Протамины - это небольшие, богатые аргинином ядерные белки, которые заменяют гистоны на поздних этапах гаплоидной фазы сперматогенеза и считаются необходимыми для конденсации головки сперматозоида и стабилизации ДНК . Они могут позволить более плотную упаковку ДНК в сперматозоиде, чем гистоны, но они должны быть декомпрессированы, прежде чем генетические данные можно будет использовать для синтеза белка. Однако у людей и, возможно, других приматов 10-15% генома сперматозоидов упаковано гистонами, которые, как считается, связывают гены, которые необходимы для раннего эмбрионального развития. [1]
Протамин 1 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | PRM1 | |||||
Ген NCBI | 5619 | |||||
HGNC | 9447 | |||||
OMIM | 182880 | |||||
RefSeq | NM_002761 | |||||
UniProt | P04553 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 16 стр. 13.13 | |||||
|
Протамин 2 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | PRM2 | |||||
Ген NCBI | 5620 | |||||
HGNC | 9448 | |||||
OMIM | 182890 | |||||
RefSeq | NM_002762 | |||||
UniProt | P04554 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 16 стр. 13.13 | |||||
|
Протамин и протаминоподобные (PL) белки вместе известны как специфические для сперматозоидов основные ядерные белки (SNBP). Белки PL занимают промежуточное положение по структуре между протамином и гистоном H1 . С-концевой домен PL может быть предшественником протамина позвоночных. [2]
Сперматогенез
Во время образования сперматозоидов протамин связывается с фосфатным остовом ДНК, используя богатый аргинином домен в качестве якоря. Затем ДНК сворачивается в тороид , O-образную структуру, хотя механизм неизвестен. Сперматозоид может содержать до 50 000 тороидальных структур в своем ядре, причем каждый тороид содержит около 50 килобаз. [3] Перед формированием тороида гистоны удаляются из ДНК переходными ядерными белками , так что протамин может его конденсировать. Эффектом этого изменения являются: 1) увеличение гидродинамики сперматозоидов для лучшего прохождения через жидкости за счет уменьшения размера головки 2) уменьшение возникновения повреждений ДНК 3) удаление эпигенетических маркеров, возникающих при модификациях гистонов. [4]
Структура головки сперматозоида также связана с уровнем протамина. Было обнаружено, что соотношение протамина 2 к протамину 1 и переходным ядерным белкам изменяет форму головки сперматозоида у различных видов мышей, изменяя экспрессию протамина 2 посредством мутаций в его промоторной области. Было обнаружено, что уменьшение соотношения увеличивает конкурентоспособность сперматозоидов у видов Mus . Однако требуется дальнейшее тестирование, чтобы определить, как это соотношение влияет на форму головы и влияет ли моногамия на этот выбор. Исследования показывают, что у людей мужчины с несбалансированным Prm1 / Prm2 являются субфертильными или бесплодными. [5] Протамин 2 кодируется как более длинный белок, который нуждается в расщеплении на N-конце, прежде чем он станет функциональным. Протамин человека и шимпанзе претерпел быструю эволюцию. [6]
Медицинское использование
При смешивании с инсулином протамины замедляют начало и увеличивают продолжительность действия инсулина (см. Инсулин НПХ ). [7]
Протамин используется в кардиохирургии, сосудистой хирургии и в процедурах интервенционной радиологии для нейтрализации антикоагулянтных эффектов гепарина . Побочные эффекты включают повышение давления в легочной артерии и снижение периферического кровяного давления, потребление кислорода миокардом, сердечный выброс и частоту сердечных сокращений. [8]
Сульфат протамина является противоядием от передозировки гепарина , но может возникнуть тяжелая аллергия. [9] Укороченная версия протамина также действует как мощный антагонист гепарина, но с заметно сниженной антигенностью . Первоначально его производили в виде смеси, полученной путем расщепления протамина термолизином [10], но с VSRRRRRRGGRRRR
тех пор фактическая эффективная часть пептида была выделена. [11] Также был произведен аналог этого пептида. [12]
В генной терапии способность протамина сульфата конденсировать плазмидную ДНК вместе с его одобрением Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) сделали его привлекательным кандидатом для увеличения скорости трансдукции как вирусной [13], так и невирусной (например, с использованием катионных липосом). ) [14] опосредованные механизмы доставки.
