Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Милринон , один из первых ингибиторов ФДЭ3, используемых в клинической практике.

Ингибитор PDE3 представляет собой лекарственное средство , которое ингибирует действие фосфодиэстеразы фермента ФДЭ3 . Их используют для терапии острой сердечной недостаточности и кардиогенного шока .

Медицинское использование [ править ]

Сердечный [ править ]

Амринон , милринон и эноксимон используются в клинике для краткосрочного лечения сердечной недостаточности при кардиогенном шоке. [1]

Ингибиторы ФДЭ3 показаны как инотропы для терапии острой сердечной недостаточности, если катехоламины неэффективны. [2] Хорошо контролируемые исследования показали , что эти препараты в основном увеличивают смертность , [3] , когда используется для лечения острой сердечной недостаточности, поэтому они должны быть применены под тщательным наблюдением. [1]

Заболевание периферических артерий [ править ]

Цилостазол используется для лечения перемежающейся хромоты . Этот препарат имеет гораздо более слабый положительный инотропный эффект, чем препараты, используемые для терапии острой сердечной недостаточности, и не имеет значительных побочных эффектов на сердце. [4]

Противопоказания [ править ]

Сердечный [ править ]

Противопоказания - тяжелая обструктивная кардиомиопатия , гиповолемия , тахикардия и аневризма желудочков . Во время лечения запрещено кормить грудью . [1]

Побочные эффекты [ править ]

Сердечный [ править ]

Наиболее важными побочными эффектами при применении для терапии острой сердечной недостаточности являются аритмия , тромбоцитопения и повышение уровня трансаминаз . [1] [2]

Типы [ править ]

К одобренным ингибиторам ФДЭ3 относятся следующие:

  • амринон
  • цилостазол
  • милринон
  • эноксимон
  • пимобендан (разрешен для применения у собак)

Механизм действия [ править ]

Ингибиторы PDE3 представляют собой один из типов ингибиторов фосфодиэстеразы . Ингибирование изофермента 3 PDE приводит к увеличению внутриклеточных концентраций вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ опосредует фосфорилирование из протеинкиназ , которые , в свою очередь , активируют сердечные кальциевые каналы . Повышенный приток кальция из саркоплазматического ретикулума (SR) во время фазы 2 (фаза плато) сердечного потенциала действияприводит к положительному инотропному эффекту ингибиторов ФДЭ3: они увеличивают силу сердечных сокращений. Повышенный рефлюкс кальция в SR после фазы плато отвечает за их положительный лузитропный эффект: они увеличивают скорость релаксации. Кроме того, ингибиторы PDE3 действуют как вазодилататоры . [1] [2]

Химические свойства [ править ]

Ингибиторы PDE3 первого поколения [ править ]

Признание того, что знания о ФДЭ можно использовать для разработки лекарств, являющихся ингибиторами ФДЭ, привело к обширным исследованиям. В большинстве исследований использовались аналоги нуклеотидных субстратов или производные ингибиторов природных продуктов, таких как ксантин (например, теофиллин ) и папаверин . [5] [6]

Активный сайт из ФДЭ3 можно рассматривать как краткое изложение представлений о топографии рецепторов в результате ингибиторов первого поколения. Модель Wells et al. версия, процитированная в Erhardt and Chou (1991), включает следующее:

  1. Фосфатный область связывания
  2. Липофильная область , которая вмещает в себя неполярную стороне рибозы фрагмента
  3. Пиримидин - связывающий сайт
  4. Имидазола сайт связывания часть пиримидинового сайта связывания
  5. Стерически затрудненный сайт
  6. Область с допуском на объем [5]

Ингибиторы PDE3 второго поколения [ править ]

Поскольку селективные ингибиторы ФДЭ3 были признаны кардиотоническими препаратами, возник большой интерес к разработке новых препаратов в этой категории. В ходе соответствующих исследований было синтезировано большое количество гетероциклических соединений. Эти соединения составляют второе поколение ингибиторов PDE. Хотя они были направлены в основном на PDE3, они представляют значительную взаимосвязь структура-активность для PDEs в целом. [5]

H ( гетероцикл ) - P ( фенил ) - I ( имидазол ) структура CI-930

Паттерн «гетероцикл-фенилимидазол» (HPI) считается необходимым для положительной инотропной активности в сердечной мышце, и многие ингибиторы второго поколения соответствуют этому паттерну. [5]

