Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Модель ингибитора олапариба (темно-серый), занимающего сайт связывания NAD + PARP1. Из PDB : 5DS3 .

Ингибиторы PARP представляют собой группу фармакологических ингибиторов из фермента поли АДФ - рибоза - полимеразы (PARP).

Они разработаны для различных показаний, включая лечение наследственных видов рака . [1] Некоторые формы рака больше зависят от PARP, чем от обычных клеток, что делает PARP ( PARP1 , PARP2 и т. Д.) Привлекательной мишенью для лечения рака. [2] [3] [4] [5] Ингибиторы PARP, по-видимому, улучшают выживаемость без прогрессирования у женщин с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников , о чем свидетельствует, в основном, добавление олапариба к традиционному лечению. [6]

Помимо использования в терапии рака, ингибиторы PARP считаются потенциальным средством лечения острых опасных для жизни заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда , а также длительных нейродегенеративных заболеваний . [7]

Механизм действия [ править ]

ДНК повреждается тысячи раз в течение каждого клеточного цикла, и это повреждение необходимо восстанавливать, в том числе в раковых клетках. В противном случае клетки могут погибнуть из-за этого повреждения. [8] Химиотерапия и лучевая терапия пытаются убить раковые клетки, вызывая высокий уровень повреждения ДНК. Ингибируя репарацию ДНК PARP1, можно повысить эффективность этих методов лечения. [9]

BRCA1 , BRCA2 и PALB2 [10] представляют собой белки, которые важны для репарации двухцепочечных разрывов ДНК с помощью безошибочного пути гомологичной рекомбинационной репарации, или HRR, пути. Когда ген одного из этих белков мутирует, это изменение может привести к ошибкам в восстановлении ДНК, что в конечном итоге может вызвать рак груди. При одновременном нанесении достаточного количества повреждений измененный ген может вызвать гибель клеток.

PARP1 - это белок, который важен для восстановления одноцепочечных разрывов («трещин» в ДНК). Если такие разрывы не восстанавливаются до тех пор, пока ДНК не реплицируется (что должно предшествовать клеточному делению), то сама репликация может вызвать образование двухцепочечных разрывов. [11]

Лекарства, которые ингибируют PARP1, вызывают образование множественных двухцепочечных разрывов, и в опухолях с мутациями BRCA1 , BRCA2 или PALB2 [10] эти двухцепочечные разрывы не могут быть эффективно восстановлены, что приводит к гибели клеток. Нормальные клетки, которые не реплицируют свою ДНК так часто, как раковые клетки, и в которых отсутствуют какие-либо мутировавшие BRCA1 или BRCA2, все же имеют гомологичную репарацию, что позволяет им выжить при ингибировании PARP. [12]

Ингибиторы PARP приводят к захвату белков PARP на ДНК в дополнение к блокированию их каталитического действия. [13] Это мешает репликации, вызывая гибель клеток, преимущественно раковых, которые растут быстрее, чем незлокачественные клетки.

Некоторые раковые клетки, у которых отсутствует опухолевый супрессор PTEN, могут быть чувствительны к ингибиторам PARP из-за подавления Rad51 , критического компонента гомологичной рекомбинации , хотя другие данные предполагают, что PTEN может не регулировать Rad51. [3] [14] Следовательно, ингибиторы PARP могут быть эффективными против многих опухолей с дефектом PTEN [4] (например, некоторых агрессивных видов рака простаты ).