Протамин можно использовать как лекарство от ожирения. Было показано, что протамин сдерживает увеличение массы тела и липопротеинов низкой плотности у крыс с высоким содержанием жиров. Этот эффект происходит за счет ингибирования активности липазы , фермента, ответственного за переваривание и абсорбцию триацилглицерина , что приводит к снижению абсорбции пищевых жиров. Когда крыс лечили протамином, повреждений печени обнаружено не было. Однако эмульгирование длинноцепочечных жирных кислот для переваривания и всасывания в тонком кишечнике у людей менее постоянное, чем у крыс, что будет варьировать эффективность протамина как лекарственного средства. Кроме того, человеческие пептидазы могут разлагать протамин с разной скоростью, поэтому необходимы дальнейшие тесты для определения способности протамина предотвращать ожирение у людей. [15]
Распространение видов и изоформы
Мыши, люди [1] и некоторые рыбы имеют два или более разных протамина, тогда как сперма быка и кабана [16] имеет одну форму протамина из-за мутации в гене PRM2. У крысы, хотя присутствует ген PRM2, экспрессия этого белка чрезвычайно мала из-за ограниченной транскрипции из-за неэффективного промотора в дополнение к измененному процессингу транскрипта мРНК. [17]
Млекопитающие
Два человеческих протамина обозначены PRM1 и PRM2 . У мышей и людей PRM1, PRM2 и TRN2 находятся в одном и том же кластере генов . [18]
У эвтерианских млекопитающих обычно есть как PRM1, так и PRM2. С другой стороны, у метатериев есть только гомолог P1. [19]
Рыбы
Примеры протаминов из рыбы:
- сальмин и сульфат протамина из лосося
- клубеин из спермы сельди ( Clupea )
- иридин из радужной форели
- Thunnine из тунца ( Thunnus )
- звездчатый из звездного осетра ( Acipenser stellatus )
- scylliorhinine от акулы ( Scylliorhinus )
Протамины у рыб обычно короче, чем у млекопитающих, и содержат большее количество аргинина. [19]
Состав
Протамин P1 | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | Протамин_P1 | |||||||
Pfam | PF00260 | |||||||
ИнтерПро | IPR000221 | |||||||
PROSITE | PDOC00047 | |||||||
|
Протамин P2 | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
Символ | Протамин_P2 | |||||||
Pfam | PF00841 | |||||||
ИнтерПро | IPR000492 | |||||||
|
Первичная структура протамина P1, протамина, используемого для упаковки ДНК в сперматозоиды, у плацентарных млекопитающих обычно состоит из 49 или 50 аминокислот. Эта последовательность разделена на три отдельных домена: богатый аргинином домен для связывания ДНК, фланкированный более короткими пептидными последовательностями, содержащими в основном остатки цистеина. Богатый аргинином домен состоит из 3-11 остатков аргинина и является консервативным между последовательностями протамина 1 рыб и протамина 1 млекопитающих при примерно 60-80% идентичности последовательностей. [1]
После трансляции структура протамина P1 немедленно фосфорилируется по всем трем из вышеупомянутых доменов. Другой раунд фосфорилирования происходит, когда сперматозоид входит в яйцеклетку, но функция этого фосфорилирования неясна. Когда протамин P1 связывается с ДНК, цистеин на амино-конце одного протамина P1 образует дисульфидные связи с цистеином на карбокси-конце другого протамина P1. Дисульфидные связи функционируют, чтобы предотвратить диссоциацию протамина P1 от ДНК до тех пор, пока связи не уменьшатся, когда сперма входит в яйцеклетку. [1]
Вторичная и третичная структура протамина достоверно неизвестна, но было опубликовано несколько предложений. [20] [21] [22] [19]
Смотрите также
- Эпигенетика
- Хромосома
Рекомендации
- ^ а б в г Балхорн Р. (2007). «Семейство протаминов ядерных белков сперматозоидов» . Геномная биология . 8 (9): 227. DOI : 10,1186 / GB-2007-8-9-227 . PMC 2375014 . PMID 17903313 .
