра, Анджали; Сиодзава, Юсукэ; Ван, Цзинчэн; Krebsbach, Paul H .; Тайчман, Рассел С. (2012). «Опосредованное эритропоэтином образование костей регулируется с помощью передачи сигналов mTOR» . Журнал клеточной биохимии . 113 (1): 220–228. DOI : 10.1002 / jcb.23347 . PMC 3237787 . PMID 21898543 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Шредер К., Герцог П.Дж., Раваси Т., Хьюм Д.А. (февраль 2004 г.). «Интерферон-гамма: обзор сигналов, механизмов и функций» . Журнал биологии лейкоцитов . 75 (2): 163–89. DOI : 10,1189 / jlb.0603252 . PMID  14525967 .
  • О'Ши Дж. Дж., Гадина М., Шрайбер Р. Д. (апрель 2002 г.). «Цитокиновая передача сигналов в 2002 году: новые сюрпризы в пути Jak / Stat». Cell . 109 Дополнение (Suppl): S121-31. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00701-8 . PMID  11983158 . S2CID  8251837 .

Внешние ссылки [ править ]

  • JAK-STAT, рецензируемый журнал, издаваемый Landes Bioscience
  • Путь Jak / Stat (человек) на wikipathways