Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Дефицит пируватдегидрогеназы (также известный как дефицит комплекса пируватдегидрогеназы или PDCD ) является редким нейродегенеративным заболеванием, связанным с аномальным метаболизмом митохондрий. PDCD - это генетическое заболевание, возникающее в результате мутаций в одном из компонентов комплекса пируватдегидрогеназы (PDC). [1] PDC - это мультиферментный комплекс, который играет жизненно важную роль в качестве ключевого регулирующего звена в центральных путях энергетического метаболизма в митохондриях. [2] Заболевание демонстрирует неоднородные характеристики как по клинической картине, так и по биохимическим отклонениям. [3]

Биохимия и генетика [ править ]

Аэробное дыхание - это процесс преобразования энергии в форме глюкозы в АТФ, первичную валюту энергии, используемую клетками для подпитки биохимических процессов и поддержки роста. Первая фаза дыхания - это гликолиз, серия из десяти биохимических реакций в цитоплазме, которые превращают глюкозу в пируват. Затем пируват транспортируется в митохондрии, где он превращается комплексом пируватдегидрогеназы в ацетил-КоА, исходный субстрат цикла Кребса. Когда активность PDC снижается или устраняется мутацией, уровни пирувата повышаются. Затем избыток пирувата превращается в молочную кислоту лактатдегидрогеназой. Молочная кислота попадает в кровоток, вызывая закисление в состоянии, известном как лактоацидоз.

Гликолиз
Цикл лимонной кислоты с аконитатом 2

Наиболее часто встречающаяся форма PDCD вызывается мутациями в гене Х-сцепленного E1 альфа, PDHA1, [4] и примерно одинаково распространена как у мужчин, так и у женщин. Однако мужчины страдают более серьезно, чем гетерозиготные женщины. Это можно объяснить x-инактивацией , поскольку самки несут один нормальный и один мутантный ген. Клетки с нормальным активным аллелем могут метаболизировать молочную кислоту, которая выделяется клетками с дефицитом ПДГ. Однако они не могут поставлять АТФ в эти клетки, и поэтому фенотип во многом зависит от природы / тяжести мутации. [5] [6]

Реже мутации происходят в субъединицах E2 ( дигидролипоилтрансацетилаза ) или E3 ( дигидролипоилдегидрогеназа ) ферментативного комплекса PDC, генов DLAT и DLD соответственно. В этих случаях PDCD проявляет аутосомно-рецессивное наследование, в равной степени затрагивая мужчин и женщин. [7]

В случаях, когда PDHD является результатом мутации в гене, отличном от PDHA1, чаще всего известно, что это связано с мутациями в следующих четырех генах: PDHB, DLAT, PDHX и PDP1. Все эти гены, как и ген PDHA1, отвечают за кодирование определенной субъединицы пируватдегидрогеназного комплекса. Ген PDHB отвечает за кодирование бета-субъединицы E1 пируватдегидрогеназного комплекса. Ген DLAT отвечает за кодирование субъединицы E2, а PDP1 отвечает за продукцию каталитической субъединицы PDH фосфатазы, которая катализирует дефосфорилирование PDH. Это дефосфорилирование активирует комплекс. Последним геном, который может быть ответственным за это заболевание, является ген PDHX, который кодирует связывающий белок E3, который отвечает за связывание димеров E3 с субъединицей E2 комплекса.[8]

Эпидемиология [ править ]

Дефицит пируватдегидрогеназы встречается крайне редко, в медицинской литературе описано около 500 случаев. Из-за редкости и незнакомости болезнь, вероятно, недооценена [9] (Shin et al., 2017).

