Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Нуклеофильное ацильное замещение описывает класс реакций замещения с участием нуклеофилов и ацильных соединений. В этом типе реакции нуклеофил, такой как спирт , амин или енолят, замещает уходящую группу ацильного производного, такого как галогенангидрид , ангидрид или сложный эфир . Полученный продукт представляет собой карбонил-содержащее соединение, в котором нуклеофил занял место уходящей группы, присутствующей в исходном ацильном производном. Поскольку ацильные производные реагируют с широким спектром нуклеофилов и поскольку продукт может зависеть от конкретного типа ацильного производного и задействованного нуклеофила, реакции нуклеофильного ацильного замещения могут использоваться для синтеза множества различных продуктов.

Механизм реакции [ править ]

Карбонильные соединения реагируют с нуклеофилами по механизму присоединения: нуклеофил атакует карбонильный углерод, образуя тетраэдрический промежуточный продукт . Эта реакция может быть ускорена кислыми условиями, которые делают карбонил более электрофильным , или основными условиями, которые обеспечивают более анионный и, следовательно, более реактивный нуклеофил. Сам тетраэдрический промежуточный продукт может быть спиртом или алкоксидом , в зависимости от pH реакции.

Тетраэдрическое промежуточное соединение ацильного соединения содержит заместитель, присоединенный к центральному атому углерода, который может действовать как уходящая группа . После образования тетраэдрического промежуточного соединения он разрушается, воссоздавая карбонильную связь C = O и выбрасывая уходящую группу в реакции элиминирования . В результате этого двухстадийного процесса добавления / удаления нуклеофил занимает место уходящей группы в карбонильном соединении посредством промежуточного состояния, которое не содержит карбонил. Обе стадии обратимы, и в результате реакции нуклеофильного ацильного замещения являются равновесными процессами. [1] [ требуется полная ссылка ] Поскольку равновесие будет благоприятствовать продукту, содержащему лучший нуклеофил, уходящая группа должна быть сравнительно бедным нуклеофилом, чтобы реакция была практичной.

Кислые условия [ править ]

В кислых условиях карбонильная группа ацильного соединения 1 протонируется, что активирует его в направлении нуклеофильной атаки. На втором этапе протонированный карбонил 2 подвергается атаке нуклеофила (H-Z) с образованием тетраэдрического промежуточного соединения 3 . Перенос протона от нуклеофила (Z) к уходящей группе (X) дает 4 , который затем коллапсирует, выбрасывая протонированную уходящую группу (H-X), давая протонированное карбонильное соединение 5 . Потеря протона дает продукт замещения, 6. Поскольку последняя стадия включает потерю протона, реакции нуклеофильного ацильного замещения считаются каталитическими в кислоте. Также обратите внимание, что в кислых условиях нуклеофил обычно будет существовать в своей протонированной форме (т.е. H-Z вместо Z - ).

Общий механизм нуклеофильного ацильного замещения, катализируемого кислотой

Основные условия [ править ]

В основных условиях нуклеофил (Nuc) атакует карбонильную группу ацильного соединения 1 с образованием тетраэдрического промежуточного алкоксида 2 . Промежуточный продукт коллапсирует и удаляет уходящую группу (X) с образованием продукта замещения 3 . Хотя реакции нуклеофильного ацильного замещения могут катализироваться основанием, реакция не будет происходить, если уходящая группа является более сильным основанием, чем нуклеофил (т.е. уходящая группа должна иметь более высокий p K a, чем нуклеофил). В отличие от процессов, катализируемых кислотой, как нуклеофил, так и уходящая группа существуют в виде анионов в основных условиях.

Общий механизм нуклеофильного ацильного замещения, катализируемого основанием

Этот механизм подтверждается экспериментами по мечению изотопов . Когда этилпропионат с кислородно-18 меченной этоксигруппой обрабатывают гидроксид натрия (NaOH), метка кислорода-18 полностью отсутствует пропионовая кислота и обнаруживается исключительно в этаноле . [2]

Тенденции реактивности [ править ]

Существует пять основных типов ацильных производных. Галогениды кислот являются наиболее реактивными по отношению к нуклеофилам, за ними следуют ангидриды , сложные эфиры и амиды . Карбоксилат- ионы практически не реагируют с нуклеофильным замещением, так как не имеют уходящей группы. Реакционная способность этих пяти классов соединений охватывает широкий диапазон; относительные скорости реакции хлорангидридов и амидов различаются в 10 13 раз . [3]

