Этапы клинических исследований

В фазах клинических исследований являются этапами , в которых ученые проводят эксперименты с вмешательством здоровья для получения достаточных доказательств для рассматриваемого процесса эффективных в качестве медицинского лечения . [1] При разработке лекарств клинические фазы начинаются с тестирования безопасности на нескольких людях , а затем расширяются на многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить, является ли лечение эффективным. [1] Клинические исследования проводятся на кандидатах в лекарственные препараты, кандидаты на вакцины , новые медицинские устройства и новые диагностические тесты .

"> Файл: Что такое этапы клинических испытаний.webmВоспроизвести медиа
Видео Национального института рака об этапах клинических испытаний

Клинические испытания потенциальных медицинских продуктов обычно делятся на четыре этапа. Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре фазы в течение многих лет. [1] Если лекарство успешно проходит фазы I, II и III, оно обычно будет одобрено национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом. [1] Испытания фазы IV представляют собой «постмаркетинговые» или «надзорные» исследования, проводимые для мониторинга безопасности в течение нескольких лет. [1]

Резюме фаз клинических испытаний
Фаза Главная цель Доза Монитор пациента Типичное количество участников Уровень успеха [2]Заметки
ДоклиническиеТестирование препарата в не-человеческих субъектах , чтобы собрать эффективность , токсичность и фармакокинетическую информациюНеограниченный Научный исследователь Нет человека предметов, в пробирке и в естественных условиях только Включает тестирование на модельных организмах . Человеческие иммортализованные клеточные линии , могут быть также использованы и другие ткани человека.
Фаза 0Фармакокинетика ; особенно пероральная биодоступность и период полувыведения препаратаМаленький, субтерапевтический Клинический исследователь 10 человек Часто пропускается для фазы I.
Фаза IДиапазон доз для здоровых добровольцев в целях безопасностиЧасто субтерапевтические, но с возрастающими дозами Клинический исследователь 20–100 нормальных здоровых добровольцев (или больных раком для лечения рака) Прибл. 70%Определяет, безопасно ли лекарство для проверки эффективности.
Фаза IIТестирование препарата на участниках для оценки эффективности и побочных эффектов Лечебная доза Клинический исследователь 100–300 участников с определенным заболеванием Прибл. 33%Определяет, может ли лекарство иметь какую-либо эффективность; на данный момент не предполагается, что препарат оказывает терапевтический эффект.
Фаза IIIТестирование препарата на участниках для оценки эффективности, действенности и безопасности Лечебная доза Клинический исследователь и личный врач 300–3000 человек с определенным заболеванием 25–30% Определяет терапевтический эффект препарата; на этом этапе предполагается, что препарат оказывает некоторое действие
Фаза IVПубличное постмаркетинговое наблюдениеЛечебная доза Личный врач Любой, кто обращается за помощью к врачу. N / A Следите за долгосрочными эффектами

Перед тем, как проводить клинические испытания лекарственного препарата-кандидата, вакцины, медицинского устройства или диагностического теста, продукт-кандидат тщательно тестируется в доклинических исследованиях . [1] Такие исследования включают эксперименты in vitro ( пробирка или культура клеток ) и in vivo ( модель на животных ) с использованием широкого диапазона доз исследуемого агента для получения предварительной информации об эффективности , токсичности и фармакокинетике . Такие тесты помогают разработчику решить, имеет ли кандидат в лекарство научную ценность для дальнейшей разработки в качестве нового исследуемого лекарства . [1]

Фаза 0 - это недавнее назначение дополнительных исследовательских испытаний, проводимых в соответствии с Руководством по исследовательским исследовательским исследованиям новых лекарственных препаратов (IND) 2006 года Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . [3] Испытания фазы 0 также известны как исследования микродозирования на людях и предназначены для ускорения разработки перспективных лекарств или средств визуализации за счет очень раннего установления того, ведет ли лекарство или агент на людях, как ожидалось от доклинических исследований. Отличительные особенности испытаний фазы 0 включают введение единичных субтерапевтических доз исследуемого препарата небольшому количеству субъектов (от 10 до 15) для сбора предварительных данных о фармакокинетике агента (то, что организм делает с лекарствами). [4]

Исследование фазы 0 не дает данных о безопасности или эффективности, поскольку по определению доза слишком мала, чтобы вызвать какой-либо терапевтический эффект. Компании, занимающиеся разработкой лекарств, проводят исследования фазы 0 для ранжирования кандидатов в лекарственные препараты, чтобы решить, какие фармакокинетические параметры у людей лучше всего подходят для дальнейшей разработки. Они позволяют принимать решения «годен / не годен» на основе соответствующих человеческих моделей вместо того, чтобы полагаться на иногда противоречивые данные о животных.