Признаки и симптомы [ править ]

Микроцефалия и нормальный размер головы

PDCD обычно представлен в одной из двух форм. Метаболическая форма проявляется как лактоацидоз . Неврологическая форма PDCD способствует гипотонии, плохому питанию, вялости и структурным аномалиям в головном мозге. [10] У пациентов могут развиваться судороги и / или невропатологические спазмы. Эти проявления болезни обычно прогрессируют до умственной отсталости , микроцефалии , слепоты и спастичности. [5] [11] [9]

У женщин с остаточной активностью пируватдегидрогеназы не будет неконтролируемого системного лактоацидоза и мало неврологических симптомов, если таковые будут. И наоборот, у женщин с низкой ферментативной активностью или без нее будут серьезные структурные аномалии мозга и атрофия . Мужчины с мутациями, которые отменяют или почти отменяют активность ферментов, предположительно умирают в утробе матери, потому что клетки мозга не могут генерировать достаточно АТФ, чтобы быть функционально жизнеспособными. Ожидается, что большинство случаев будут легкой степени тяжести и клиническими проявлениями, связанными с лактоацидозом. [6] У новорожденных мужского пола, которые достигают доношенного возраста, проявляются более серьезные симптомы, чем у девочек, и наблюдается высокая смертность в течение первых нескольких лет жизни [12] [9]

Пренатальное начало может проявляться неспецифическими признаками, такими как низкие баллы по шкале Апгар и небольшие для гестационного возраста. В этих случаях наблюдается гидроцефалия и истончение мозговой ткани. [9] Метаболические нарушения также могут рассматриваться при плохом питании и летаргии, непропорционально легкой вирусной болезни, и особенно после исключения бактериальной инфекции. [5] Активность ПДГ может быть усилена упражнениями, фенилбутиратом и дихлорацетатом. [ необходима цитата ]

Клинические проявления врожденного дефицита ПДГ обычно характеризуются гетерогенными неврологическими особенностями, которые обычно проявляются в течение первого года жизни. Кроме того, у пациентов обычно наблюдается тяжелая гипервентиляция из-за глубокого метаболического ацидоза, в основном связанного с лактоацидозом. Метаболический ацидоз у этих пациентов обычно не поддается коррекции бикарбонатом. [13]

В следующей таблице перечислены общие симптомы недостаточности пируватдегидрогеназы. [3]

СимптомыОпределение / объяснение
Молочный ацидозВысокий уровень лактата в крови; может вызвать тошноту, рвоту, проблемы с дыханием, ненормальное сердцебиение

* В менее тяжелых случаях признаки лактоацидоза могут включать атаксию, а эпизоды могут возникать только при болезни, стрессе или после употребления большого количества углеводов.

ГипераммониемияВысокий уровень аммиака в крови; может вызвать спутанность сознания, слабость, утомляемость
Деформации лицаУзкая голова, выступающий лоб, широкая переносица, расширенные ноздри
Неврологические нарушенияЗадержка развития, интеллектуальные нарушения, судороги, летаргия (недостаток энергии), аномальные движения глаз, слепота, микроцефалия , плохая координация, затруднения при ходьбе
Аномальная структура мозгаНедоразвитое мозолистое тело , атрофия коры головного мозга , поражения на некоторых участках головного мозга
Мышечные аномалииГипотония (слабый мышечный тонус), спастичность (напряженные мышцы), атаксия (аномальные движения мышц)
Аномалии в младенчествеНизкие баллы по шкале APGAR (баллы, измеряющие здоровье ребенка после рождения), низкий вес при рождении, трудности с кормлением
Затрудненное дыханиеТахипноэ (учащенное дыхание)
Аномалии плодаПлохая прибавка в весе плода, низкий уровень эстриола в моче матери

Диагноз [ править ]

МРТ головы (головного мозга) - таким методом можно обнаружить атрофию головного мозга [14]

Дефицит пируватдегидрогеназы можно диагностировать с помощью следующих методов: [14]

  • Анализ крови ( уровни лактата и пирувата )
  • Анализ мочи
  • Магнитно-резонансная спектроскопия
  • МРТ

Дифференциальный диагноз [ править ]

Дифференциальный диагноз недостаточности пируватдегидрогеназы может состоять либо из D-лактоацидоза, либо из аномалий, связанных с глюконеогенезом . [14]

Лечение и мониторинг [ править ]