Основным фактором в определении реакционной способности ацильных производных является способность уходящей группы, которая связана с кислотностью. Слабые базы лучше уходят из группы, чем сильные; вид с сильной конъюгированной кислотой (например, соляной кислотой ) будет лучше уходящей группой, чем вид со слабой конъюгированной кислотой (например, уксусная кислота ). Таким образом, хлорид- ион является лучшей уходящей группой, чем ацетат-ион . Реакционная способность ацильных соединений по отношению к нуклеофилам снижается с увеличением основности уходящей группы, как показано в таблице. [4]

Название соединенияСтруктураВыход из группыp K a конъюгированной кислоты
Ацетилхлорид
−7
Уксусный ангидрид
4,76
Ацетат этила
15,9
Ацетамид
38
Ацетатный анион
Нет данныхНет данных
Две основные резонансные формы амида.

Другой фактор, который играет роль в определении реакционной способности ацильных соединений, - это резонанс . Амиды проявляют две основные резонансные формы. Оба являются основными вкладчиками в общую структуру, так что амидная связь между карбонильным углеродом и амидным азотом имеет значительный характер двойной связи . Энергетический барьер для вращения вокруг амидной связи составляет 75–85 кДж / моль (18–20 ккал / моль), что намного больше, чем значения, наблюдаемые для обычных одинарных связей. Например, связь C – C в этане имеет энергетический барьер всего 12 кДж / моль (3 ккал / моль). [3] Как только нуклеофил атакует и образуется тетраэдрический промежуточный продукт, энергетически выгодный резонансный эффект теряется. Это помогает объяснить, почему амиды являются одними из наименее реакционноспособных ацильных производных. [4]

Сложные эфиры демонстрируют меньшую стабилизацию резонанса, чем амиды, поэтому образование тетраэдрического промежуточного соединения и последующая потеря резонанса не так энергетически невыгодны. Ангидриды испытывают даже более слабую стабилизацию резонанса, поскольку резонанс разделен между двумя карбонильными группами, и они более реакционноспособны, чем сложные эфиры и амиды. В галогенангидридах очень мало резонанса, поэтому энергетический штраф за образование тетраэдрического промежуточного соединения невелик. Это помогает объяснить, почему галогенангидриды являются наиболее реакционноспособными производными ацила. [4]

Реакции ацильных производных [ править ]

Многие реакции нуклеофильного ацильного замещения включают превращение одного ацильного производного в другое. В общем, для практического применения преобразования между ацильными производными должны происходить от относительно реакционноспособного соединения до менее реакционноспособного; хлорангидрид можно легко превратить в сложный эфир, но преобразование сложного эфира непосредственно в хлорангидрид практически невозможно. При преобразовании между ацильными производными продукт всегда будет более стабильным, чем исходное соединение.

Также возможны реакции нуклеофильного ацильного замещения, которые не включают взаимное превращение между ацильными производными. Например, амиды и карбоновые кислоты реагируют с реагентами Гриньяра с образованием кетонов. Здесь представлен обзор реакций, в которых может участвовать каждый тип ацильного производного.

Галогениды кислот [ править ]

Галогенангидриды являются наиболее реакционноспособными производными ацила, и их легко превратить в любые другие. Галогенангидриды реагируют с карбоновыми кислотами с образованием ангидридов. Если структура кислоты и хлорангидрида различается, продукт представляет собой смешанный ангидрид. Сначала карбоновая кислота атакует хлорангидрид ( 1 ) с образованием тетраэдрического промежуточного соединения 2 . Тетраэдрические промежуточные обвалы, хлорид выталкивания ион в качестве ухода щей группы и формирования оксониевых видов 3 . Депротонирование дает смешанный ангидрид 4 и эквивалент HCl.

Спирты и амины реагируют с галогенангидридами с образованием сложных эфиров и амидов соответственно в реакции, официально известной как реакция Шоттена-Баумана . [5] Галогенангидриды гидролизуются в присутствии воды с образованием карбоновых кислот, но этот тип реакции редко бывает полезным, поскольку карбоновые кислоты обычно используются для синтеза галогенангидридов. Большинство реакций с галогенидами кислот проводят в присутствии ненуклеофильного основания, такого как пиридин , для нейтрализации галогенводородной кислоты, образующейся в качестве побочного продукта.

