Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с ламининами .
Конфокальный микроскопический анализ дермального фибробласта в первичной культуре от контроля (a и b) и субъекта с HGPS (c и d). Мечение проводилось антителами против ламина A / C. Обратите внимание на наличие ядерных оболочек неправильной формы во многих фибробластах субъекта.

Ламины , также известные как ядерные ламины, представляют собой волокнистые белки в промежуточных филаментах типа V , обеспечивающие структурную функцию и регуляцию транскрипции в ядре клетки . Ядерные ламины взаимодействуют с белками внутренней ядерной мембраны, образуя ядерную пластинку внутри ядерной оболочки . Ламины обладают эластичными и механочувствительными свойствами и могут изменять регуляцию генов в ответ на механические сигналы. [1] Ламины присутствуют во всех животных, но не встречаются в микроорганизмах и растениях.или грибки . [2] [3] Белки ламина участвуют в разборке и преобразовании ядерной оболочки во время митоза , расположении ядерных пор и запрограммированной гибели клеток . Мутации в генах ламина могут привести к нескольким генетическим ламинопатиям , которые могут быть опасными для жизни.

История [ править ]

Ламины были впервые идентифицированы в ядре клетки с помощью электронной микроскопии . Однако они не были признаны жизненно важными компонентами структурной поддержки ядра до 1975 года. [4] В течение этого периода времени исследования ядер печени крыс показали, что ламины имеют архитектурную взаимосвязь с хроматином и ядерными порами. [5] Позже, в 1978 году, методы иммуномечения показали, что ламины локализуются в ядерной оболочке под внутренней ядерной мембраной. Только в 1986 году анализ клонов кДНК ламина у разных видов подтвердил, что ламины принадлежат к семейству белков промежуточных филаментов (IF). [4]Дальнейшие исследования обнаружили доказательства, подтверждающие, что все белки IF произошли от общего ламиноподобного предка. Эта теория основана на наблюдении, что организмы, содержащие белки ПФ, обязательно также содержат ламины; однако присутствие ламинов не является требованием для одновременного содержания белков ПФ. Более того, сравнение последовательностей между ламинами и белками IF подтверждает, что аминокислотная последовательность, характерная для ламинов, обнаруживается в ранних формах белков IF. Эта последовательность теряется в более поздних формах белков IF, указывая на то, что структура более поздних промежуточных филаментов расходилась. [6] [7]После этого исследования исследования ламинов замедлились. Исследования ламинов стали более популярными в 1990-х годах, когда было обнаружено, что мутации в генах, кодирующих ламины, могут быть связаны с мышечными дистрофиями, кардиомиопатиями и невропатиями. [8] [9] Текущие исследования проводятся с целью разработки методов лечения вышеупомянутых ламинопатий и изучения роли ламинов в процессе старения.

Структура [ править ]

Структура ламинов состоит из трех единиц, общих для промежуточных филаментов: центрального домена α-спирального стержня, содержащего гептадные повторы, окруженного глобулярными N- и C-концевыми доменами. N-конец короче и расположен вверху (голова), а С-конец длиннее и расположен на конце (хвосте). [2] [10] Ламины имеют уникальную структуру гептадных повторов, которая носит непрерывный характер и содержит шесть дополнительных гептад. [11] В то время как головная область ламинов довольно последовательна, состав хвостовой области варьируется в зависимости от типа ламинов. Однако все С-концевые домены содержат последовательность ядерной локализации.(NLS). Подобно другим белкам ПФ, ламины самоорганизуются в более сложные структуры. Основным элементом этих структур является димер типа coiled-coil. Димеры располагаются по типу «голова к хвосту», что позволяет образовывать протофиламент. Когда эти протофиламенты объединяются, они образуют ламинатные нити. Ламины организмов более высокого уровня, таких как позвоночные, продолжают собираться в паракристаллические массивы. [2] Эти сложные структуры позволяют ядерным ламинам выполнять свои специализированные функции по поддержанию формы ядра, а также роли во время митоза и апоптоза.

