Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Канонический путь NMD (у человека)

Нонсенс-опосредованный распад мРНК ( NMD ) - это путь наблюдения, который существует у всех эукариот . Его основная функция - уменьшить количество ошибок в экспрессии генов за счет устранения транскриптов мРНК , содержащих преждевременные стоп-кодоны . [1] Трансляция этих аберрантных мРНК в некоторых случаях может приводить к нежелательному увеличению функциональности или доминантно-отрицательной активности образующихся белков. [2]

NMD был впервые описан в клетках человека и дрожжах почти одновременно в 1979 году. Это предполагает широкую филогенетическую консервацию и важную биологическую роль этого интригующего механизма. [3] NMD был открыт, когда стало ясно, что клетки часто содержат неожиданно низкие концентрации мРНК, которые транскрибируются с аллелей, несущих бессмысленные мутации . [4] Нонсенс мутации кодируют преждевременный стоп-кодон, который приводит к укорачиванию белка. Усеченный белок может быть или не быть функциональным, в зависимости от серьезности того, что не транслируется. В генетике человека NMD имеет возможность не только ограничивать трансляцию аномальных белков, но иногда может вызывать пагубные последствия при определенных генетических мутациях. [5]

NMD функционирует, чтобы регулировать многочисленные биологические функции в разнообразном диапазоне клеток, включая синаптическую пластичность нейронов, которая может формировать поведение взрослых. [6]

Путь [ править ]

Хотя многие из белков, участвующих в NMD, не консервативны между видами, у Saccharomyces cerevisiae (дрожжи) в NMD есть три основных фактора: UPF1 , UPF2 и UPF3 ( UPF3A и UPF3B у людей), которые составляют консервативное ядро Путь NMD. [7] Все три из этих факторов являются транс-действующими элементами, называемыми белками сдвига рамки считывания (UPF). У млекопитающих UPF2 и UPF3 являются частью комплекса соединения экзон-экзон (EJC), связанного с мРНК после сплайсинга вместе с другими белками, eIF4AIII, MLN51 и гетеродимером Y14 / MAGOH, которые также функционируют в NMD. Фосфорилирование UPF1 контролируется белками SMG-1, SMG-5, SMG-6 и SMG-7.

Процесс обнаружения аберрантных транскриптов происходит во время трансляции мРНК. Популярная модель обнаружения аберрантных транскриптов у млекопитающих предполагает, что во время первого раунда трансляции рибосома удаляет комплексы соединения экзон-экзон, связанные с мРНК после сплайсинга. Если после этого первого раунда трансляции любой из этих белков остается связанным с мРНК, активируется NMD. Комплексы экзон-экзон, расположенные ниже стоп-кодонане удаляются из транскрипта, потому что рибосома высвобождается, не достигнув их. Прекращение трансляции приводит к сборке комплекса, состоящего из UPF1, SMG1 и факторов высвобождения, eRF1 и eRF3, на мРНК. Если EJC остается на мРНК, потому что транскрипт содержит преждевременный стоп-кодон, то UPF1 вступает в контакт с UPF2 и UPF3, запуская фосфорилирование.UPF1. У позвоночных расположение последнего комплекса экзон-соединение относительно кодона терминации обычно определяет, будет ли транскрипт подвергаться NMD или нет. Если кодон терминации находится ниже или в пределах примерно 50 нуклеотидов от конечного комплекса экзон-соединение, то транскрипт транслируется нормально. Однако, если кодон терминации находится дальше, чем примерно на 50 нуклеотидов выше любых комплексов с соединением экзонов, то транскрипт подвергается понижающей регуляции с помощью NMD. [8] Затем фосфорилированный UPF1 взаимодействует с SMG-5, SMG-6 и SMG-7, которые способствуют дефосфорилированию UPF1. SMG-7 считается конечным эффектором в NMD, поскольку он накапливается в P-тельцах., которые являются цитоплазматическими сайтами распада мРНК. И в дрожжевых, и в человеческих клетках основной путь распада мРНК инициируется удалением 5'-кэпа с последующим расщеплением XRN1, ферментом экзорибонуклеазой. Другой путь разрушения мРНК - деаденилирование с 3'-5 '.