Галогениды кислоты будут реагировать с нуклеофилами углерода, такими как Гриньяр и енолаты , хотя в результате могут образоваться смеси продуктов. Хотя углеродный нуклеофил сначала реагирует с галогенангидридом с образованием кетона, кетон также подвержен нуклеофильной атаке и может быть преобразован в третичный спирт. Например, когда бензоилхлорид ( 1 ) обрабатывают двумя эквивалентами реактива Гриньяра, такого как бромистый метилмагний (MeMgBr), 2-фенил-2-пропанол ( 3 ) получается с отличным выходом. Хотя ацетофенон ( 2) является промежуточным продуктом в этой реакции, его невозможно изолировать, поскольку он быстро реагирует со вторым эквивалентом MeMgBr после образования. [6]

Амид Вайнреба.

В отличие от большинства других углеродных нуклеофилов, диалкилкупраты лития - часто называемые реагентами Гилмана - могут присоединяться к галогенангидридам только один раз, чтобы получить кетоны. Однако реакция между галогенангидридом и реагентом Гилмана не является реакцией нуклеофильного ацильного замещения и, как полагают, протекает по радикальному пути. [2] Вайнреб синтез кетона также может быть использован для преобразования галогенангидридов кислот в кетоны. В этой реакции галогенангидрид сначала превращается в N-метокси-N-метиламид, известный как амид Вайнреба. Когда углеродный нуклеофил, такой как реактив Гриньяра или литийорганический реагент, присоединяется к амиду Вайнреба, металл хелатируется карбонильным и N-метокси-кислородом, предотвращая дальнейшее нуклеофильное присоединение.[7]

При ацилировании Фриделя-Крафтса галогенангидриды действуют как электрофилы при электрофильном ароматическом замещении . Кислота Льюиса - такие , как хлорид цинка (ZnCl 2 ), железо (III) , хлорид (FeCl 3 ), или хлорид алюминия (AlCl 3 ) - координаты в галоген на галогениде кислоты, активация соединения по отношению к нуклеофильной атаке, проводимым активированному ароматическому звенеть. Для ароматических колец, особенно богатых электронами, реакция протекает без кислоты Льюиса. [8]

Тиоэфиры [ править ]

Химический состав тиоэфиров и галогенангидридов аналогичен, их реакционная способность напоминает хлорангидриды, но мягче.

Ангидриды [ править ]

Химический состав галогенангидридов и ангидридов аналогичен. Хотя ангидриды не могут быть преобразованы в галогенангидриды, они могут быть преобразованы в оставшиеся ацильные производные. Ангидриды также участвуют в реакциях типа Шоттена-Баумана для получения сложных эфиров и амидов из спиртов и аминов, а вода может гидролизовать ангидриды до их соответствующих кислот. Как и в случае галогенангидридов, ангидриды могут также реагировать с нуклеофилами углерода с образованием кетонов и / или третичных спиртов и могут участвовать как в ацилировании Фриделя-Крафтса, так и в синтезе кетонов Вайнреба. [8] Однако, в отличие от галогенангидридов, ангидриды не вступают в реакцию с реагентами Гилмана. [2]

Реакционную способность ангидридов можно увеличить, используя каталитическое количество N, N-диметиламинопиридина или DMAP. Пиридин также может быть использован для этой цели, и действует с помощью аналогичного механизма. [5]

Во-первых, DMAP ( 2 ) атакует ангидрид ( 1 ) с образованием тетраэдрического промежуточного соединения, которое разрушается с удалением карбоксилат-иона с образованием амида 3 . Этот промежуточный амид более активен в отношении нуклеофильной атаки, чем исходный ангидрид, потому что диметиламинопиридин является более удаляемой группой, чем карбоксилат. В последнем наборе шагов нуклеофил (Nuc) атакует 3 с образованием другого тетраэдрического промежуточного соединения. Когда это промежуточное соединение разрушается, давая продукт 4 , группа пиридина удаляется и его ароматичность восстанавливается - мощная движущая сила и причина, по которой соединение пиридина является более удаляемой группой, чем ион карбоксилата.

Эфиры [ править ]

Сложные эфиры менее реакционноспособны, чем галогенангидриды и ангидриды. Как и в случае более реакционноспособных ацильных производных, они могут реагировать с аммиаком, первичными и вторичными аминами с образованием амидов, хотя этот тип реакции не часто используется, поскольку галогенангидриды дают более высокие выходы. Сложные эфиры могут быть преобразованы в другие сложные эфиры в процессе, известном как переэтерификация . Переэтерификация может быть катализируемой кислотой или основанием и включает реакцию сложного эфира со спиртом. К сожалению, поскольку уходящая группа также является спиртом, прямые и обратные реакции часто будут происходить с одинаковой скоростью. Использование большого избытка реактивного спирта или удаление спирта уходящей группы (например, путем перегонки) будет стимулировать дальнейшую реакцию к завершению в соответствии с принципом Ле Шателье . [9]

Катализируемый кислотой гидролиз сложных эфиров также является равновесным процессом - по существу, обратным реакции этерификации Фишера . Поскольку спирт (который действует как уходящая группа) и вода (которая действует как нуклеофил) имеют одинаковые значения p K a , прямая и обратная реакции конкурируют друг с другом. Как и в случае переэтерификации, использование большого избытка реагента (воды) или удаление одного из продуктов (спирта) может способствовать прямой реакции.