- ^ Эйрин-Лопес Дж. М., Аусио Дж. (Октябрь 2009 г.). «Происхождение и эволюция хромосомных белков сперматозоидов». BioEssays . 31 (10): 1062–70. DOI : 10.1002 / bies.200900050 . PMID 19708021 . S2CID 17131119 .
- ^ Брюэр Л. Р., Корцетт М., Балхорн Р. (октябрь 1999 г.). «Протамин-индуцированная конденсация и деконденсация одной и той же молекулы ДНК» . Наука . 286 (5437): 120–3. DOI : 10.1126 / science.286.5437.120 . PMID 10506559 .
- ^ Woop M (январь 2015 г.). «Оптимизация движения связанных частиц для измерения уплотнения ДНК протамином» . Биофизический журнал . 108 (2): 393a. Bibcode : 2015BpJ ... 108..393W . DOI : 10.1016 / j.bpj.2014.11.2156 .
- ^ Люке Л., Кэмпбелл П., Вареа Санчес М., Нахман М.В., Ролдан Э.Р. (май 2014 г.). «Половой отбор на экспрессию протамина и переходного ядерного белка у мышей» . Ход работы. Биологические науки . 281 (1783): 20133359. DOI : 10.1098 / rspb.2013.3359 . PMC 3996607 . PMID 24671975 .
- ^ Wyckoff GJ, Wang W, Wu CI (январь 2000 г.). «Быстрая эволюция мужских репродуктивных генов при происхождении человека». Природа . 403 (6767): 304–9. Bibcode : 2000Natur.403..304W . DOI : 10.1038 / 35002070 . PMID 10659848 . S2CID 3136139 .
- ^ Оуэнс Д.Р. (июнь 2011 г.). «Препараты инсулина пролонгированного действия» . Диабетические технологии и терапия . 13 Дополнение 1: S5-14. DOI : 10.1089 / dia.2011.0068 . PMID 21668337 .
- ^ Карр Дж. А., Сильверман Н. (октябрь 1999 г.). «Взаимодействие гепарин-протамин. Обзор». Журнал сердечно-сосудистой хирургии . 40 (5): 659–66. PMID 10596998 .
- ^ Weiler JM, Freiman P, Sharath MD, Metzger WJ, Smith JM, Richerson HB, Ballas ZK, Halverson PC, Shulan DJ, Matsuo S (февраль 1985 г.). «Серьезные побочные реакции на сульфат протамина: нужны ли альтернативы?». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 75 (2): 297–303. DOI : 10.1016 / 0091-6749 (85) 90061-2 . PMID 2857186 .
- ^ Бьюн И, Чанг Л.М., Ли Л.М., Хан И.С., Сингх В.К., Ян В.К. (2000). «Протамин с низким молекулярным весом: мощный, но нетоксичный антагонист гепарина / протамина с низким молекулярным весом». Журнал ASAIO . 46 (4): 435–9. DOI : 10.1097 / 00002480-200007000-00013 . PMID 10926141 . S2CID 13106365 .
- ^ Хэ Х, Йе Дж, Лю Э, Лян Цюй, Лю Цюй, Ян В.К. (ноябрь 2014 г.). «Протамин с низкой молекулярной массой (LMWP): нетоксичный заменитель протамина и эффективный проникающий в клетки пептид». Журнал контролируемого выпуска . 193 : 63–73. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2014.05.056 . PMID 24943246 .
- ^ Чанг Л.К., Ли Х.Ф., Ян З., Ян В.К. (1 сентября 2001 г.). «Протамин с низким молекулярным весом (LMWP) как нетоксичный гепарин / антидот низкомолекулярного гепарина (I): получение и характеристика» . AAPS PharmSci . 3 (3): 7–14. DOI : 10.1208 / ps030317 . PMC 2751012 . PMID 11741268 .
