Синдром затылочного рога

Синдром затылочного рога
Другие названия	Синдром Элерса-Данлоса типа IX; Х-сцепленный кутис-лакса

Это состояние наследуется рецессивным образом, сцепленным с Х-хромосомой .
Специальность	Эндокринология
Осложнения	Аневризмы аорты
Медикамент	Дроксидопа , медно-гистидиновые инъекции

Рога синдром затылка ( СГТ ), ранее рассмотрен вариант синдрома Элерса-Данло , ^[1] является Х-хромосомой рецессивным митохондриальной и соединительной ткани расстройства . Это вызвано недостаточностью транспорта необходимой минеральной меди , связанной с мутациями в гене ATP7A . ^[2]^[3]

Считается, что только около 2/3 детей с СГБ генетически унаследовали это заболевание; остальные 1/3 не страдают этим заболеванием в семейном анамнезе. Поскольку заболевание является X-сцепленным рецессивным, заболевание поражает больше мужчин. Это связано с тем, что у них нет второй Х-хромосомы, в отличие от женщин, поэтому по сути не хватает «резервной» копии с надлежащим функционированием. Женщины, скорее всего, будут только носителями. Чтобы затронуть самку, она должна иметь две дефектные Х-хромосомы, а не только одну. ^[4]

Заболевание считается более легким вариантом болезни Менкеса . ^[5]

Признаки и симптомы [ править ]

Она характеризуется дефицитом билиарной меди с мочой , что приводит к деформации в скелете . К ним относятся выступы на задней части черепа (парасагиттальные костные экзостозы, возникающие из затылочной кости - так называемые «затылочные рога»), а также деформации локтя , вывих головки лучевой кости, боковые концы ключиц в форме молоточка и аномалии бедер и таза . ^[1] OHS проявляется в раннем и среднем детстве. ^[4] Дети могут иметь такие особенности, как:

Нормальный / слегка задержанный интеллект
Длинная шея, высокое арочное небо, длинное лицо, высокий лоб
Дряблость кожи и «двуслойность».
Паховые грыжи
Перекручивание кровеносных сосудов
Дивертикулы мочевого пузыря
Дизавтономия - неспособность регулировать работу нервной системы.
Хроническая диарея
Грубые волосы
Низкий уровень церулоплазмина (9-29 мг / дл) ^[6]
Повреждение центральной нервной системы ^[7]
Истощение мышц ^[7]

Причины [ править ]

OHS - это более мягкий аллельный вариант болезни Менкеса, имеющий более поздний возраст начала и связанный с гораздо менее тяжелой центральной нейродегенерацией. Более мягкий характер OHS часто объясняется мутациями «дырявого» сплайсинга, которые позволяют правильно процессировать 20–30% транскриптов матричной РНК (мРНК) ATP7A. Как и в случае болезни Менкеса, у людей с OHS проявляются аномалии соединительной ткани, возникающие в результате недостаточной активности лизилоксидазы, медь-требующего фермента, который обычно дезаминирует лизин и гидроксилизин на первом этапе образования поперечных связей коллагена. Такие люди также часто испытывают неудобные симптомы нарушения вегетативности, связанные с частичным дефицитом активности дофамин-β-гидроксилазы (DBH). DBH, другой медьзависимый фермент, обычно превращает дофамин в норэпинефрин,важный нейротрансмиттер в норадреналинных нейронах. Естественная модель OHS у мышей, так называемая модель пятнистых пятен, воспроизводит аномалии соединительной ткани, дефицит DBH и легкое повреждение ЦНС, наблюдаемые у людей.^[8]

Диагноз [ править ]

Первоначальный диагноз болезни Менкеса (MD) и ее более легких вариантов, таких как синдром затылочного рога, основывается на клинических симптомах. Низкие уровни меди и церулоплазмина в сыворотке подтверждают клиническое подозрение на СГБ, но необходимо биохимическое подтверждение в культуре тканей. Окончательным диагностическим доказательством является обнаружение молекулярного дефекта в ATP7A. Демонстрация костных выступов на затылке подтверждает диагноз, и у некоторых пациентов их можно пальпировать. ^[9]

Лечение [ править ]

Курсы лечения детей с OHS зависят от тяжести их случая. Дети с СГБ часто получают физиотерапию и трудотерапию. ^[4] Им может потребоваться зонд для кормления, чтобы дополнить питание, если они недостаточно растут. В попытке улучшить неврологическое состояние (судороги) инъекции гистидина меди или хлорида меди можно делать в раннем возрасте. Однако инъекции гистидина меди оказались неэффективными для лечения проявлений СГБ в соединительной ткани. ^[10]