Испытания фазы I ранее назывались «исследованиями с участием людей», но в 1990-е годы в основном в поле зрения использовалась нейтральная в гендерном отношении языковая фраза «впервые с участием людей»; [5] эти испытания являются первым этапом тестирования на людях. [6] Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, наилучшей дозы и метода приготовления препарата. [7] Испытания фазы I не являются рандомизированными и, следовательно, уязвимы для систематической ошибки отбора . [8]

Обычно набирается небольшая группа из 20–100 здоровых добровольцев. [2] [6] Эти испытания часто проводятся в клинике клинических испытаний, где за субъектом может наблюдать штатный персонал. Эти клиники клинических испытаний часто управляются контрактными исследовательскими организациями (CRO), которые проводят эти исследования от имени фармацевтических компаний или других исследователей. За субъектом, который получает лекарство, обычно наблюдают, пока не пройдет несколько периодов полураспада лекарства. Эта фаза предназначена для оценки безопасности ( фармаконадзора ), переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства. Испытания фазы I обычно включают определение диапазона доз , также называемое исследованиями с увеличением дозы, чтобы можно было найти лучшую и безопасную дозу и определить точку, в которой соединение становится слишком ядовитым для введения. [9] Тестируемый диапазон доз обычно будет частью [ количественной оценки ] дозы, которая причинила вред при тестировании на животных . В исследования фазы I чаще всего входят здоровые добровольцы. Однако в некоторых случаях используются клинические пациенты, например пациенты с неизлечимой формой рака или ВИЧ, и лечение может вызвать заболевание у здоровых людей. Эти исследования обычно проводятся в клиниках с жестким контролем, называемых ЦП (центральные фармакологические подразделения), где участники получают круглосуточную медицинскую помощь и наблюдение. Помимо ранее упомянутых нездоровых людей, «пациенты, которые, как правило, уже пытались и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения» [10], также могут участвовать в испытаниях фазы I. Добровольцам выплачивается различная плата за неудобства за время, проведенное в больнице. волонтерский центр.

Перед началом исследования фазы I спонсор должен подать заявку на новый исследуемый препарат в FDA с подробным описанием предварительных данных о препарате, собранных на клеточных моделях и исследованиях на животных.

Испытания фазы I можно разделить на следующие категории:

Разовая возрастающая доза (фаза Ia)
В исследованиях однократной возрастающей дозы небольшие группы субъектов получают однократную дозу препарата, пока за ними наблюдают и тестируют в течение определенного периода времени, чтобы подтвердить безопасность. [6] [11] Как правило, небольшое количество участников, обычно трое, вводятся последовательно при определенной дозе. [10] Если они не проявляют каких-либо побочных эффектов и фармакокинетические данные примерно соответствуют прогнозируемым безопасным значениям, доза увеличивается, а затем новой группе субъектов дается более высокая доза. Если у любого из трех участников наблюдается неприемлемая токсичность, дополнительное количество участников, обычно три, получают ту же дозу. [10] Это продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты предварительно рассчитанные уровни фармакокинетической безопасности или пока не начнут проявляться непереносимые побочные эффекты (в этот момент считается, что лекарство достигло максимальной переносимой дозы (МПД)). Если наблюдается дополнительная неприемлемая токсичность, то повышение дозы прекращают, и эта доза или, возможно, предыдущая доза объявляется максимально переносимой дозой. Этот конкретный дизайн предполагает, что максимально переносимая доза возникает, когда примерно одна треть участников испытывает неприемлемую токсичность. Существуют вариации этого дизайна, но большинство из них похожи. [10]
Многократная возрастающая доза (фаза Ib)
Множественные исследования возрастающих доз исследуют фармакокинетику и фармакодинамику множественных доз препарата с целью изучения безопасности и переносимости. В этих исследованиях группа пациентов получает несколько низких доз препарата, в то время как образцы (крови и других жидкостей) собираются в различные моменты времени и анализируются для получения информации о том, как препарат обрабатывается в организме. Впоследствии доза увеличивается для других групп до заранее определенного уровня. [6] [11]
Пищевой эффект
Краткое испытание, предназначенное для изучения любых различий в абсорбции препарата организмом, вызванных приемом пищи до введения препарата. Эти исследования обычно проводятся как перекрестное исследование , в котором добровольцам дают две идентичные дозы препарата натощак и после еды.