Область гетероцикла : внутри каждого гетероцикла присутствует диполь и соседний кислотный протон (амидная функция). Считается, что эти атомы имитируют электрофильный центр в фосфатной группе цАМФ и подтверждены как первичный сайт связывания. Гетероцикл представляет собой аналог ингибитора PDE в переходном состоянии . Алкильные группы, ограниченные метилом или этилом , на гетероциклическом кольце обычно повышают эффективность, за редкими исключениями. [5] [6]

Фенильная область : кажется, что должен присутствовать богатый электронами центр, такой как фенил . Благоприятное влияние малых алкильных групп на гетероцикл может заключаться в скручивании центрального кольца от точной копланарности с гетероциклическим кольцом. Подобный поворот имеет место в цАМФ, и существует общее мнение, что ингибиторы PDE3 с высоким сродством должны принимать энергетически выгодную планарную конформацию, которая имитирует анти-конформацию цАМФ. [5] [6]

Имидазольная область : в пара-положение центрального фенильного кольца помещены различные заместители. Это фрагменты, богатые электронами, и очевидно, что положительно заряженный фрагмент не может быть допущен в этой области рецептора PDE. Существует общее согласие относительно эффективности этого ингибитора: лактам ≥ алкил-CONH- ≥ имидазоил = пиридин вместо центрального фенила с его азотом в аналогичном 4 положении ≥ алкил-S-> простой эфир > галогенид = амин > имидазолий (который является полностью неактивен). [5]

Идентификация характеристик, общих для наиболее селективных ингибиторов, привела к «пятибалльной модели» с:

  1. Наличие сильного диполя ( карбонильный фрагмент) на одном конце молекулы.
  2. Соседний протон кислоты.
  3. Алкильный заместитель небольшого размера в гетероциклическом кольце.
  4. Относительно ровный общий рельеф.
  5. Центр, богатый электронами, и / или место акцептора водородной связи, противоположное диполю. [6]

Примеры селективных ингибиторов PDE3 [ править ]

Теофиллин , неселективный ингибитор
Мерибендан , высокоселективный ингибитор
CI-930, исходное соединение мерибендана

Теофиллин - неизбирательный агент. Напротив, мерибендан является высокоселективным ингибитором. [6]

Кроме того, мерибендан имеет более высокий уровень селективности по сравнению с исходным соединением CI-930, потому что, помимо основного азота, соседнего с фрагментом лактама, он обладает другим основным азотом (бензимидазольным кольцом), противоположным первичному сайту связывания. [6]

Исследование [ править ]

RPL-554 является аналогом трехинсина и, как и трехинзин, является двойным ингибитором ферментов фосфодиэстеразы PDE-3 и PDE-4. [7] По состоянию на октябрь 2015 г. ингаляционный RPL-554, доставляемый через небулайзер, находился в разработке для лечения ХОБЛ и изучался при астме. [8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Мучлер, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (1997). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 454–455, 496.
  2. ^ a b c Forth; Хеншлер; Раммель (2002). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (на немецком языке). Мюнхен. п. 457.
  3. ^ «Утверждение цилостазола» . FDA. 25 сентября 2006 года Архивировано из оригинала 27 апреля 2007 года.
  4. ^ Ян, Чен. «Регулирование фосфодиэстеразы 3 и индуцируемого раннего репрессора цАМФ в сердце» . Циркуляционные исследования . Проверено 23 января 2016 года .
  5. ^ Б с д е е г Эргардт PW; Чжоу Ю. (1991). «Топографическая модель активного центра c-AMP фосфодиэстеразы III». Науки о жизни, 49 (8): 553-568.
  6. ^ a b c d e f Fossa P .; Boggia R .; Мости Л. (1998). «На пути к идентификации сердечного каталитического сайта ингибированной цГМФ-фосфодиэстеразы». Журнал компьютерного молекулярного дизайна, 12 (4): 361-372.
  7. ^ Boswell-Smith V et al. Фармакология двух новых ингибиторов фосфодиэстеразы 3/4 длительного действия: RPL554 [9,10-диметокси-2 (2,4,6-триметилфенилимино) -3- (н-карбамоил-2-аминоэтил) -3,4,6 , 7-тетрагидро-2H-пиримидо [6,1-a] изохинолин-4-он] и RPL565 [6,7-дигидро-2- (2,6-диизопропилфенокси) -9,10-диметокси-4H-пиримидо [ 6,1-а] изохинолин-4-он]. J Pharmacol Exp Ther. 2006 август; 318 (2): 840-8. PMID 16682455 
  8. ^ Ник Пол Тейлор для FierceBiotech. 1 октября 2015 г. Верона нацеливается на PhIIb после того, как лекарство от ХОБЛ проходит ранние испытания