Лимфотоксин является членом суперсемейства цитокинов фактора некроза опухоли (TNF) , члены которого отвечают за регулирование роста и функции лимфоцитов и экспрессируются широким спектром клеток организма. [1]
лимфотоксин альфа (суперсемейство TNF, член 1) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | LTA | |||||
Альт. символы | TNFB | |||||
Ген NCBI | 4049 | |||||
HGNC | 6709 | |||||
OMIM | 153440 | |||||
RefSeq | NM_000595 | |||||
UniProt | P01374 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 6 п. 21,3 | |||||
|
Лимфотоксин играет решающую роль в развитии и сохранении каркаса лимфоидных органов и иммунных ответов желудочно-кишечного тракта, а также в передаче сигналов активации как врожденных, так и адаптивных иммунных ответов. [2] [3] Лимфотоксин альфа (LT-α, ранее известный как TNF-бета) и лимфотоксин бета (LT-β), две формы лимфотоксина, каждая из которых имеет отличительные структурные характеристики и выполняет определенные функции. [4] [5]
Структура и функции
Каждая субъединица LT-α / LT-β представляет собой тример и собирается в гомотримеры или гетеротримеры. LT-α связывается с LT-β с образованием мембраносвязанных гетеротримеров LT-α1-β2 и LT-α2-β1, которые обычно называют лимфотоксином бета. [4] LT-α1-β2 - наиболее распространенная форма бета-лимфотоксина. LT-α также образует гомотример, LT-α3, который секретируется активированными лимфоцитами в виде растворимого белка. [4]
Лимфотоксин вырабатывается лимфоцитами при активации и участвует в различных аспектах иммунного ответа, включая воспаление и передачу сигналов активации. [5] Связываясь с рецептором LTβ, LT-αβ передает сигналы, ведущие к пролиферации, гомеостазу и активации тканевых клеток во вторичных лимфоидных органах за счет индуцированной экспрессии хемокинов , главного комплекса гистосовместимости и молекул адгезии . [2] [3] [5] LT-αβ, который продуцируется активированными TH1, CD8 + Т-клетками и естественными киллерами (NK), как известно, играет важную роль в нормальном развитии пейеровских бляшек . [6] [7] Исследования показали, что у мышей с инактивированным геном LT-α (LTA) отсутствуют развитые пейеровы бляшки и лимфатические узлы. Кроме того, LT-αβ необходим для правильного формирования иммунной системы желудочно-кишечного тракта. [8]
Связывание рецепторов и активация передачи сигналов
Как правило, лиганды лимфотоксина экспрессируются иммунными клетками, а их рецепторы находятся на стромальных и эпителиальных клетках . [4]
Гомотример и гетеротримеры лимфотоксина специфичны для разных рецепторов. Комплексы LT-αβ являются первичными лигандами рецептора лимфотоксина бета (LTβR), который экспрессируется на тканевых клетках во многих лимфоидных органах, а также на моноцитах и дендритных клетках . [3] [5] Растворимый гомотример LT-α связывается с рецепторами TNF 1 и 2 (TNFR-1 и TNFR-2) и медиатором проникновения вируса герпеса , экспрессируемым на Т-клетках, дендритных клетках, макрофагах и эпителиальных клетках. [2] [5] Также есть доказательства того, что передача сигналов LTα3 через TNFRI и TNFRII способствует регуляции антител IgA в кишечнике. [8]
Лимфотоксин подает множество сигналов активации в ответ на врожденный иммунитет. LT-α необходим для экспрессии LT-α1-β2 на поверхности клетки, поскольку LT-α способствует перемещению LT-β к поверхности клетки с образованием LT-α1-β2. [5] В сигнальном пути, опосредованном LT-α, LT-α связывается с LT-β с образованием мембраносвязанного комплекса LT-α1-β2. Связывание LT-α1-β2 с рецептором LT-β на клетке-мишени может активировать различные сигнальные пути в эффекторной клетке, такие как активация пути NF-κB , основного сигнального пути, который приводит к высвобождению дополнительных протеинов. воспалительные цитокины, необходимые для врожденного ответа. [9] [10] Связывание лимфотоксина с рецепторами LT-β имеет важное значение для рекрутирования В-клеток и цитотоксических (CD8 +) Т-клеток в определенные лимфоидные участки, что позволяет избавиться от антигена . [2] Передача сигналов рецепторами LT-β может также вызывать дифференцировку NK (естественных киллеров) и NK-T-клеток , которые являются ключевыми участниками врожденной иммунной защиты и противовирусных реакций. [3]
Канцерогенные взаимодействия
Лимфотоксин обладает цитотоксическими свойствами, которые могут способствовать разрушению опухолевых клеток и способствовать гибели раковых клеток. Активация рецепторов LT-β вызывает активацию молекул адгезии и направляет В- и Т-клетки к определенным участкам для разрушения опухолевых клеток. [11] Исследования с использованием мышей с нокаутом LT-α показали увеличение роста опухоли в отсутствие LT-αβ. [12]
Однако некоторые исследования с использованием моделей рака показали, что высокая экспрессия лимфотоксина может привести к увеличению роста опухолей и линий раковых клеток. Передача сигналов рецептора LT-β может вызывать воспалительные свойства определенных линий раковых клеток, и что устранение рецепторов LT-β может препятствовать росту опухоли и уменьшать воспаление. [4] [11] [13] Мутации в регуляторных факторах, участвующих в передаче сигналов лимфотоксина, могут увеличить риск развития рака. [13] Одним из основных примеров является непрерывное инициирование пути NF-κB из-за чрезмерного связывания комплекса LT-α1-β2 с рецепторами LT-β, что может привести к специфическим раковым состояниям, включая множественную миелому и меланому . [11] [13] Поскольку чрезмерное воспаление может привести к повреждению клеток и более высокому риску роста раковых клеток, мутации, которые влияют на регуляцию провоспалительных сигнальных путей LT-α, могут увеличить потенциал для развития рака и опухолевых клеток. [13]
Смотрите также
- Бета-рецептор лимфотоксина
- Фактор некроза опухоли альфа # Discovery
Рекомендации
- ^ Недвин Г.Е., Нейлор С.Л., Сакагучи А.Ю., Смит Д., Джарретт-Недвин Дж., Пенника Д. и др. (Сентябрь 1985 г.). «Гены лимфотоксина и фактора некроза опухолей человека: структура, гомология и хромосомная локализация» . Исследования нуклеиновых кислот . 13 (17): 6361–73. DOI : 10.1093 / NAR / 13.17.6361 . PMC 321958 . PMID 2995927 .