Типы A и B [ править ]

Ламины делятся на две основные категории: А- и В-типы. Эти подразделения основаны на сходстве последовательностей кДНК, структурных особенностей, изоэлектрических точек и тенденций экспрессии. [2] [5]

Ламины типа А [ править ]

Ламины A-типа характеризуются нейтральной изоэлектрической точкой и обычно проявляются на более поздних стадиях эмбрионального развития. Экспрессируемые в дифференцированных клетках ламины А-типа происходят из гена LMNA . [12] Две изоформы, ламины A и C, могут быть созданы из этого гена посредством альтернативного сплайсинга . Это создает высокую степень гомологии между изоформами. [4]В отличие от ламина C, ламин A образуется в форме предшественника, называемой преламином A. Преламин A и ламин C различаются по структуре только на карбоксильном конце. Здесь преламин A содержит два дополнительных экзона, которых не хватает ламин C. Кроме того, ламин C содержит шесть уникальных аминокислотных остатков, в то время как преламин A содержит девяносто восемь остатков, которых нет в другой изоформе. [9] Мотив CaaX обнаружен в уникальных остатках в преламине A. Из-за наличия мотива CaaX, преламин A претерпевает серию посттрансляционных модификаций.для превращения в зрелый ламин А. Эти стадии включают фарнезилирование карбоксиконцевого цистеина, эндопротеолитическое высвобождение концевых аминокислот, карбоксиметалирование доступного фарнезилцистеина и удаление последних пятнадцати остатков металлопротеиназой цинка. Самая первая модификация, включающая фарнезилирование преламина А, является критическим для развития зрелого ламина А. Изоформа ламина С не подвергается посттрансляционным модификациям. [9] [13] Некоторые исследования показали, что ламины A и C не требуются для образования ядерной ламины, однако нарушения в гене LMNA могут способствовать физическим и умственным ограничениям. [14]

Ламины типа B [ править ]

Ламины типа B характеризуются кислой изоэлектрической точкой и обычно экспрессируются в каждой клетке. [12] [15] Как и в случае ламинов A-типа, существует несколько изоформ ламинов B-типа, наиболее распространенными из которых являются ламин B1 и ламин B2 . Они производятся из двух отдельных генов, LMNB1 и LMNB2 . [9] Подобно преламину A, ламины B-типа также содержат мотив CaaX на карбоксильном конце. Этот маркер запускает ту же последовательность посттрансляционных модификаций, которая ранее была описана для преламина A, за исключением последней стадии расщепления, в которой участвует металлопротеиназа цинка. [9] [13]Дальнейшие исследования ламинов B-типа у нескольких видов обнаружили доказательства, подтверждающие, что ламины B-типа существовали до ламинов A-типа. Это происходит из-за сходства в структуре ламинов B-типа у беспозвоночных и позвоночных. Более того, организмы, которые содержат только один ламин, содержат ламин B-типа. [6] Другие исследования, в которых изучались структурные сходства и различия между ламинами A- и B-типа, показали, что положения интронов / экзонов в ламинах B-типа сохраняются в ламинах A-типа, с большим количеством вариаций в ламинах A-типа. ламины типа. Это предполагает, что общим предком этих типов ламината был ламин B-типа.

Функция [ править ]

Поддержание ядерной формы [ править ]

Благодаря своим свойствам типа IF-протеина, ламины поддерживают форму ядра. Они также играют косвенную роль в прикреплении ядра к эндоплазматической сети , образуя непрерывную единицу внутри клетки. Это достигается за счет соединения с ламинами и взаимодействующими с лами белками (SUN1 / SUN2) с белками внешней ядерной мембраны. Эти белки, в свою очередь, взаимодействуют с цитоскелетными элементами эндоплазматического ретикулума , образуя прочный комплекс, способный выдерживать механические нагрузки. [6] Ядра, в которых отсутствуют ламины или имеют видоизмененные версии, имеют деформированную форму и не функционируют должным образом. [2]

Митоз [ править ]

Во время митоза ламины фосфорилируются фактором, способствующим митозу (MPF), который управляет разборкой пластинки и ядерной оболочки. Это позволяет хроматину конденсироваться, а ДНК реплицироваться. После расщепления хромосом дефосфорилирование ядерных ламинов с помощью фосфатазы способствует повторной сборке ядерной оболочки.