Исследования генной терапии [ править ]

NIH и Cyprium Therapeutics координируют совместную разработку генной терапии аденоассоциированного вируса под названием AAV-ATP7A для лечения болезни Менкеса и ее более легких вариантов, таких как синдром затылочного рога. ^[11] В марте 2017 года Cyprium Therapeutics приобрела всемирные права на разработку и коммерческие права на программу Menkes в NIH / NICHD через CRADA и лицензионные соглашения с NICHD. ^[12] AAV-ATP7A все еще находится на доклинической стадии, хотя он получил статус орфанного препарата от FDA.

Прогноз [ править ]

Долгосрочная естественная история OHS неизвестна. ^[8] Некоторые пациенты умерли внезапно в возрасте 17 лет ^[13], тогда как один пациент дожил до 57 лет. ^[14] Причины смерти включают дыхательную недостаточность, ^[13] аневризму аорты ^[15] и внутричерепное кровоизлияние. . ^[16]

См. Также [ править ]

Cutis laxa
Список кожных заболеваний
Врожденные нарушения метаболизма металлов

Ссылки [ править ]

^ a b Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 304150
^ Шайбер, Иво; Дринген, Ральф; Мерсер, Джулиан Ф. Б. (2013). «Глава 11. Медь: последствия дефицита и перегрузки». В Астрид Сигель, Гельмут Сигель и Роланд К.О. Сигель (ред.). Взаимосвязь между ионами эссенциальных металлов и болезнями человека . Ионы металлов в науках о жизни. 13 . Springer. С. 359–387. DOI : 10.1007 / 978-94-007-7500-8_11 . ISBN 978-94-007-7499-5. PMID 24470097 .
Перейти ↑ Tang J, Robertson S, Lem KE, Godwin SC, Kaler SG (ноябрь 2006 г.). «Функциональный транспорт меди объясняет неврологическую щадимость при синдроме затылочного рога» . Генетика в медицине . 8 (11): 711–8. DOI : 10.1097 / 01.gim.0000245578.94312.1e . PMID 17108763 .
^ a b c Синдром Рога Архивировано 11 октября 2016 г. в Wayback Machine 9 августа 2004 г.
^ Kennerson М.Л., Николсон Г.А., Калер С.Г., Ковальский В, Мерсер ДФ, Тан Дж, и др. (Март 2010 г.). «Миссенс-мутации в гене переносчика меди ATP7A вызывают Х-сцепленную дистальную наследственную моторную нейропатию» . Американский журнал генетики человека . 86 (3): 343–52. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2010.01.027 . PMC 2833394 . PMID 20170900 .
Перейти ↑ Kodama H, Murata Y, Kobayashi M (август 1999). «Клинические проявления и лечение болезни Менкеса и ее вариантов». Международная педиатрия . 41 (4): 423–9. DOI : 10.1046 / j.1442-200x.1999.01095.x . PMID 10453199 . S2CID 21267747 .
↑ a b Вакай С., Исикава Ю., Нагаока М., Окабе М., Минами Р., Хаякава Т. (май 1993 г.). «Поражение центральной нервной системы и генерализованная мышечная атрофия при синдроме затылочного рога: тип IX Элерса-Данлоса. Первый случай в Японии». Журнал неврологических наук . 116 (1): 1–5. DOI : 10.1016 / 0022-510x (93) 90081-9 . PMID 8099605 . S2CID 40538663 .
^ a b Kaler SG (январь 2011 г.). «Новые концепции и будущие тенденции болезней транспорта меди, связанных с ATP7A» . Обзоры природы. Неврология . 7 (1): 15–29. DOI : 10.1038 / nrneurol.2010.180 . PMC 4214867 . PMID 21221114 .
^ Horn N, Tümer Z (2003). «Глава 14: Болезнь Менкеса и синдром затылочного рога». В Royce PM, Steinmann B (ред.). Соединительная ткань и ее наследственные заболевания: молекулярные, генетические и медицинские аспекты (второе изд.). Вили-Блэквелл. С. 651–685. DOI : 10.1002 / 0471221929.ch14 . ISBN 978-0-471-25185-9.
^ Кодама H, C Фудзисава, Bhadhprasit W (март 2011). «Патология, клинические особенности и методы лечения врожденных нарушений обмена меди - основное внимание уделяется неврологическим аспектам» . Мозг и развитие . 33 (3): 243–51. DOI : 10.1016 / j.braindev.2010.10.021 . PMID 21112168 . S2CID 38032382 .
^ Donsante A, Yi L, Zerfas PM, Brinster LR, Sullivan P, Goldstein DS, Прохазка J, Centeno JA, Поспешное E, Калер SG (декабрь 2011). «Добавление гена ATP7A к сосудистому сплетению приводит к долгосрочному спасению летального дефекта транспорта меди на мышиной модели болезни Менкеса» . Молекулярная терапия . 19 (12): 2114–23. DOI : 10.1038 / mt.2011.143 . PMC 3242653 . PMID 21878905 .
^ "Корпоративная презентация" (PDF) . Cyprium Therapeutics, Inc., октябрь 2017 г.
^ a b Ясмин С., Лунд К., Де Паэпе А., Де Би С., Хейберг А., Сильва Дж., Мартинс М., Скьёрриндж Т., Мёллер Л. Б. (апрель 2014 г.). «Синдром затылочного рога и классический синдром Менкеса, вызванные глубокими интронными мутациями, приводящими к активации псевдоэкзона ATP7A» . Европейский журнал генетики человека . 22 (4): 517–21. DOI : 10.1038 / ejhg.2013.191 . PMC 3953917 . PMID 24002164 .
^ Bonati МТ, Верде F, Hladnik U, Каттелан Р, Кампана л, Кастроново С, Ticozzi Н, Мадерна л, Colombrita С, папа S, P Банфи, Silani V (декабрь 2017 г.). «Патогенный вариант ATP7A в семье с вариабельным фенотипом синдрома затылочного рога» . Отчеты по молекулярной генетике и метаболизму . 13 : 14–17. DOI : 10.1016 / j.ymgmr.2017.07.007 . PMC 5522958 . PMID 28761814 .
^ Кироги E, Хенеган R (июнь 2015). «Аневризма брюшной аорты у пациента с синдромом затылочного рога 2» . Журнал случаев сосудистой хирургии . 1 (2): 138–140. DOI : 10.1016 / j.jvsc.2015.03.012 . PMC 6849971 . PMID 31725130 .
^ Гордая В.К., Mussell HG, Калер SG, Young DW, Percy AK (октябрь 1996). «Отличительный вариант болезни Менкеса с затылочными рогами: очертания естественного течения и клинического фенотипа». Американский журнал медицинской генетики . 65 (1): 44–51. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19961002) 65: 1 <44 :: AID-AJMG7> 3.0.CO; 2-Y . PMID 8914740 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация	D МКБ - 10 : E83.0 OMIM : 304150 MeSH : C537860 C537860, C537860 ЗаболеванияDB : 33413
Внешние ресурсы	Сиротка : 198

GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нарушениях транспорта меди, связанных с ATP7A
Синдром затылочного рога в Отделении редких заболеваний Национального института здоровья

[omim-1] Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 304150

[scheiber-2] Шайбер, Иво; Дринген, Ральф; Мерсер, Джулиан Ф. Б. (2013). «Глава 11. Медь: последствия дефицита и перегрузки». В Астрид Сигель, Гельмут Сигель и Роланд К.О. Сигель (ред.). Взаимосвязь между ионами эссенциальных металлов и болезнями человека . Ионы металлов в науках о жизни. 13 . Springer. С. 359–387. DOI : 10.1007 / 978-94-007-7500-8_11 . ISBN 978-94-007-7499-5. PMID 24470097 .

[pmid17108763-3] Перейти ↑ Tang J, Robertson S, Lem KE, Godwin SC, Kaler SG (ноябрь 2006 г.). «Функциональный транспорт меди объясняет неврологическую щадимость при синдроме затылочного рога» . Генетика в медицине . 8 (11): 711–8. DOI : 10.1097 / 01.gim.0000245578.94312.1e . PMID 17108763 .

[Madisons-4] Синдром Рога Архивировано 11 октября 2016 г. в Wayback Machine 9 августа 2004 г.

[pmid20170900-5] Kennerson М.Л., Николсон Г.А., Калер С.Г., Ковальский В, Мерсер ДФ, Тан Дж, и др. (Март 2010 г.). «Миссенс-мутации в гене переносчика меди ATP7A вызывают Х-сцепленную дистальную наследственную моторную нейропатию» . Американский журнал генетики человека . 86 (3): 343–52. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2010.01.027 . PMC 2833394 . PMID 20170900 .