Прямое лечение, которое стимулирует комплекс пируватдегидрогеназы (PDC), обеспечивает альтернативные виды топлива и предотвращает обострение синдрома. [15] Однако некоторая коррекция ацидоза не устраняет всех симптомов. Повреждение ЦНС является обычным явлением и ограничивает полное выздоровление. [9] Кетогенные диеты с высоким содержанием жиров и низким потреблением углеводов использовались для контроля или минимизации лактоацидоза, и неофициальные данные показывают успешный контроль над заболеванием, замедляющий прогресс и часто демонстрирующий быстрое улучшение. [16] Доступны кетогенные детские смеси, такие как Nutricia KetoCal. [17] При кетогенной диете АТФ синтезируется путем катаболизма жирных кислот, а не глюкозы, которая производит кетоновые тела, 3-бета-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Кетоновые тела служат альтернативным источником энергии для тела и мозга. [16] Предварительные данные пациентов с ПДВС, соблюдающих кетогенную диету, показывают, что в более легких случаях наблюдается снижение частоты приступов, аномальных показаний ЭЭГ, атаксии и аномального режима сна, а также продления периодов ремиссии. В более тяжелых случаях кетогенная диета меньше поддается лечению, но при этом наблюдается умеренное улучшение крупной и мелкой моторики, развития речи и языка и развития социальных навыков. [16]Кетогенная диета имеет несколько долгосрочных недостатков, включая панкреатит, сиалорею и запор к рвоте. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет уровня лактата в крови, трансаминаз и кетонов плазмы. [16]

Есть некоторые свидетельства того, что дихлорацетат снижает ингибирующее фосфорилирование пируватдегидрогеназного комплекса и тем самым активирует любой остаточный функциональный комплекс. Разрешение лактоацидоза наблюдается у пациентов с мутациями субъединицы фермента E1 альфа, которые снижают стабильность фермента. Однако лечение дихлорацетатом не улучшает неврологические нарушения. [5] Пероральный цитрат часто используется для лечения ацидоза. [18]

Клинические испытания для улучшения научного и медицинского понимания PDCD продолжаются. Более подробная информация находится на сайте ClinicalTrials.gov . [19]

См. Также [ править ]

  • Цикл лимонной кислоты
  • Комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью
  • Антимитохондриальные антитела

Ссылки [ править ]