Апоптоз [ править ]

Апоптоз - это высокоорганизованный процесс запрограммированной гибели клеток. Ламины являются ключевыми мишенями для этого процесса из-за их тесной связи с хроматином и ядерной оболочкой. Ферменты апоптоза, называемые каспазами, нацелены на ламины и расщепляют как A-, так и B-типы. [15] Это позволяет хроматину отделяться от ядерной пластинки и конденсироваться. По мере продолжения апоптоза клеточные структуры медленно сжимаются в отдельные «пузырьки». Наконец, эти апоптотические тельца перевариваются фагоцитами . [3] Исследования апоптоза с участием мутантных ламинов A- и B-типа, устойчивых к расщеплению каспазами.демонстрируют пониженную конденсацию ДНК и образование «пузырей» апоптоза, тем самым подчеркивая важную роль ламинов в апоптозе. [10]

Клиническое значение [ править ]

Основная статья: Ламинопатия

Мутации в гене LMNA, кодирующем ламины А и С, могут вызывать ряд нарушений, начиная от мышечных дистрофий , невропатий , кардиомиопатий и синдромов преждевременного старения . В совокупности эти состояния известны как ламинопатии .

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда [ править ]

Основная статья: Прогерия

Одной из специфических ламинопатий является синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), характеризующийся преждевременным старением. Те, кто страдает этим заболеванием, кажутся нормальными при рождении, но проявляют признаки преждевременного старения, включая выпадение волос, худобу, аномалии суставов и замедленную моторику по мере развития. Кроме того, проблемы со здоровьем, обычно наблюдаемые у пожилых людей, такие как атеросклероз и высокое кровяное давление, возникают в гораздо более молодом возрасте. Люди с HGPS обычно умирают в раннем подростковом возрасте, обычно после сердечного приступа или инсульта. [3] [16]

HGPS вызывается точечной мутацией в гене LMNA , который кодирует ламин А. Генетическое изменение приводит к альтернативному сплайсингу, создавая мутированную форму преламина А, которая намного короче и лишена сайта расщепления металлопротеиназы цинка. Поскольку преламин А не может быть должным образом обработан во время посттрансляционных модификаций , он сохраняет свою липидную модификацию (фарнезилирование) и остается во внутренней ядерной мембране. Это нарушает механическую стабильность ядра, что приводит к более высокой скорости гибели клеток и, следовательно, более высокой скорости старения. [3] Текущие исследования изучают эффекты ингибиторов фарнезилтрансферазы (ИФТ), чтобы увидеть, можно ли ингибировать прикрепление фарнезила во времяпосттрансляционная модификация преламина А для лечения пациентов с HGPS. [8]

Болезнь сердца Lamin A / C [ править ]