Раковые клетки с низким содержанием кислорода (например, в быстрорастущих опухолях) чувствительны к ингибиторам PARP. [15]

Избыточная активность PARP-1 может усугубить патогенез инсульта, инфаркта миокарда, нейродегенерации и ряда других болезненных состояний из-за чрезмерного воспаления. Таким образом, уменьшение воспаления за счет ингибирования PARP-1 может смягчить эти состояния. [16]

Одобрено для маркетинга [ править ]

  • Олапариб : в декабре 2014 года EMA и FDA США одобрили олапариб в качестве монотерапии (в дозе 400 мг дважды в день) для пациентов с распространенным раком яичников с мутацией зародышевой линии BRCA (gBRCAm) , которые лечились тремя или более предыдущими линиями химиотерапии.
  • Рукапариб : 19 декабря 2016 года FDA США предоставило ускоренное разрешение на ранее леченный BRCA-мутантный рак яичников. [17] В апреле 2018 года он получил одобрение FDA.
  • Нирапариб : в марте 2017 года одобрен FDA США для лечения эпителиального рака яичников , маточной трубы и первичного рака брюшины . [18] [19] Ингибитор PARP1 и PARP2. [20]
  • Талазопариб был одобрен в 2018 году FDA США для лечения рака груди с мутациями BRCA зародышевой линии. [21]

Примеры в клинических испытаниях [ править ]

Началась фаза III:

  • Талазопариб после испытаний по поводу запущенных гематологических злокачественных новообразований и запущенных или рецидивирующих солидных опухолей. [22] в 2013 г. началась фаза III метастатического рака молочной железы с мутацией BRCA зародышевой линии. [23]
  • Велипариб июнь 2014 г. в фазе III испытаний для лечения распространенного рака яичников, тройного отрицательного рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). [24]
  • Памипариб (BGB-290) Для лечения рака яичников первая пациентка, включенная в исследование в мае 2018 г. [25], является ингибитором PARP1 и PARP2. [26] [27]

Начатая фаза II:

  • Olaparib (разработанный AstraZeneca ) для лечения рака груди, яичников и колоректального рака . [28] [29]
  • Исследование Olaparib TOPARP-A для лечения запущенного рака простаты (опубликовано 21 апреля 2015 г.). [30]
  • Рукапариб при метастатическом раке груди и яичников.
  • Велипариб при метастатической меланоме.
  • CEP 9722 [31] для немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) [32]
  • E7016 (разработанный Eisai ): прошел II фазу исследования меланомы. [24]

В настоящее время снято с производства:

  • Инипариб (BSI 201, разработанный Sanofi ) был признан в 2012 году не настоящим ингибитором PARP [33] [34] и провалил испытание при тройном отрицательном раке груди . [32] В 2013 году Санофи сообщила, что инипариб не помог пациентам с плоскоклеточным раком легких в ходе III фазы исследования, что побудило компанию прекратить исследования некогда многообещающего соединения. [35] [36]

Экспериментальный:

  • 3-Аминобензамид , прототипный ингибитор PARP. [37]

Сочетание с лучевой терапией [ править ]

Основная функция лучевой терапии - это разрывы цепей ДНК, вызывающие серьезные повреждения ДНК и приводящие к гибели клеток. Радиотерапия может убить 100% любых клеток-мишеней, но доза, необходимая для этого, вызовет неприемлемые побочные эффекты для здоровых тканей. Таким образом, лучевая терапия может применяться только до определенного уровня радиационного облучения. Сочетание лучевой терапии с ингибиторами PARP является многообещающим, поскольку ингибиторы могут привести к образованию двухцепочечных разрывов из одноцепочечных разрывов, вызванных лучевой терапией в опухолевой ткани с мутациями BRCA1 / BRCA2. Таким образом, такая комбинация может привести либо к более мощной терапии с той же дозой облучения, либо к столь же мощной терапии с более низкой дозой облучения. [38]

См. Также [ править ]