- ^ а б в г Schlüter D, Deckert M (август 2000 г.). «Дивергентная роль рецепторов фактора некроза опухолей при инфекционных заболеваниях». Микробы и инфекции . 2 (10): 1285–92. DOI : 10.1016 / S1286-4579 (00) 01282-X . PMID 11008118 .
- ^ а б в г Бенедикт CA, Ware CF (октябрь 2001 г.). «Нацеливание вирусов на суперсемейство факторов некроза опухолей». Вирусология . 289 (1): 1–5. DOI : 10.1006 / viro.2001.1109 . PMID 11601911 .
- ^ а б в г д Вайнштейн AM, Сторкус WJ (2015). «Лечебный лимфоидный органогенез в опухолевом микроокружении» . Достижения в исследованиях рака . Эльзевир. 128 : 197–233. DOI : 10.1016 / bs.acr.2015.04.003 . ISBN 978-0-12-802316-7. PMC 4853818 . PMID 26216634 .
- ^ а б в г д е Ruddle NH (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и TNF: как все начиналось - дань уважения путешественникам» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2014.02.001 . PMC 4027955 . PMID 24636534 .
- ^ Нго В.Н., Корнер Х., Ганн М.Д., Шмидт К.Н., Риминтон Д.С., Купер М.Д. и др. (Январь 1999 г.). «Лимфотоксин альфа / бета и фактор некроза опухоли необходимы для экспрессии хемокинов в стромальных клетках в В- и Т-клеточных областях селезенки» . Журнал экспериментальной медицины . 189 (2): 403–12. DOI : 10,1084 / jem.189.2.403 . PMC 2192983 . PMID 9892622 .
- ^ Фундаментальная иммунология . Пол, Уильям Э. (6-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клувер / Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. 2008. ISBN 978-0-7817-6519-0. OCLC 195684254 .CS1 maint: другие ( ссылка )
- ^ а б Губернаторова Е.О., Туманов А.В. (ноябрь 2016 г.). «Фактор некроза опухоли и лимфотоксин в регуляции воспаления кишечника». Биохимия. Биохимия . 81 (11): 1309–1325. DOI : 10.1134 / S0006297916110092 . PMID 27914457 . S2CID 15764230 .
- ^ Мюллер-младший, Siebenlist U (апрель 2003 г.). «Рецептор лимфотоксина бета индуцирует последовательную активацию различных факторов NF-каппа B через отдельные сигнальные пути» . Журнал биологической химии . 278 (14): 12006–12. DOI : 10.1074 / jbc.M210768200 . PMID 12556537 .
- ^ Йилмаз З. Б., Вей Д. С., Сивакумар В., Вей Ф. (январь 2003 г.). «RelB необходим для разработки пластыря Пейера: дифференциальная регуляция p52-RelB лимфотоксином и TNF» . Журнал EMBO . 22 (1): 121–30. DOI : 10,1093 / emboj / cdg004 . PMC 140043 . PMID 12505990 .
- ^ а б в Бауэр Дж., Наминени С., Райзингер Ф., Цёллер Дж., Юань Д., Хайкенвельдер М. (2012). «Лимфотоксин, NF-B и рак: темная сторона цитокинов» . Заболевания органов пищеварения . 30 (5): 453–68. DOI : 10.1159 / 000341690 . PMID 23108301 . S2CID 13165828 .
- ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017). «TLR-сигнальные и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. DOI : 10.1016 / j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 .
- ^ а б в г Fernandes MT, Dejardin E, dos Santos NR (апрель 2016 г.). «Контекстно-зависимая роль передачи сигналов рецептора лимфотоксина-β в развитии рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1865 (2): 204–19. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2016.02.005 . ЛВП : 10400,1 / 9527 . PMID 26923876 .
дальнейшее чтение
- Schlüter D, Deckert M (август 2000 г.). «Дивергентная роль рецепторов фактора некроза опухолей при инфекционных заболеваниях». Микробы и инфекции . 2 (10): 1285–92. DOI : 10.1016 / S1286-4579 (00) 01282-X . PMID 11008118 .
- Чжу М., Фу YX (ноябрь 2011 г.). «Роль основных членов семейства TNF / LIGHT в гомеостазе и ремоделировании лимфатических узлов». Иммунологические обзоры . 244 (1): 75–84. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2011.01061.x . PMID 22017432 . S2CID 44057024 .
- Бенедикт CA, Ware CF (октябрь 2001 г.). «Нацеливание вирусов на суперсемейство факторов некроза опухолей». Вирусология . 289 (1): 1–5. DOI : 10.1006 / viro.2001.1109 . PMID 11601911 .
- Ruddle NH (апрель 2014 г.). «Лимфотоксин и TNF: как все начиналось - дань уважения путешественникам» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 25 (2): 83–9. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2014.02.001 . PMC 4027955 . PMID 24636534 .
Внешние ссылки
- Лимфотоксин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)