Фаза II

После определения дозы или диапазона доз следующая цель - оценить, обладает ли лекарство какой-либо биологической активностью или действием. [10] Испытания фазы II проводятся на более крупных группах (50–300) и предназначены для оценки того, насколько хорошо действует препарат, а также для продолжения оценки безопасности фазы I в более широкой группе добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование является обычным явлением, особенно когда есть данные об изменении скорости метаболизма. [10] Когда процесс разработки нового лекарства терпит неудачу, это обычно происходит во время испытаний фазы II, когда обнаруживается, что лекарство не работает, как планировалось, или оказывает токсическое действие.

Исследования фазы II иногда делят на фазу IIa и фазу IIb. Формального определения этих двух подкатегорий нет, но в целом:

  • Исследования фазы IIa обычно представляют собой пилотные исследования, предназначенные для демонстрации клинической эффективности или биологической активности (исследования «доказательства концепции»); [12]
  • Исследования фазы IIb определяют оптимальную дозу, при которой лекарство проявляет биологическую активность с минимальными побочными эффектами (исследования с определением дозы). [12]

Дизайн исследования

Некоторые испытания фазы II представляют собой серию клинических случаев , демонстрирующую безопасность и активность препарата в выбранной группе участников. Другие испытания фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые испытания , в которых одни пациенты получают лекарство / устройство, а другие - плацебо / стандартное лечение. В рандомизированных исследованиях фазы II было намного меньше пациентов, чем в рандомизированных исследованиях фазы III.

Пример: дизайн рака

На первом этапе исследователь пытается исключить препараты, которые не обладают биологической активностью или обладают низкой биологической активностью. Например, исследователь может указать, что лекарство должно иметь некоторый минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь предпочитает не рассматривать этот препарат в дальнейшем, по крайней мере, не в этой максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20%, исследователь добавит больше участников, чтобы лучше оценить процент ответов. В типичном исследовании, исключающем 20% или более низкий уровень ответов, участвуют 14 участников. Если у первых 14 участников не наблюдается ответа, считается, что уровень активности препарата не превышает 20%. Число добавленных дополнительных участников зависит от желаемой степени точности, но колеблется от 10 до 20. Таким образом, типичное исследование фазы II рака может включать менее 30 человек для оценки скорости ответа. [10]

Эффективность против эффективности

Когда в исследовании оценивается эффективность, его внимание уделяется тому, может ли лекарство, вводимое особым образом, описанным в исследовании, повлиять на интересующий результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, у онкологических больных без других текущих заболеваний). Когда исследование оценивает эффективность, оно определяет, повлияет ли лечение на болезнь. В исследовании эффективности важно, чтобы с участниками обращались так, как если бы лечение прописывалось на практике. Это означало бы, что в исследовании не должно быть аспектов, направленных на повышение соответствия, чем те, которые встречаются в повседневной клинической практике. Результаты в исследованиях эффективности также более широко применимы, чем в большинстве исследований эффективности (например, чувствует ли пациент лучше, меньше ходит в больницу или живет дольше в исследованиях эффективности, в отличие от лучших результатов тестов или меньшего количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно существует менее жесткий контроль над типом участников, которые должны быть включены в исследования эффективности, чем в исследованиях эффективности, поскольку исследователей интересует, окажет ли препарат широкий эффект на группу пациентов с этим заболеванием.