[6] Перейти ↑ Kodama H, Murata Y, Kobayashi M (август 1999). «Клинические проявления и лечение болезни Менкеса и ее вариантов». Международная педиатрия . 41 (4): 423–9. DOI : 10.1046 / j.1442-200x.1999.01095.x . PMID 10453199 . S2CID 21267747 .

[Wakai_1993-7] Вакай С., Исикава Ю., Нагаока М., Окабе М., Минами Р., Хаякава Т. (май 1993 г.). «Поражение центральной нервной системы и генерализованная мышечная атрофия при синдроме затылочного рога: тип IX Элерса-Данлоса. Первый случай в Японии». Журнал неврологических наук . 116 (1): 1–5. DOI : 10.1016 / 0022-510x (93) 90081-9 . PMID 8099605 . S2CID 40538663 .

[Nature_Reviews_2010-8] Kaler SG (январь 2011 г.). «Новые концепции и будущие тенденции болезней транспорта меди, связанных с ATP7A» . Обзоры природы. Неврология . 7 (1): 15–29. DOI : 10.1038 / nrneurol.2010.180 . PMC 4214867 . PMID 21221114 .

[9] Horn N, Tümer Z (2003). «Глава 14: Болезнь Менкеса и синдром затылочного рога». В Royce PM, Steinmann B (ред.). Соединительная ткань и ее наследственные заболевания: молекулярные, генетические и медицинские аспекты (второе изд.). Вили-Блэквелл. С. 651–685. DOI : 10.1002 / 0471221929.ch14 . ISBN 978-0-471-25185-9.

[pathology-10] Кодама H, C Фудзисава, Bhadhprasit W (март 2011). «Патология, клинические особенности и методы лечения врожденных нарушений обмена меди - основное внимание уделяется неврологическим аспектам» . Мозг и развитие . 33 (3): 243–51. DOI : 10.1016 / j.braindev.2010.10.021 . PMID 21112168 . S2CID 38032382 .

[Donsante_2011-11] Donsante A, Yi L, Zerfas PM, Brinster LR, Sullivan P, Goldstein DS, Прохазка J, Centeno JA, Поспешное E, Калер SG (декабрь 2011). «Добавление гена ATP7A к сосудистому сплетению приводит к долгосрочному спасению летального дефекта транспорта меди на мышиной модели болезни Менкеса» . Молекулярная терапия . 19 (12): 2114–23. DOI : 10.1038 / mt.2011.143 . PMC 3242653 . PMID 21878905 .

[12] "Корпоративная презентация" (PDF) . Cyprium Therapeutics, Inc., октябрь 2017 г.

[Yasmeen_2014-13] Ясмин С., Лунд К., Де Паэпе А., Де Би С., Хейберг А., Сильва Дж., Мартинс М., Скьёрриндж Т., Мёллер Л. Б. (апрель 2014 г.). «Синдром затылочного рога и классический синдром Менкеса, вызванные глубокими интронными мутациями, приводящими к активации псевдоэкзона ATP7A» . Европейский журнал генетики человека . 22 (4): 517–21. DOI : 10.1038 / ejhg.2013.191 . PMC 3953917 . PMID 24002164 .

[14] Bonati МТ, Верде F, Hladnik U, Каттелан Р, Кампана л, Кастроново С, Ticozzi Н, Мадерна л, Colombrita С, папа S, P Банфи, Silani V (декабрь 2017 г.). «Патогенный вариант ATP7A в семье с вариабельным фенотипом синдрома затылочного рога» . Отчеты по молекулярной генетике и метаболизму . 13 : 14–17. DOI : 10.1016 / j.ymgmr.2017.07.007 . PMC 5522958 . PMID 28761814 .

[15] Кироги E, Хенеган R (июнь 2015). «Аневризма брюшной аорты у пациента с синдромом затылочного рога 2» . Журнал случаев сосудистой хирургии . 1 (2): 138–140. DOI : 10.1016 / j.jvsc.2015.03.012 . PMC 6849971 . PMID 31725130 .

[16] Гордая В.К., Mussell HG, Калер SG, Young DW, Percy AK (октябрь 1996). «Отличительный вариант болезни Менкеса с затылочными рогами: очертания естественного течения и клинического фенотипа». Американский журнал медицинской генетики . 65 (1): 44–51. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19961002) 65: 1 <44 :: AID-AJMG7> 3.0.CO; 2-Y . PMID 8914740 .

[1]