- ^ Корнетта К., Андерсон В.Ф. (февраль 1989 г.). «Сульфат протамина как эффективная альтернатива полибрену в передаче генов, опосредованной ретровирусами: значение для генной терапии человека» . Журнал вирусологических методов . 23 (2): 187–94. DOI : 10.1016 / 0166-0934 (89) 90132-8 . PMID 2786000 .
- ^ Сорги Флорида, Бхаттачарья С., Хуанг Л. (сентябрь 1997 г.). «Сульфат протамина усиливает липид-опосредованный перенос генов» . Генная терапия . 4 (9): 961–8. DOI : 10.1038 / sj.gt.3300484 . PMID 9349433 . S2CID 22101764 .
- ^ Дуарте-Васкес М.А., Гарсиа-Падилья С., Ольвера-Очоа Л., Гонсалес-Ромеро К.Э., Акоста-Иньигес Дж., Де ла Крус-Кордеро Р., Росадо Ю.Л. (июнь 2009 г.). «Эффект протамина при ожирении, вызванном диетой с высоким содержанием жиров у крыс» . Международный журнал ожирения . 33 (6): 687–92. DOI : 10.1038 / ijo.2009.78 . PMID 19434066 .
- ^ Майер В.М., Нуссбаум Г., Доменджуд Л., Клемм Ю., Энгель В. (март 1990 г.). «Недостаток протамина 2 (P2) в сперматозоидах кабана и быка вызван мутациями в гене P2» . Исследования нуклеиновых кислот . 18 (5): 1249–54. DOI : 10.1093 / NAR / 18.5.1249 . PMC 330441 . PMID 2320417 .
- ^ Буник Д., Балхорн Р., Станкер Л. Х., Хехт Н. Б. (май 1990 г.). «Экспрессия гена протамина 2 крысы подавлена на уровне транскрипции и трансляции». Экспериментальные исследования клеток . 188 (1): 147–52. DOI : 10.1016 / 0014-4827 (90) 90290-ц . PMID 2328773 .
- ^ Wykes, Susan M .; Кравец, Стивен А. (октябрь 2003 г.). «Сохранение домена PRM1 → PRM2 → TNP2». Последовательность ДНК . 14 (5): 359–367. DOI : 10.1080 / 10425170310001599453 . PMID 14756422 . S2CID 37737173 .
- ^ а б в Пауэлл, КД; Кирхгоф, округ Колумбия; Деруши, Дж. Э .; Мозли, HNB (3 апреля 2020 г.). «Энтропийный анализ последовательностей протаминов сперматозоидов позвоночных: доказательства потенциального дитирозина и цистеин-тирозинового перекрестного связывания в протаминах сперматозоидов» . BMC Genomics . 21 (1): 277. DOI : 10,1186 / s12864-020-6681-2 . PMC 7126135 . PMID 32245406 .
- ^ Мартинс Р.П., Остермайер ГК, Кравец С.А. (декабрь 2004 г.). «Ядерные матричные взаимодействия в человеческом протаминовом домене: рабочая модель потенцирования» . Журнал биологической химии . 279 (50): 51862–8. DOI : 10.1074 / jbc.M409415200 . PMID 15452126 .
- ^ Vilfan ID, Conwell CC, Hud NV (май 2004 г.). «Формирование нативного хроматина сперматозоидов млекопитающих с свернутым протамином быка» . Журнал биологической химии . 279 (19): 20088–95. DOI : 10.1074 / jbc.M312777200 . PMID 14990583 .
- ^ Biegeleisen K (август 2006 г.). «Вероятная структура комплекса протамин-ДНК». Журнал теоретической биологии . 241 (3): 533–40. DOI : 10.1016 / j.jtbi.2005.12.015 . PMID 16442565 .
Внешние ссылки
- Протамины в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- V03AB14 ( ВОЗ )