Помимо хорошо известной роли NMD в удалении аберрантных транскриптов, существуют транскрипты, которые содержат интроны в своих 3'UTR. [9] Предполагается, что эти сообщения являются мишенями для NMD, однако они (например, регулируемый активностью цитоскелет-ассоциированный белок, известный как Arc) могут играть важные биологические функции, что позволяет предположить, что NMD может иметь физиологически значимые роли. [9]

Мутации [ править ]

Хотя нонсенс-опосредованный распад мРНК снижает количество нонсенс-кодонов, могут возникать мутации, которые приводят к различным проблемам со здоровьем и заболеваниям у людей. Если транслируются преждевременные терминирующие (бессмысленные) кодоны, может произойти доминантно-отрицательная или вредная мутация с усилением функции. NMD становится все более очевидным в том, как он изменяет фенотипические последствия из-за широкого способа, которым он контролирует экспрессию генов. Например, заболевание крови бета-талассемия передается по наследству и вызывается мутациями в верхнем направлении от гена β-глобина. [10]У индивидуума, несущего только один затронутый аллель, не будет или будет очень низкий уровень мРНК мутантного β-глобина. Может возникнуть еще более тяжелая форма заболевания, называемая промежуточной талассемией или талассемией с «тельцами включения». Вместо пониженных уровней мРНК мутантный транскрипт продуцирует усеченные β-цепи, что, в свою очередь, приводит к клиническому фенотипу гетерозиготы. [10] Нонсенс-опосредованные мутации распада также могут способствовать развитию синдрома Марфана . Это нарушение вызвано мутациями в гене фибриллина 1 (FBN1) и является результатом доминантного негативного взаимодействия между мутантным геном фибриллина-1 и геном дикого типа. [10]

Приложения для исследований [ править ]

Этот путь оказывает значительное влияние на способ транслирования генов, ограничивая степень экспрессии генов. Это все еще новая область генетики, но ее роль в исследованиях уже привела к тому, что ученые обнаружили многочисленные объяснения регуляции генов. Изучение распада, опосредованного бессмысленностью, позволило ученым определить причины некоторых наследственных заболеваний и дозовую компенсацию у млекопитающих.

Наследственные болезни [ править ]

Ген проопиомеланокортина (POMC) экспрессируется в гипоталамусе, в гипофизе. Он дает ряд биологически активных пептидов и гормонов и подвергается тканеспецифической посттрансляционной обработке с образованием ряда биологически активных пептидов, продуцирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ), b-эндорфин и a-, b- и c-меланоцит-стимулирующие гормоны ( МСХ). [ необходима цитата ] Эти пептиды затем взаимодействуют с различными рецепторами меланокортина (MCR) и участвуют в широком спектре процессов, включая регуляцию массы тела (MC3R и MC4R), стероидогенез надпочечников (MC2R) и пигментацию волос (MC1R). [11]Опубликованный в Британской ассоциации дерматологов в 2012 году документ «Отсутствие фенотипа рыжих волос у ребенка с ожирением в Северной Африке, гомозиготного по новой нулевой мутации POMC», показал бессмысленную оценку РНК распада при химическом анализе пигмента волос. Они обнаружили, что инактивация мутации гена POMC приводит к ожирению, надпочечниковой недостаточности и рыжим волосам. Это было замечено как у людей, так и у мышей. В этом эксперименте они описали 3-летнего мальчика из Рима, Италия. Он был источником внимания, потому что у него была болезнь Аддисона.и ожирение с ранним началом. Они собрали его ДНК и амплифицировали с помощью ПЦР. Анализ секвенирования выявил гомозиготную одиночную замену, определяющую стоп-кодон. Это вызвало аномальный белок, и соответствующая аминокислотная последовательность указывала точное положение гомозиготного нуклеотида. Замена была локализована в экзоне 3, а нонсенс-мутация - в кодоне 68. Результаты этого эксперимента убедительно свидетельствуют о том, что отсутствие рыжих волос у неевропейских пациентов с ранним началом ожирения и дефицитом гормонов не исключает возникновения мутаций POMC. [11] Посредством секвенирования ДНК пациентов они обнаружили, что эта новая мутация имеет набор симптомов из-за неисправного нонсенс-опосредованного пути наблюдения за распадом мРНК.

