Янус-киназа ( JAK ) представляет собой семейство внутриклеточных нерецепторных тирозинкиназ, которые передают опосредованные цитокинами сигналы через путь JAK-STAT . Первоначально они были названы « просто еще одной киназой » 1 и 2 (поскольку они были лишь двумя из многих открытий в скрининге киназ на основе ПЦР ) [1], но в конечном итоге были опубликованы как «киназа Януса». Название взято от двуликого римского бога начала, конца и двойственности Януса., потому что JAK имеют два почти идентичных домена, переносящих фосфат. Один домен проявляет киназную активность, а другой отрицательно регулирует киназную активность первого.
Семья [ править ]
Четыре члена семьи JAK:
- Янус киназа 1 (JAK1)
- Янус киназа 2 (JAK2)
- Янус киназа 3 (JAK3)
- Тирозинкиназа 2 (TYK2)
Трансгенные мыши, которые не экспрессируют JAK1, имеют дефектные ответы на некоторые цитокины, такие как интерферон-гамма . [2] JAK1 и JAK2 участвуют в передаче сигналов интерферона типа II (интерферон-гамма), тогда как JAK1 и TYK2 участвуют в передаче сигналов интерферона I типа. Мыши, которые не экспрессируют TYK2, имеют дефектную функцию естественных клеток-киллеров . [3]
Функции [ править ]
Поскольку члены семейств цитокиновых рецепторов типа I и типа II не обладают каталитической киназной активностью, они полагаются на семейство тирозинкиназ JAK для фосфорилирования и активации нижестоящих белков, участвующих в их путях передачи сигнала. Эти рецепторы существуют в виде парных полипептидов, таким образом , демонстрируя два внутриклеточные сигнальные-трансдукции домены.
JAK связаны с богатой пролином областью в каждом внутриклеточном домене, который примыкает к клеточной мембране и называется областью box1 / box2. После того, как рецептор ассоциируется с соответствующим цитокином / лигандом , он претерпевает конформационные изменения, приближая два JAK достаточно близко, чтобы фосфорилировать друг друга. Автофосфорилирование JAK вызывает внутри себя конформационные изменения, позволяя ему преобразовывать внутриклеточный сигнал путем дальнейшего фосфорилирования и активации факторов транскрипции, называемых STAT (преобразователь сигналов и активатор транскрипции или трансдукции и транскрипции сигналов) . [4]Активированные STAT отделяются от рецептора и образуют димеры перед перемещением в ядро клетки , где они регулируют транскрипцию выбранных генов .
Некоторыми примерами молекул, использующих сигнальный путь JAK / STAT, являются колониестимулирующий фактор , пролактин , гормон роста и многие цитокины .
Клиническое значение [ править ]
Ингибиторы JAK находятся в стадии разработки для лечения псориаза , атопического дерматита , ревматоидного артрита , истинной полицитемии , алопеции , эссенциальной тромбоцитемии , язвенного колита , миелоидной метаплазии с миелофиброзом и витилиго . [5] [6] Примерами являются тофацитиниб , барицитиниб, упадацитиниб и филготиниб (GLPG0634), последний в настоящее время разрабатывается бельгийской фирмой Galapagos. [7]
В 2014 году исследователи обнаружили, что пероральные ингибиторы JAK при пероральном применении могут восстанавливать рост волос у некоторых субъектов, а их нанесение на кожу эффективно способствует росту волос. [8]
Структура [ править ]
JAK имеют размер от 120 до 140 кДа и имеют семь определенных областей гомологии, называемых доменами гомологии Януса с 1 по 7 (JH1-7). JH1 является киназа домена важным для ферментативной активности JAK и содержит типичные особенности тирозин киназы , такие как консервативными тирозинов , необходимых для активации JAK (например , Y1038 / Y1039 в Jak1, Y1007 / Y1008 в JAK2, Y980 / Y981 в JAK3 и Y1054 / Y1055 в Tyk2). Фосфорилирование этих двойных тирозинов приводит к конформационным изменениям в белке JAK для облегчения связывания субстрата.. JH2 представляет собой «псевдокиназный домен», домен, структурно подобный тирозинкиназе и необходимый для нормальной активности киназы, но лишенный ферментативной активности. Этот домен может участвовать в регуляции активности JH1 и, вероятно, был дупликацией домена JH1, который подвергся пост-дупликации мутации. Домены JH3-JH4 JAK имеют общую гомологию с доменами Src-homology -2 ( SH2 ). Амино - терминал (NH 2 ) конец (JH4-JH7) из Jaks называется домен FERM (сокращенно полосы 4.1 эзрина, radixin и moesin); этот домен также находится в семействе киназ фокальной адгезии (FAK) и участвует в ассоциации JAK с цитокином.рецепторы и / или другие киназы. [4]
Ссылки [ править ]
- ^ Уилкс (1989). «Две предполагаемые протеин-тирозинкиназы, идентифицированные с помощью полимеразной цепной реакции» . PNAS . 86 (5): 1603–7. DOI : 10.1073 / pnas.86.5.1603 . PMC 286746 . PMID 2466296 .
- ^ Родиг SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD (1998). «Нарушение гена Jak1 демонстрирует обязательную и неизбыточную роль Jaks в индуцированных цитокинами биологических ответах». Cell . 93 (3): 373–83. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81166-6 . PMID 9590172 .
- ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V (2004). «TYK2 - ключевой регулятор наблюдения за В-лимфоидными опухолями» . J. Clin. Инвестируйте . 114 (11): 1650–8. DOI : 10.1172 / JCI22315 . PMC 529282 . PMID 15578097 .
- ^ a b Киселева; Бхаттачарья, S; Браунштейн, Дж; Шиндлер, CW; и другие. (20.02.2002). «Передача сигналов по пути JAK / STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Джин . 285 (1–2): 1–24. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0 . PMID 12039028 .
- ^ Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии: D. Golan et al. LWW. 2007 г.
- ^ Craiglow, BG; Кинг, BA (2015). «Цитрат тофацитиниба для лечения витилиго: терапия, направленная на патогенез» . JAMA Dermatology . 151 : 1110–2. DOI : 10,1001 / jamadermatol.2015.1520 . PMID 26107994 .
- ^ «Поиск: GLPG0634 - Список результатов - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov .
- ^ «Утвержденные FDA препараты обещают быстрое и сильное отрастание волос» . www.gizmag.com . Проверено 29 октября 2015 .