  • PARP1
  • Партанатос  - зависимая от PARP-1 гибель клеток

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бланкенхорн, Дана (2009-06-25). «Ингибиторы PARP, работающие против наследственных видов рака | ZDNet Healthcare | ZDNet.com» . ZDNet Healthcare принадлежит CBS Interactive Inc . ZDNet. Архивировано из оригинала на 2009-06-28 . Проверено 5 декабря 2019 .
  2. ^ Пэм Стефан. «Ингибитор PARP и репарация ДНК-полимеразы - ингибитор PARP» . About.com Health .
  3. ^ a b «Разработка ингибиторов PARP: незаконченная история» . Cancenetwork.com .
  4. ^ a b «Ингибиторы PARP - более эффективны, чем предполагалось» . drugdiscoveryopinion.com .
  5. ^ «Ингибиторы PARP: остановка рака путем остановки восстановления ДНК» . Cancer Research UK. 24 сентября 2020.
  6. ^ Вигганс, Элисон Дж; Касс, Джемма К.С.; Брайант, Эндрю; Лори, Тереза ​​А; Моррисон, Джо; Моррисон, Джо (2015). «Ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) для лечения рака яичников» . Отзывы (5): CD007929. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007929.pub3 . PMC 6457589 . PMID 25991068 .  
  7. ↑ Graziani G, Szabó C (июль 2005 г.). «Клинические перспективы ингибиторов PARP». Pharmacol. Res . 52 (1): 109–18. DOI : 10.1016 / j.phrs.2005.02.013 . PMID 15911339 . 
  8. ^ «Сегодняшние противораковые инструменты используются еще лучше» . Экономист . Проверено 30 сентября 2017 .
  9. ^ Rajman л, Chwalek К, Синклер Д. А. (2018). «Терапевтический потенциал молекул, повышающих НАД: доказательства in vivo» . Клеточный метаболизм . 27 (3): 529–547. DOI : 10.1016 / j.cmet.2018.02.011 . PMC 6342515 . PMID 29514064 .  
  10. ^ a b Buisson R; Дион-Коте А.М.; и другие. (2010). «Сотрудничество белков рака молочной железы PALB2 и piccolo BRCA2 в стимулировании гомологичной рекомбинации» . Структурная и молекулярная биология природы . 17 (10): 1247–54. DOI : 10.1038 / nsmb.1915 . PMC 4094107 . PMID 20871615 .  
  11. ^ МакГлинн, П. и Ллойд, Б. «Рекомбинационный ремонт и перезапуск поврежденных репликационных вилок». Обзоры природы, 2002, стр. 859-870.
  12. ^ Лорд, Кристофер Дж .; Ашворт, Алан (17 марта 2017 г.). «Ингибиторы PARP: синтетическая летальность в клинике» . Наука . 355 (6330): 1152–1158. DOI : 10.1126 / science.aam7344 . ISSN 1095-9203 . PMC 6175050 . PMID 28302823 .   
  13. ^ Петитт, Стивен Дж .; Крастев, Драгомир Б .; Брандсма, Ингер; Дреан, Эми; Песня, Feifei; Александров, Радослав; Харрелл, Мария I .; Менон, Малини; Бро, Рэйчел (10 мая 2018 г.). «Полногеномный скрининг CRISPR-Cas9 с высокой плотностью выявляет точечные мутации в PARP1, вызывающие устойчивость к ингибиторам PARP» . Nature Communications . 9 (1): 1849. DOI : 10.1038 / s41467-018-03917-2 . ISSN 2041-1723 . PMC 5945626 . PMID 29748565 .   
  14. ^ Гупта А., Ян Q, Пандита Р.К. и др. (Июль 2009 г.). «Дефекты контрольных точек клеточного цикла вносят вклад в геномную нестабильность в клетках с дефицитом PTEN, независимо от репарации ДНК DSB» . Клеточный цикл . 8 (14): 2198–210. DOI : 10.4161 / cc.8.14.8947 . PMID 19502790 . 
  15. ^ "Экспериментальный препарат может работать при многих раковых заболеваниях | Обсудить рак" . Архивировано из оригинала на 2011-07-10.
  16. ^ Banasik М, Stedeford Т, Strosznajder РП (2012). «Природные ингибиторы поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1». Молекулярная нейробиология . 46 (1): 55–63. DOI : 10.1007 / s12035-012-8257-х . PMID 22476980 . 