Компенсация дозировки [ править ]

Было доказано, что нонсенс-опосредованный путь распада мРНК участвует в компенсации дозировки Х-хромосомы у млекопитающих. У высших эукариот с диморфными половыми хромосомами, таких как люди и плодовые мушки, самцы имеют одну Х-хромосому , а самки - две. Эти организмы развили механизм, который компенсирует не только различное количество половых хромосом между двумя полами, но также различное соотношение Х / аутосома. [12]В этом полногеномном исследовании ученые обнаружили, что аутосомные гены с большей вероятностью подвергаются бессмысленному распаду, чем Х-сцепленные гены. Это связано с тем, что NMD точно настраивает Х-хромосомы, и это было продемонстрировано путем ингибирования этого пути. Результаты показали, что сбалансированная экспрессия генов между X и экспрессией аутосомных генов снижалась на 10-15% независимо от метода ингибирования. Путь NMD смещен в сторону подавления экспрессии большей популяции или аутосомных генов, чем х-сцепленные. В заключение, данные подтверждают точку зрения, что сочетание альтернативного сплайсинга и NMD является распространенным средством регуляции экспрессии генов. [12]

См. Также [ править ]

  • Безостановочный распад , еще один механизм наблюдения за мРНК
  • надзор за мРНК

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бейкер, KE; Паркер, Р. (2004). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК: прекращение ошибочной экспрессии гена». Текущее мнение в клеточной биологии . 16 (3): 293–299. DOI : 10.1016 / j.ceb.2004.03.003 . PMID  15145354 .
  2. ^ Чанг, YF; Имам, JS; Уилкинсон, MF (2007). «Нонсенс-опосредованный путь наблюдения за распадом РНК» . Ежегодный обзор биохимии . 76 : 51–74. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.76.050106.093909 . ISSN 0066-4154 . PMID 17352659 . S2CID 2624255 .   
  3. ^ Кулозик, Андреас. «Фокус исследования 1: бессмысленный распад (NMD)» . Подразделение партнерства молекулярной медицины . Гейдельбергский университет. Архивировано из оригинала на 2016-11-17 . Проверено 17 ноября 2014 .
  4. ^ Шарма, Джиоти; Килинг, Ким М .; Роу, Стивен М. (2020-08-15). «Фармакологические подходы к борьбе с бессмысленными мутациями кистозного фиброза» . Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112436. дои : 10.1016 / j.ejmech.2020.112436 . ISSN 0223-5234 . PMC 7384597 . PMID 32512483 .   
  5. Перейти ↑ Holbrook, Jill (2004). «В клинику приближается распад, вызванный бессмыслицей». Генетика природы . 36 (8): 801–808. DOI : 10.1038 / ng1403 . PMID 15284851 . S2CID 23188275 .  
  6. ^ Нотарас, Майкл; Аллен, Меган; Лонго, Франческо; Волк, Николь; Тот, Миклош; Ли Чон, Ноу; Кланн, Эрик; Чолак, Дилек (21.10.2019). «UPF2 приводит к деградации мРНК, нацеленных на дендриты, чтобы регулировать синаптическую пластичность и когнитивные функции» . Молекулярная психиатрия : 1–20. DOI : 10.1038 / s41380-019-0547-5 . ISSN 1476-5578 . PMID 31636381 . S2CID 204812259 .   
  7. ^ Behm-Ansmant, I .; Изаурральде, Э. (2006). «Контроль качества экспрессии генов: поэтапный путь сборки для комплекса наблюдения, который запускает нонсенс-опосредованный распад мРНК» . Гены и развитие . 20 (4): 391–398. DOI : 10,1101 / gad.1407606 . PMID 16481468 . 
  8. ^ Льюис Б.П., Грин RE, Бреннер SE. 2003. Доказательства широко распространенного сочетания альтернативного сплайсинга и нонсенс-опосредованного распада мРНК у людей. Слушания Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 100: 189-192. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2009.04.021
  9. ^ a b Бикнелл А.А., Сеник С., Чуа Х.Н., Рот Ф.П., Мур MJ (декабрь 2012 г.). «Интроны в UTR: почему мы должны перестать их игнорировать» . BioEssays . 34 (12): 1025–34. DOI : 10.1002 / bies.201200073 . PMID 23108796 . S2CID 5808466 .  
  10. ^ a b c Фришмейер, Диц, Памела, Гарри (1999). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК в здоровье и болезни» . Молекулярная генетика человека . 8 (10): 1893–1900. DOI : 10.1093 / HMG / 8.10.1893 . PMID 10469842 . 
  11. ^ a b Чирилло, G .; Marini, R .; Ито, С .; (2012) «Отсутствие фенотипа рыжих волос у ребенка с ожирением в Северной Африке, гомозиготного по новой нулевой мутации POMC: оценка нонсенс-опосредованной РНК распада и химический анализ пигмента волос». Британский журнал дерматологии 167 (6): 1393-1395. DOI: 10.1111 / j.1365-2133.2012.11060 .
  12. ^ а б Инь, С.; Дэн, В .; Чжэн, Х .; (2009) «Доказательства того, что нонсенс-опосредованный путь распада мРНК участвует в компенсации дозировки Х-хромосомы у млекопитающих». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях 383 (3) 378–382. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2009.04.021.

