Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ПК-11195
PK-11195.svg
Имена
Название ИЮПАК
N- Бутан-2-ил-1- (2-хлорфенил) - N- метилизохинолин-3-карбоксамид
Другие имена
ПК-11195
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
UNII
Характеристики
C 21 H 21 ClN 2 O
Молярная масса352,856 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?)проверитьY☒N
Ссылки на инфобоксы

PK-11195 представляет собой изохинолинкарбоксамид, который избирательно связывается с периферическим бензодиазепиновым рецептором (PBR) (также известным как митохондриальный транслокаторный белок 18 кДа или TSPO). Это один из наиболее часто используемых лигандов PBR из-за его высокого сродства к PBR у всех видов [1], хотя его начинают заменять более новыми и более селективными лигандами. [2]

Ранние авторадиографические исследования с использованием меченного тритием PK11195 ([ 3 H] PK11195) продемонстрировали, что в центральной нервной системе (ЦНС) грызунов он связывается в первую очередь с эпендимными стенками, сосудистым сплетением и обонятельной луковицей. Однако в поврежденной нервной системе наблюдается устойчивое и широко распространенное увеличение связывания [ 3 H] PK11195. С тех пор было установлено, что сайты связывания находятся на глиальных клетках, включая микроглию, астроциты и инфильтрирующие макрофаги. Связывание [ 3 H] PK11195 считается полезным инструментом для оценки повреждения нейронов. [3] [4]

PK11195 не только является маркером нейронального повреждения в моделях повреждения ЦНС на животных, но и успешно используется с методами визуализации человеческого мозга. ( R ) - [ 11 C] PK11195 использовался в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации воспаления головного мозга у пациентов с повреждением нейронов. Об увеличении связывания ( R ) - [ 11 C] PK11195 сообщалось у пациентов с инсультом, черепно-мозговой травмой [5] и у пациентов с хроническими нейродегенеративными состояниями, включая болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона . [6] [7]

Первая трехмерная структура раствора с высоким разрешением транслокаторного белка млекопитающих (мыши) (TSPO) в комплексе с его диагностическим лигандом PK11195 была определена с помощью методов ЯМР-спектроскопии учеными из Института биофизической химии Макса-Планка в Геттингене, Германия Март 2014 [8]и имеет идентификатор PDB: 2MGY. Было обнаружено, что комплексная стехиометрия составляет 1: 1, поскольку был обнаружен один согласованный набор резонансов лиганда 1H с контактами NOE с пятью трансмембранными спиралями (TM) в верхней цитозольной части белкового канала. Были идентифицированы остатки, участвующие в связывании лиганда, имеющие прямые контакты NOE с лигандом, они следующие: A23, V26, L49, V26, A50, I52, W107, L114, A147, L150. Эти остатки обернуты вокруг лиганда PK11195, образуя стабильный гидрофобный связывающий карман, который также можно рассматривать как гидрофобное ядро ​​комплекса. TSPO млекопитающих в комплексе с диагностическим лигандом является мономерным.

Петля, расположенная между спиралями TM1 и TM2, закрывает вход в пространство между спиралями, в котором связана молекула PK11195. Исследования сайт-направленного мутагенеза mTSPO показали, что область, важная для связывания PK11195, включает аминокислоты с 41 по 51, поскольку делеция этой области приводит к снижению связывания PK11195. [9]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Pike VW, Halldin C, Crouzel C, L Барре, Орехх DJ, Осман S, Шах F, Тертон DR, Waters SL (май 1993). «Радиолиганды для ПЭТ-исследований центральных бензодиазепиновых рецепторов и сайтов связывания PK (периферических бензодиазепинов) - текущее состояние». Ядерная медицина и биология . 20 (4): 503–25. DOI : 10.1016 / 0969-8051 (93) 90082-6 . PMID  8389223 .
  2. ^ Doorduin J де Фриза EF, Диркс RA, Klein HC (2008). «ПЭТ-визуализация периферических бензодиазепиновых рецепторов: мониторинг прогрессирования заболевания и терапевтического ответа при нейродегенеративных расстройствах». Текущий фармацевтический дизайн . 14 (31): 3297–315. DOI : 10,2174 / 138161208786549443 . PMID 19075709 . 
  3. ^ Cagnin А, Gerhard А, Banati РБ (декабрь 2002). «Визуализация нейровоспаления in vivo». Европейская нейропсихофармакология . 12 (6): 581–6. DOI : 10.1016 / s0924-977x (02) 00107-4 . PMID 12468021 . S2CID 35085112 .  
  4. ^ Вайсман BA, Raveh L (февраль 2003). «Периферические бензодиазепиновые рецепторы: на изображениях мозга мышей и человека» . Журнал нейрохимии . 84 (3): 432–7. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2003.01568.x . PMID 12558962 . S2CID 38106157 .  
  5. ^ Folkersma H, Boellaard R, Yaqub M, Kloet RW, Windhorst AD, Lammertsma AA, Vandertop WP, van Berckel BN (2011). «Широко распространенное и продолжительное увеличение связывания (R) - (11) C-PK11195 после черепно-мозговой травмы» . J Nucl Med . 52 (8): 1235–9. DOI : 10,2967 / JNUMED.110.084061 . PMID 21764792 . 
  6. ↑ Tai YF, Pavese N, Gerhard A, Tabrizi SJ, Barker RA, Brooks DJ, Piccini P (апрель 2007 г.). «Визуализация активации микроглии при болезни Хантингтона». Бюллетень исследований мозга . 72 (2–3): 148–51. DOI : 10.1016 / j.brainresbull.2006.10.029 . PMID 17352938 . S2CID 6395304 .  
  7. ↑ Bartels AL, Leenders KL (октябрь 2007 г.). «Нейровоспаление в патофизиологии болезни Паркинсона: данные, полученные на животных моделях, в исследованиях in vivo на людях с [11C] -PK11195 PET». Расстройства движения . 22 (13): 1852–6. DOI : 10.1002 / mds.21552 . PMID 17592621 . 
  8. ^ Л. Яремко, М. Яремко, К. Гиллер, С. Беккер, М. Цвекштеттер, Структура митохондриального транслокаторного белка в комплексе с диагностическим лигандом, Science, 343 (2014) 1363-1366
  9. ^ J. Fan, P. Lindemann, MG Feuilloley, V. Papadopoulos, Структурная и функциональная эволюция белка-транслокатора (18 кДа), Curr Mol Med, 12 (2012) 369-386