Основной гидролиз сложных эфиров, известный как омыление , не является равновесным процессом; в реакции расходуется полный эквивалент основания, в результате чего получается один эквивалент спирта и один эквивалент карбоксилатной соли. Омыление сложных эфиров жирных кислот - промышленно важный процесс, используемый при производстве мыла. [9]

Сложные эфиры могут вступать в различные реакции с нуклеофилами углерода. Как и в случае галогенангидридов и ангидридов, они будут реагировать с избытком реактива Гриньяра с образованием третичных спиртов. Сложные эфиры также легко реагируют с енолатами . При конденсации Клайзена енолят одного сложного эфира ( 1 ) атакует карбонильную группу другого сложного эфира ( 2 ) с образованием тетраэдрического промежуточного соединения 3 . Промежуточный продукт разрушается, вытесняя алкоксид (R'O - ) и образуя β-кетоэфир 4 .

Возможны также перекрестные конденсации Клайзена, в которых енолят и нуклеофил являются разными сложными эфирами. Внутримолекулярная Клайзена конденсация называется конденсацией Дикман или Дикман циклизацией, так как он может быть использован для образования кольца. Сложные эфиры также могут конденсироваться с енолями кетонов и альдегидов с образованием β-дикарбонильных соединений. [10] Конкретным примером этого является перегруппировка Бейкера-Венкатарамана , в которой ароматический орто- ацилоксикетон подвергается внутримолекулярному нуклеофильному ацильному замещению и последующей перегруппировке с образованием ароматического β-дикетона. [11] Чан перегруппировки представляет собой другой пример перегруппировки, являющейся результатом реакции внутримолекулярного нуклеофильного ацильного замещения.

Амиды [ править ]

Из-за своей низкой реакционной способности амиды не участвуют почти в таком количестве реакций нуклеофильного замещения, как другие ацильные производные. Амиды устойчивы к воде и примерно в 100 раз более устойчивы к гидролизу, чем сложные эфиры. [3] Однако амиды можно гидролизовать до карбоновых кислот в присутствии кислоты или основания. Стабильность амидных связей имеет биологическое значение, поскольку аминокислоты , составляющие белки , связаны амидными связями. Амидные связи достаточно устойчивы к гидролизу, чтобы поддерживать структуру белка в водной среде, но достаточно чувствительны, чтобы при необходимости их можно было разорвать. [3]

Первичные и вторичные амиды неблагоприятно реагируют с нуклеофилами углерода. Реагенты Гриньяра и литийорганические соединения будут действовать как основания, а не как нуклеофилы, и будут просто депротонировать амид. Третичные амиды не испытывают этой проблемы и реагируют с нуклеофилами углерода с образованием кетонов ; амида анион (NR 2 - ) является очень сильным основанием и , следовательно , очень плохим уходом щей группы, поэтому нуклеофильная атака происходит только один раз. При взаимодействии с углеродными нуклеофилами N , N- диметилформамид (ДМФ) можно использовать для введения формильной группы. [12]

Здесь фениллитий 1 атакует карбонильную группу ДМФА 2 , давая тетраэдрическое промежуточное соединение 3 . Поскольку диметиламидный анион является плохо уходящей группой, промежуточное соединение не разрушается, и другое нуклеофильное присоединение не происходит. При кислотной обработке алкоксид протонируют с получением 4 , затем протонируют амин с получением 5 . Удаление нейтральной молекулы диметиламина и потеря протона дает бензальдегид, 6 .

Карбоновые кислоты [ править ]

Карбоновые кислоты не особенно реактивны по отношению к нуклеофильному замещению, хотя они могут превращаться в другие ацильные производные. Превращение карбоновой кислоты в амид возможно, но не так просто. Вместо того, чтобы действовать как нуклеофил, амин будет реагировать как основание в присутствии карбоновой кислоты с образованием карбоксилатной соли аммония . Нагревание соли до температуры выше 100 ° C приведет к удалению воды и образованию амида. Этот метод синтеза амидов имеет промышленное значение, а также имеет лабораторное применение. [13] В присутствии сильного кислотного катализатора карбоновые кислоты могут конденсироватьсяс образованием ангидридов кислот. Однако в результате конденсации образуется вода, которая может гидролизовать ангидрид до исходных карбоновых кислот. Таким образом, образование ангидрида посредством конденсации является равновесным процессом.