Некоторые ламинопатии поражают сердечную мышцу . Эти мутации вызывают целый спектр сердечных заболеваний, от отсутствия видимых эффектов до тяжелой дилатационной кардиомиопатии, приводящей к сердечной недостаточности . Ламинопатии часто вызывают проблемы с сердечным ритмом на ранней стадии заболевания, включая аномально медленные сердечные ритмы, такие как дисфункция синусового узла и атриовентрикулярная блокада , и аномально учащенные сердечные ритмы, такие как желудочковая тахикардия . В результате пациенты с сердечными заболеваниями, вызванными Lamin A / C, в дополнение к лекарствам часто лечатся с помощью кардиостимуляторов или имплантируемых дефибрилляторов . [17]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Датта, S; Бхаттачарья, М. Сенгупта, К. (14 октября 2016 г.). «Значение и оценка эластичного поведения ламинов при ламинопатиях» . Ячейки . 5 (4): 37. DOI : 10,3390 / cells5040037 . PMC  5187521 . PMID  27754432 .
  2. ^ a b c d e Дечат, Томас; Адам, Стивен А .; Таймень, Пекка; Шими, Такеши; Голдман, Роберт Д. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (11): a000547. DOI : 10.1101 / cshperspect.a000547 . ISSN 1943-0264 . PMC 2964183 . PMID 20826548 .   
  3. ^ a b c d Хардин Джефф и Бертони Грегори (2016). Мир клетки Беккера, 9-е издание . Бостон, Массачусетс: Пирсон. ISBN 9780321934925.
  4. ^ a b c Мойр, Роберт Д.; Spann, Timothy P .; Лопес-Солер, Рейнольд I .; Юн, Мири; Goldman, Anne E .; Хуон, Сатья; Голдман, Роберт Д. (2000-04-01). «Обзор: динамика ядерных ламинов во время клеточного цикла - взаимосвязь между структурой и функцией». Журнал структурной биологии . 129 (2): 324–334. DOI : 10,1006 / jsbi.2000.4251 . PMID 10806083 . 
  5. ^ a b Эрикссон, Джон Э .; Dechat, Томас; Грин, Борис; Гельфанд, Брайан; Мендес, Мелисса; Паллари, Ханна-Мари; Голдман, Роберт Д. (2009-07-01). «Введение в промежуточные филаменты: от открытия к болезни» . Журнал клинических исследований . 119 (7): 1763–71. DOI : 10.1172 / JCI38339 . ISSN 0021-9738 . PMC 2701876 . PMID 19587451 .   
  6. ^ a b c Диттмер, Трэвис А; Мистели, Том (01.01.2011). «Семейство ламинных белков» . Геномная биология . 12 (5): 222. DOI : 10.1186 / GB-2011-12-5-222 . ISSN 1465-6906 . PMC 3219962 . PMID 21639948 .   
  7. ^ Купер, Джеффри М. (2000-01-01). «Промежуточные нити» . Клетка: молекулярный подход. 2-е издание .
  8. ^ а б Симпкинс, Бет. «Возвращение веков: связь Ламина со старением вдохнула новую жизнь в исследования» . Проверено 24 ноября 2016 .
  9. ^ a b c d e Янг, Стивен Дж .; Юнг, Хеа-Джин; Ли, Джон М .; Фонг, Лорен Г. (24 ноября 2016 г.). «Ядерные ламины и нейробиология» . Молекулярная и клеточная биология . 34 (15): 2776–2785. DOI : 10.1128 / MCB.00486-14 . ISSN 0270-7306 . PMC 4135577 . PMID 24842906 .   
  10. ^ a b Дечат, Томас; Пфлегхаар, Катрин; Сенгупта, Кошик; Шими, Такеши; Шумакер, Дейл К .; Солимандо, Лилиана; Голдман, Роберт Д. (2008-04-01). «Ядерные ламины: основные факторы структурной организации и функции ядра и хроматина» . Гены и развитие . 22 (7): 832–853. DOI : 10,1101 / gad.1652708 . ISSN 0890-9369 . PMC 2732390 . PMID 18381888 .   
  11. ^ Голдман, Роберт Д .; Грюнбаум, Йосеф; Мойр, Роберт Д .; Шумакер, Дейл К .; Спанн, Тимоти П. (2002-03-01). «Ядерные ламины: строительные блоки ядерной архитектуры» . Гены и развитие . 16 (5): 533–547. DOI : 10,1101 / gad.960502 . ISSN 0890-9369 . PMID 11877373 .  
  12. ^ a b Стурман, Нико; Хайнс, Сюзанна; Эби, Ули (1 января 1998 г.). «Ядерные ламины: их структура, сборка и взаимодействие». Журнал структурной биологии . 122 (1): 42–66. DOI : 10,1006 / jsbi.1998.3987 . PMID 9724605 . 
  13. ^ a b Дечат, Томас; Адам, Стивен А .; Голдман, Роберт Д. (2009-01-01). «Ядерные ламины и хроматин: когда структура встречается с функцией» . Достижения в регуляции ферментов . 49 (1): 157–166. DOI : 10.1016 / j.advenzreg.2008.12.003 . PMC 3253622 . PMID 19154754 .  
  14. ^ Берк, Брайан (2001-04-30). «Ламины и апоптоз» . Журнал клеточной биологии . 153 (3): f5 – f7. DOI : 10.1083 / jcb.153.3.f5 . ISSN 0021-9525 . PMC 2190563 . PMID 11331313 .   
  15. ^ a b Грюнбаум, Йосеф; Уилсон, Кэтрин Л .; Харел, Амнон; Гольдберг, Михал; Коэн, Мерав (2000-04-01). «Обзор: ядерные ламины - структурные белки с фундаментальными функциями». Журнал структурной биологии . 129 (2): 313–323. DOI : 10,1006 / jsbi.2000.4216 . PMID 10806082 . 
  16. ^ Ссылка, Genetics Home. «Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Домашний справочник по генетике . Проверено 24 ноября 2016 .
  17. ^ Каптур, Габриэлла; Арбустини, Элоиза; Бонн, Жизель; Сиррис, Петрос; Миллс, Кевин; Вахби, Карим; Mohiddin, Saidi A .; Маккенна, Уильям Дж .; Петтит, Стивен (25 ноября 2017 г.). «Ламин и сердце». Сердце . 104 (6): 468–479. DOI : 10.1136 / heartjnl-2017-312338 . ISSN 1468-201X . PMID 29175975 . S2CID 3563474 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • Ламины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)