  17. ^ "Ингибитор PARP получает одобрение FDA для рака яичников" . medpagetoday.com . 19 декабря 2016.
  18. ^ Zejula FDA Professional Drug Information .
  19. ^ "Tesaro получает высокую оценку CHMP для Zejula, поскольку трехсторонняя гонка PARP накаляется | FiercePharma" . www.fiercepharma.com . Проверено 28 марта 2018 .
  20. ^ «Ингибитор PARP, MK-4827, показывает противоопухолевую активность в первом испытании на людях» . 17 ноя 2010.
  21. ↑ Лиза М. Джарвис (2 января 2019 г.). «Разрешения на лекарства FDA достигли рекордно высокого уровня» . c & en .
  22. ^ BioMarin Pharmaceutical Inc. (28 июля 2011). «BioMarin объявляет финансовые результаты за 2 квартал 2011 года» . prnewswire.com .
  23. ^ «BioMarin инициирует фазу 3 испытания BMN 673 для метастатического рака груди gBRCA. Октябрь 2013» . Бензинга . 2013-10-31.
  24. ^ a b «AbbVie вводит ингибитор PARP в третье испытание фазы III» . PMLive . 27 июня 2014 г.
  25. ^ "BeiGene инициирует фазу 3 испытания памипариба в качестве поддерживающей терапии у китайских пациентов с раком яичников" .
  26. ^ Заявка BeiGene принята в Китае на получение памипариба от рака яичников июль 2020 г.
  27. ^ [1]
  28. ^ «Исследование для оценки безопасности и переносимости ингибитора PARP в сочетании с карбоплатином и / или паклитакселом» . Clinicaltrials.gov .
  29. ^ «AZD2281 плюс карбоплатин для лечения рака груди и яичников» . Clinicaltrials.gov .
  30. ^ «Испытание показывает пользу препарата, направленного на BRCA, при раке простаты» . icr.ac.uk .
  31. ^ «Исследование CEP-9722 как монотерапии и как комбинированной терапии с темозоломидом у пациентов с развитыми солидными опухолями» .
  32. ^ a b Гуха, Малини (6 мая 2011 г.). «Ингибиторы PARP неуместны при раке груди». Природа Биотехнологии . 29 (5): 373–374. DOI : 10.1038 / nbt0511-373 . PMID 21552220 . 
  33. ^ Лю, X; Ши, Й; Мааг, DX; Пальма, Япония; Паттерсон, MJ; Эллис, Пенсильвания; Surber, BW; Готово, БД; Soni, NB; Ladror, США; Xu, AJ; Айер, Р; Харлан, JE; Соломон, Л. Р.; Donawho, CK; Пеннинг, Т. Д.; Джонсон, EF; Шумейкер, АР (январь 2012 г.). «Инипариб неселективно модифицирует цистеин-содержащие белки в опухолевых клетках и не является добросовестным ингибитором PARP» . Clin Cancer Res . 18 (2): 510–23. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1973 . PMID 22128301 . 
  34. ^ Патель, Ананд G .; Де Лоренцо, Сильвана Б .; Flatten, Карен С .; Poirier, Guy G .; Кауфманн, Скотт Х. (2012). «Неспособность Инипариба ингибировать поли (АДФ-рибоза) полимеразу in vitro» . Clin Cancer Res . 18 (6): 1655–62. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2890 . PMC 3306513 . PMID 22291137 .  
  35. ^ «Санофи провалил испытание фазы III лекарства от рака груди» .
  36. ^ «Санофи заканчивает исследования Iniparib» .
  37. ^ Карлберг, Т .; Hammarström, M .; Schütz, P .; Scensson, L .; Шулер, Х. (2010). «Кристаллическая структура каталитического домена PARP2 человека в комплексе с ингибитором PARP ABT-888». Биохимия . 49 (6): 1056–1058. DOI : 10.1021 / bi902079y . PMID 20092359 . 
  38. ^ «Ингибиторы PARP. ESTRO 2010. ecancer - Календарь основных событий и событий конференции» . ecancer.org . Архивировано из оригинала на 2012-07-07.

Внешние ссылки [ править ]

  • Информационный сайт по ингибиторам Parp
  • Структура PARP