В условиях кислотного катализатора карбоновые кислоты будут реагировать со спиртами с образованием сложных эфиров посредством реакции этерификации Фишера , которая также является равновесным процессом. В качестве альтернативы для превращения кислоты в сложный эфир можно использовать диазометан . Хотя реакции этерификации с диазометаном часто дают количественные выходы, диазометан пригоден только для образования метиловых эфиров. [13]

Тионилхлорид можно использовать для превращения карбоновых кислот в их соответствующие ацилхлориды. Сначала карбоновая кислота 1 атакует тионилхлорид, а хлорид-ион уходит. Образовавшийся ион оксония 2 активируется в направлении нуклеофильной атаки и имеет хорошую уходящую группу, что отличает его от нормальной карбоновой кислоты. На следующем этапе 2 подвергается атаке хлорид-ионом с образованием тетраэдрического промежуточного соединения 3 , хлорсульфита. Тетраэдрический промежуточный продукт разрушается с потерей диоксида серы и хлорид-иона, давая протонированный ацилхлорид 4 . Хлорид-ион может удалить протон на карбонильной группе, давая ацилхлорид 5с потерей HCl .

Хлорид фосфора (III) (PCl 3 ) и хлорид фосфора (V) (PCl 5 ) также будут преобразовывать карбоновые кислоты в хлорангидриды по аналогичному механизму. Один эквивалент PCl 3 может реагировать с тремя эквивалентами кислоты с образованием одного эквивалента H 3 PO 3 или фосфорной кислоты в дополнение к желаемому хлорангидриду кислоты. PCl 5 реагирует с карбоновыми кислотами в соотношении 1: 1 и образует оксихлорид фосфора (V) (POCl 3 ) и хлористый водород (HCl) в качестве побочных продуктов.

Карбоновые кислоты реагируют с реактивами Гриньяра и литийорганическими соединениями с образованием кетонов. Первый эквивалент нуклеофила действует как основание и депротонирует кислоту. Второй эквивалент будет атаковать карбонильную группу с образованием геминального алкоксидного дианиона, который при обработке протонируется с образованием гидрата кетона. Поскольку большинство кетоновых гидратов нестабильны по сравнению с соответствующими кетонами, равновесие между ними сильно смещено в пользу кетона. Например, константа равновесия для образования ацетона гидрата из ацетона только 0,002. Карбоксильная группа является наиболее кислой в органических соединениях. [14]

См. Также [ править ]

  • Нуклеофильное алифатическое замещение
  • Нуклеофильное ароматическое замещение
  • Нуклеофильная абстракция

Ссылки [ править ]

  1. ^ Wade 2010, стр. 996-997.
  2. ^ a b c Макмерри, Джон (1996). Органическая химия (4-е изд.). Пасифик Гроув, Калифорния: Издательство Brooks / Cole Publishing Company. С.  820–821 . ISBN 0534238327.
  3. ^ a b c d Кэри, Фрэнсис А. (2006). Органическая химия (6-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. С.  866–868 . ISBN 0072828374.
  4. ↑ a b c Wade 2010, стр. 998–999.
  5. ^ а б Кюрти, Ласло; Барбара Чако (2005). Стратегические применения названных реакций в органическом синтезе . Лондон: Elsevier Academic Press. п. 398. ISBN 0124297854.
  6. ^ МакМурри 1996, стр. 826-827.
  7. ^ Kurti и Czakó 2005, стр. 478.
  8. ^ а б Кюрти и Чако 2005, стр. 176.
  9. ^ Б Wade 2010, стр. 1005-1009.
  10. ^ Carey 2006, стр. 919-924.
  11. ^ Kurti и Czakó 2005, стр. 30.
  12. ^ Алан Р. Катрицки ; Мет-Кон, Отто; Чарльз Рис , ред. (1995). Комплексные органические трансформации функциональных групп . 3 (1-е изд.). Оксфорд: Pergamon Press. п. 90 . ISBN 0080423248.
  13. ^ Б Wade 2010, стр. 964-965.
  14. Перейти ↑ Wade 2010, p. 838.

Внешние ссылки [ править ]

  • Реакция уксусного ангидрида с ацетоном в Organic Syntheses Coll. Vol. 3, стр. 16; Vol. 20, стр. 6 Статья