Шанс успеха

Исторически сложилось так, что клинические программы фазы II имели самый низкий процент успеха из четырех этапов разработки. В 2010 году процент испытаний Фазы II, которые перешли в Фазу III, составлял 18% [13], и только 31% кандидатов на развитие перешли из Фазы II в Фазу III в большом исследовании испытаний, проведенном в 2006–2015 гг. [14]

Этот этап предназначен для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике. [10] Исследования фазы III представляют собой рандомизированные контролируемые многоцентровые исследования с участием больших групп пациентов (300–3000 или более в зависимости от изучаемого заболевания / медицинского состояния) и нацелены на окончательную оценку эффективности препарата по сравнению с нынешними ». «золотой стандарт». Из-за своего размера и сравнительно большой продолжительности исследования фазы III являются наиболее дорогими, трудоемкими и трудными для разработки и проведения, особенно в отношении лечения хронических заболеваний. Испытания фазы III хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период последующего наблюдения для оценки по сравнению с периодом времени, в течение которого вмешательство может быть использовано на практике. [10] Это иногда называют «предпродажной фазой», потому что она фактически измеряет реакцию потребителей на лекарство.

Обычной практикой является то, что определенные испытания фазы III будут продолжаться, пока нормативное заявление находится на рассмотрении в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать лекарства, которые могут спасти жизнь, до тех пор, пока они не будут куплены. Другие причины для проведения испытаний на этом этапе включают попытки спонсора «расширить этикетку» (показать, что препарат работает для дополнительных типов пациентов / заболеваний помимо первоначального использования, для которого препарат был одобрен для продажи), чтобы получить дополнительные данные о безопасности. , или для поддержки маркетинговых заявлений о препарате. Исследования на этой фазе классифицируются некоторыми компаниями как «Исследования фазы IIIB». [15]

Хотя это и не требуется во всех случаях, обычно ожидается, что будет проведено как минимум два успешных испытания фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность лекарственного средства, чтобы получить одобрение соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA ( Европейский Союз).

Как только лекарство оказывается удовлетворительным после испытаний фазы III, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий исчерпывающее описание методов и результатов исследований на людях и животных, производственных процедур, деталей рецептуры и срока годности. Этот набор информации составляет «нормативную документацию», которая предоставляется на рассмотрение соответствующим регулирующим органам [16] в разных странах. Они рассмотрят заявку и, если она будет приемлемой, дадут спонсору разрешение на продажу препарата.

Большинство лекарств, проходящих клинические испытания фазы III, могут продаваться в соответствии с нормами FDA с соответствующими рекомендациями и руководящими принципами через Заявку на новый лекарственный препарат (NDA), содержащую все производственные, доклинические и клинические данные. Если где-либо будет сообщено о каких-либо побочных эффектах, препараты необходимо немедленно отозвать с рынка. Хотя большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, нет ничего необычного в том, что многие лекарства проходят клинические испытания фазы III на рынке. [17]

Адаптивный дизайн

Дизайн отдельных исследований может быть изменен во время исследования - обычно во время фазы II или III - для учета промежуточных результатов в интересах лечения, корректировки статистического анализа или для достижения раннего прекращения неудачного дизайна, процесс, называемый «адаптивным». дизайн". [18] [19] [20] Примеры являются 2020 Всемирной организацией здравоохранения солидарности Trial , Европейское открытие испытания и Великобритания ВОССТАНОВЛЕНИЯ Trial госпитализированного с тяжелой COVID-19 инфекцией, каждый из которых используют адаптивные конструкции к параметрам быстро альтер испытаний как результаты из экспериментальных терапевтических стратегий. [21] [22] [23]

Адаптивные дизайны в рамках продолжающихся фаз II – III клинических испытаний терапевтических кандидатов могут сократить продолжительность испытаний и использовать меньшее количество субъектов, возможно, ускорить принятие решений о досрочном прекращении или успехе, а также координировать изменения дизайна для конкретного испытания во всех странах, где он находится. [20]

Шанс успеха

Для вакцин вероятность успеха колеблется от 7% для кандидатов, не спонсируемых отраслью, до 40% для кандидатов, спонсируемых отраслью. [24]