Внешние ссылки [ править ]

  • Катаболизм мРНК дрожжей
  • Нонсенс-опосредованный путь наблюдения за распадом РНК
  • Использование в клинике
  • Ошибочная экспрессия гена [ постоянная мертвая ссылка ]
  • Упадок здоровья и болезней
  • Сложная фигура пути
  • Упрощенный рисунок пути
  • Холли, А .; Кузьмяк; Линн Э.М.; (2006) «Применение нонсенс-опосредованного исследования распада мРНК в клинике: прогресс и проблемы». Кафедра биохимии и биофизики. 12 (7) 306-316. DOI: 10.1016 / j.molmed.2006.05.005
  • Попп, МВт; Maquat, LE; (2013) «Принципы организации нонсенс-опосредованного распада мРНК у млекопитающих». Анну Рев Генетикс. 47: 139-165. DOI: 10.1146 / annurev-genet-111212-133424 .
  • Dang, Y .; Низкий, WK; (2009) «Ингибирование нонсенс-опосредованного распада мРНК натуральным продуктом патеамином А через фактор инициации эукариот 4AIII». J Biol Chem. 284: 23613–21. DOI: 10.1074 / jbc.M109.009985
  • Уэлч, EM; Бартон, ER; (2007). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Природа. 447: 87–91. DOI: 10.1038 / nature05756
  • Zou, T .; Mazan-Mamczarz, K .; (2006) «Истощение запасов полиаминов увеличивает цитоплазматические уровни РНК-связывающего белка HuR, что приводит к стабилизации мРНК нуклеофозмина и p53». J Biol Chem; 281: 19387–94. DOI: 10.1074 / jbc.M602344200
  • Zhang, Z .; Xin, D .; Wang, P .; (2009) «Шумный сплайсинг - это больше, чем регуляция экспрессии, объясняет, почему некоторые экзоны подвержены нонсенс-опосредованному распаду мРНК». BMC Biol; 7: 23. DOI: 10.1186 / 1741-7007-7-23