  1. ^ Браун, GK; Otero, LJ; ЛеГрис, М; Браун, Р.М. (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы» . Журнал медицинской генетики . 31 (11): 875–879. DOI : 10.1136 / jmg.31.11.875 . ISSN  0022-2593 . PMC  1016663 . PMID  7853374 .
  2. ^ Patel, Mulchand S .; Немерия, Наталья С .; Фьюри, Уильям; Джордан, Фрэнк (13.06.2014). «Комплексы пируватдегидрогеназы: функция и регуляция на основе структуры» . Журнал биологической химии . 289 (24): 16615–16623. DOI : 10.1074 / jbc.R114.563148 . ISSN 0021-9258 . PMC 4059105 . PMID 24798336 .   
  3. ^ a b Ссылка, Genetics Home. «дефицит пируватдегидрогеназы» . Домашний справочник по генетике . Проверено 8 ноября 2016 .
  4. ^ Имбард, А .; Boutron, A .; Vequaud, C .; Затер, М .; de Lonlay, P .; де Баульни, Х. Ожье; Barnerias, C .; Miné, M .; Marsac, C .; Saudubray, J.-M .; Бривет, М. (декабрь 2011 г.). «Молекулярная характеристика 82 пациентов с дефицитом пируватдегидрогеназного комплекса. Структурные последствия новых аминокислотных замен в белке E1». Молекулярная генетика и метаболизм . 104 (4): 507–516. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2011.08.008 . ISSN 1096-7206 . PMID 21914562 .  
  5. ^ a b c d G K Браун; LJ Otero; M LeGris; Р. М. Браун (ноябрь 1994 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы» . J Med Genet . 31 (11): 875–879. DOI : 10.1136 / jmg.31.11.875 . PMC 1016663 . PMID 7853374 .  
  6. ^ a b H H Dahl (март 1995). «Дефицит пируватдегидрогеназы E1 альфа: мужчины и женщины снова различаются» . Am J Hum Genet . 56 (3): 553–557. PMC 1801181 . PMID 7887408 .  
  7. ^ Керр, DS; Wexler, ID; Трипатара, А .; Patel, MS (1996), Patel, Mulchand S .; Roche, Thomas E .; Харрис, Роберт А. (ред . ), «Человеческие пороки пируватдегидрогеназного комплекса», Альфа-Кето кислота дегидрогеназа комплексы , MCBU Молекулярная и клеточная биология Updates, Birkhäuser, стр 249-269,. Дои : 10.1007 / 978-3- 0348-8981-0_18 , ISBN 978-3-0348-8981-0
  8. ^ (Генные карты - Гены человека | База данных генов | Поиск генов, nd)
  9. ^ a b c d e Шин, Ха Гён; Грэхем, Джордж; МакКэндлесс, Шон Э .; Керр, Дуглас С .; Бедоян, Жираир К. (01.11.2017). «Чувствительность ферментативного тестирования, вариабельность и практический алгоритм диагностики дефицита пируватдегидрогеназного комплекса (PDC)» . Молекулярная генетика и метаболизм . 122 (3): 61–66. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2017.09.001 . ISSN 1096-7192 . PMC 5722699 . PMID 28918066 .   
  10. ^ Cassandra Л. Kniffin (28 октября 2014). «дефицит пируватдегидрогеназы E1-альфа; PDHAD» . Интернет-Менделирующее наследование в человеке . Университет Джона Хопкинса. Запись № 312170 . Проверено 9 ноября 2016 .
  11. ^ Патель, Кави П .; О'Брайен, Томас У .; Subramony, Sankarasubramon H .; Шустер, Джонатан; Стакпул, Питер У. (январь 2012 г.). «Спектр дефицита пируватдегидрогеназного комплекса: клинические, биохимические и генетические особенности у 371 пациента» . Молекулярная генетика и метаболизм . 105 (1): 34–43. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2011.09.032 . ISSN 1096-7192 . PMC 3754811 . PMID 22079328 .   
  12. ^ Натараджан, Ниранджана; Талли, Ханна М .; Чепмен, Тереза ​​(2016-08-01). «Пренатальная картина дефицита пируватдегидрогеназного комплекса» . Детская радиология . 46 (9): 1354–1357. DOI : 10.1007 / s00247-016-3585-Z . ISSN 1432-1998 . PMC 6383724 . PMID 27026023 .   
  13. ^ Митохондрия .
  14. ^ a b c «Обследование дефицита комплекса пируватдегидрогеназы: лабораторные исследования, визуальные исследования, гистологические данные» . emedicine.medscape.com . Проверено 8 ноября +2016 .
  15. ^ Гарри Браун, изд. (Апрель 2012 г.). «Дефицит пируватдегидрогеназы» . Сиротка . ORPHA765 . Проверено 8 ноября +2016 .
  16. ^ a b c d Софу, Каллиопи; Далин, Мария; Халлбёк, Тове; Линдефельдт, Мари; Виггедал, Герд; Дарин, Никлас (2017). «Кетогенная диета при дефиците комплекса пируватдегидрогеназы: краткосрочные и отдаленные результаты» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 40 (2): 237–245. DOI : 10.1007 / s10545-016-0011-5 . ISSN 1573-2665 . PMC 5306430 . PMID 28101805 .   
  17. ^ «Семейство кетогенных лечебных продуктов KetoCal (кетогенные формулы)» . www.myketocal.com . Проверено 6 мая 2020 .
  18. ^ "Метаболический ацидоз Лечение и лечение: подходы, почечный тубулярный ацидоз 1 типа, почечный тубулярный ацидоз 2 типа" . 2019-11-11. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  19. ^ «Естественная история и расширенное генетическое исследование дефицита комплекса пируватдегидрогеназы - полный текст - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 6 мая 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E74.4
  • МКБ - 9-СМ : 271,8
  • OMIM : 312170
  • MeSH : D015325
  • ЗаболеванияDB : 30060
Внешние ресурсы
  • eMedicine : ped / 1969.