Обзор средних показателей успеха клинических испытаний на различных этапах и различных заболеваниях за период 2005-15 гг. За 2019 год показал, что диапазон успешности составляет 5-14%. [25] Разделенные по изученным заболеваниям, испытания противораковых препаратов были успешными в среднем только на 3%, тогда как офтальмологические препараты и вакцины от инфекционных заболеваний были успешными на 33%. [25] Испытания с использованием биомаркеров болезней , особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем испытания без использования биомаркеров. [25]

Обзор 2010 года показал, что около 50% кандидатов в лекарственные препараты либо терпят неудачу во время испытания фазы III, либо отклоняются национальным регулирующим органом. [26]

Стоимость фазы II / III

Сумма денег, потраченных на исследования фазы II / III, зависит от множества факторов, в том числе изучаемой терапевтической области и типов клинических процедур в качестве ключевых факторов; Исследования фазы II могут стоить до 20 миллионов долларов, а исследования фазы III - до 53 миллионов долларов. [27]

Испытание фазы IV также известно как испытание постмаркетингового наблюдения или испытание по мониторингу лекарств, чтобы гарантировать долгосрочную безопасность и эффективность лекарства, вакцины, устройства или диагностического теста. [1] Испытания фазы IV включают наблюдение за безопасностью ( фармаконадзор ) и постоянную техническую поддержку лекарственного средства после того, как оно получит разрешение регулирующих органов на продажу. [6] Исследования фазы IV могут потребоваться регулирующими органами или могут быть предприняты компанией-спонсором по конкурентным (поиск нового рынка для препарата) или по другим причинам (например, препарат не был протестирован на взаимодействие с другими препаратами. или для определенных групп населения, таких как беременные женщины, которые вряд ли будут подвергаться испытаниям). [2] [6] Наблюдение за безопасностью предназначено для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов у гораздо большей популяции пациентов и за более длительный период времени, чем это было возможно во время клинических испытаний фазы I-III. [6] Вредные эффекты, обнаруженные в ходе испытаний фазы IV, могут привести к изъятию препарата с рынка или ограничению его использования в определенных целях; примеры включают церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Резулин) и рофекоксиб (Vioxx).

Весь процесс разработки лекарства от доклинических исследований до маркетинга может занять от 12 до 18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов. [28] [29]

  1. ^ a b c d e f g h "Процесс разработки лекарств" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 . Дата обращения 17 августа 2020 .
  2. ^ а б в «Шаг 3. Клинические исследования» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 октября 2016 . Проверено 1 февраля 2017 года .
  3. ^ CDER (январь 2006 г.). «Исследовательские исследования IND» (PDF) . Руководство для промышленности, исследователей и рецензентов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 15 июня 2010 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  4. ^ Ланцет (июль 2009 г.). «Фаза 0 испытаний: платформа для разработки лекарств?». Ланцет . 374 (9685): 176. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 61309-X . PMID  19616703 . S2CID  30939770 .
  5. ^ Фишер Дж. А. (март 2015 г.). «Кормление и кровотечение: институциональная банализация риска для здоровых добровольцев в фармацевтических клинических испытаниях фазы I» . Наука, технологии и человеческие ценности . 40 (2): 199–226. DOI : 10.1177 / 0162243914554838 . PMC  4405793 . PMID  25914430 .
  6. ^ Б с д е е г «Виды и фазы клинических исследований» . Американское онкологическое общество. 18 августа 2020 . Проверено 15 сентября 2020 .
  7. ^ «Словарь NCI» . Национальный институт рака. 2011-02-02.
  8. ^ Ван ден Эйнде Б. Дж., Ван Барен Н., Борайн Дж. Ф. (2020). «Есть ли клиническое будущее для ингибиторов IDO1 после неэффективности эпакадостата при меланоме?» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 241–256. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033635 .
  9. ^ Шаму А.Е. (2008). «Миф об эквипойзе в фазе 1 клинических испытаний» . Медицинский журнал Medscape . 10 (11): 254. PMC  2605120 . PMID  19099004 .(registration required)
  10. ^ a b c d e f g h i DeMets D, Friedman L, Furberg C (2010). Fundamentals of Clinical Trials (4th ed.). Springer. ISBN 978-1-4419-1585-6.
  11. ^ a b Norfleet E, Gad SC (2009). "Phase I Clinical Trials". In Gad SC (ed.). Clinical Trials Handbook. p. 247. ISBN 978-0-470-46635-3.
  12. ^ a b Yuan J, Pang H, Tong T, Xi D, Guo W, Mesenbrink P (2016). "Seamless Phase IIa/IIb and enhanced dose-finding adaptive design". Journal of Biopharmaceutical Statistics. 26 (5): 912–23. doi:10.1080/10543406.2015.1094807. PMC 5025390. PMID 26390951.
  13. ^ "New drugs failing Phase II and III clinical trials". MedCity News. 2011-06-02.
  14. ^ "Clinical Development Success Rates 2006-2015" (PDF). bio.org. Retrieved 2018-02-11.
  15. ^ "Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators". Food and Drug Administration. 1999-03-16. Retrieved 2007-03-27.
  16. ^ The regulatory authority in the US is the Food and Drug Administration; in Canada, Health Canada; in the European Union, the European Medicines Agency; and in Japan, the Ministry of Health, Labour and Welfare
  17. ^ Arcangelo VP, Peterson AM (2005). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5784-3.
  18. ^ Van Norman GA (June 2019). "Phase II trials in drug development and adaptive trial design". JACC. Basic to Translational Science. 4 (3): 428–437. doi:10.1016/j.jacbts.2019.02.005. PMC 6609997. PMID 31312766.
  19. ^ "Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics: Guidance for Industry" (PDF). U.S. Food and Drug Administration. 1 November 2019. Retrieved 3 April 2020.
  20. ^ a b Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, Dimairo M, Flight L, Hampson LV, et al. (February 2018). "Adaptive designs in clinical trials: why use them, and how to run and report them". BMC Medicine. 16 (1): 29. doi:10.1186/s12916-018-1017-7. PMC 5830330. PMID 29490655.
  21. ^ Kotok A (19 March 2020). "WHO beginning Covid-19 therapy trial". Technology News: Science and Enterprise. Retrieved 7 April 2020.
  22. ^ "Launch of a European clinical trial against COVID-19". INSERM. 22 March 2020. Retrieved 5 April 2020. The great strength of this trial is its "adaptive" nature. This means that ineffective experimental treatments can very quickly be dropped and replaced by other molecules that emerge from research efforts. We will therefore be able to make changes in real time, in line with the most recent scientific data, in order to find the best treatment for our patients
  23. ^ "RECOVERY Trial". Retrieved 17 June 2020.
  24. ^ Lo A, Siah K, Wong C (14 May 2020). "Estimating probabilities of success of vaccine and other anti-infective therapeutic development programs". Harvard Data Science Review. MIT Press (Special Issue 1 - COVID-19). doi:10.1162/99608f92.e0c150e8. Retrieved 11 August 2020. we can see that the overall probability of success (PoS) for industry-sponsored vaccine development programs is 39.6%... In contrast, non-industry-sponsored vaccine development programs have an overall PoS of only 6.8%
  25. ^ a b c Wong, Chi Heem; Siah, Kien Wei; Lo, Andrew W (2018-01-31). "Estimation of clinical trial success rates and related parameters". Biostatistics. 20 (2): 273–286. doi:10.1093/biostatistics/kxx069. ISSN 1465-4644. PMC 6409418. PMID 29394327. S2CID 3277297.
  26. ^ Arrowsmith J (February 2011). "Trial watch: phase III and submission failures: 2007-2010". Nature Reviews. Drug Discovery. 10 (2): 87. doi:10.1038/nrd3375. PMID 21283095. S2CID 39480483.
  27. ^ Sertkaya A, Wong HH, Jessup A, Beleche T (April 2016). "Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States". Clinical Trials. 13 (2): 117–26. doi:10.1177/1740774515625964. PMID 26908540. S2CID 24308679.
  28. ^ Holland J (2013). "Fixing a broken drug development process". Journal of Commercial Biotechnology. 19. doi:10.5912/jcb588.
  29. ^ Adams CP, Brantner VV (2006). "Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?". Health Affairs. 25 (2): 420–8. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. PMID 16522582.