RecQ-геликаза - это семейство ферментов геликазы, первоначально обнаруженных в Escherichia coli [1], которые, как было показано, играют важную роль в поддержании генома. [2] [3] [4] Они действуют, катализируя реакцию АТФ + Н 2 О → АДФ + Ф и, таким образом, управляя раскручиванием парной ДНК и перемещением в направлении от 3 'к 5'. Эти ферменты также могут управлять реакцией NTP + H 2 O → NDP + P, чтобы управлять раскручиванием ДНК или РНК .
Синдром Блума | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | BLM | |||||
Ген NCBI | 641 | |||||
HGNC | 1058 | |||||
OMIM | 604610 | |||||
RefSeq | NM_000057 | |||||
UniProt | P54132 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 15 [1] | |||||
|
RecQ, подобный белку 4 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | RECQL4 | |||||
Ген NCBI | 9401 | |||||
HGNC | 9949 | |||||
OMIM | 603780 | |||||
RefSeq | NM_004260 | |||||
UniProt | O94761 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 8 q24,3 | |||||
|
RecQ протеиноподобный 5 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | RECQL5 | |||||
Ген NCBI | 9400 | |||||
HGNC | 9950 | |||||
OMIM | 603781 | |||||
RefSeq | NM_004259 | |||||
UniProt | O94762 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 17 q25 | |||||
|
RMI1, опосредованная RecQ нестабильность генома 1 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | RMI1 | |||||
Альт. символы | C9orf76 | |||||
Ген NCBI | 80010 | |||||
HGNC | 25764 | |||||
OMIM | 610404 | |||||
RefSeq | NM_024945 | |||||
UniProt | Q9H9A7 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 9 q22.1 | |||||
|
Синдром Вернера | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||
Символ | WRN | |||||
Ген NCBI | 7486 | |||||
HGNC | 12791 | |||||
OMIM | 604611 | |||||
RefSeq | NM_000553 | |||||
UniProt | Q14191 | |||||
Прочие данные | ||||||
Locus | Chr. 8 п. | |||||
|
Функция
У прокариот RecQ необходим для рекомбинации плазмид и репарации ДНК под воздействием УФ-излучения, свободных радикалов и алкилирующих агентов. Этот белок также может обратить вспять повреждения, вызванные ошибками репликации. У эукариот репликация не происходит нормально в отсутствие белков RecQ, которые также участвуют в старении, замалчивании, рекомбинации и репарации ДНК.
Состав
Члены семейства RecQ имеют три области консервативной белковой последовательности, которые называются:
- N-конец - Helicase
- средний - RecQ-сохраненный (RecQ-Ct) и
- С-конец - С-концевые домены геликазы и РНКазы-D (HRDC).
Удаление N-концевых остатков (доменов Helicase и RecQ-Ct) нарушает активность как геликазы, так и АТФазы, но не влияет на связывающую способность RecQ, что означает, что N-конец функционирует как каталитический конец. Усечения C-конца (домен HRDC) ставят под угрозу связывающую способность RecQ, но не каталитическую функцию. Важность RecQ для клеточных функций иллюстрируется заболеваниями человека, которые все приводят к геномной нестабильности и предрасположенности к раку.
Клиническое значение
Есть по крайней мере пять человеческих генов RecQ; и мутации в трех генах RecQ человека участвуют в наследственных заболеваниях человека: ген WRN при синдроме Вернера (WS), ген BLM при синдроме Блума (BS) и RECQL4 при синдроме Ротмунда-Томсона . [5] Эти синдромы характеризуются преждевременным старением и могут вызывать такие заболевания, как рак , диабет 2 типа , остеопороз и атеросклероз , которые обычно встречаются в пожилом возрасте. Эти заболевания связаны с высокой частотой хромосомных аномалий, включая хромосомные разрывы, сложные перестройки, делеции и транслокации, сайт-специфические мутации и, в частности, обмены сестринских хроматид (чаще встречаются при БС), которые, как считается, вызваны высоким уровнем соматических нарушений. рекомбинация.
Механизм
Правильная функция геликаз RecQ требует специфического взаимодействия с топоизомеразой III (верхняя часть 3). Top 3 изменяет топологический статус ДНК путем связывания и расщепления одноцепочечной ДНК и пропускания одноцепочечного или двухцепочечного сегмента ДНК через временный разрыв и, наконец, повторного лигирования разрыва. Взаимодействие геликазы RecQ с топоизомеразой III в N-концевой области участвует в подавлении спонтанной рекомбинации и рекомбинации, вызванной повреждением, и отсутствие этого взаимодействия приводит к летальному или очень тяжелому фенотипу. Появляется ясная картина, что геликазы RecQ вместе с Top 3 участвуют в поддержании стабильности и целостности генома путем контроля событий рекомбинации и восстановления повреждений ДНК в G2-фазе клеточного цикла. Важность RecQ для целостности генома иллюстрируется заболеваниями, которые возникают как следствие мутаций или сбоев в геликазах RecQ; поэтому крайне важно, чтобы RecQ присутствовал и работал, чтобы гарантировать надлежащий рост и развитие человека.
WRN геликаза
Синдром Вернера АТФ-зависимый хеликаз (ПРПЖДЫ хеликаз) является необычным среди семейного геликаза RecQ ДНК в том , чтобы дополнительно экзонуклеазной активности. WRN взаимодействует с ДНК-PKcs и белковым комплексом Ku . Это наблюдение в сочетании с доказательствами того, что клетки с дефицитом WRN продуцируют обширные делеции в местах соединения негомологичных концов ДНК, предполагает роль белка WRN в процессе репарации негомологичных концов ДНК (NHEJ). [6] WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 (комплекс XRCC4 - ДНК-лигаза 4 ). [7] X4L4 стимулирует активность экзонуклеазы WRN, которая, вероятно, облегчает процессинг конца ДНК до окончательного лигирования X4L4. [7]
WRN также, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК. [6]
WRN участвует в комплексе с белками RAD51 , RAD54, RAD54B и ATR в выполнении стадии рекомбинации во время репарации межцепочечных перекрестных связей ДНК . [8]
Было представлено доказательство того, что WRN играет непосредственную роль в репарации повреждений ДНК, вызванных метилированием . Вероятно, в этом процессе задействованы геликазная и экзонуклеазная активности WRN, которые действуют вместе с ДНК-полимеразой бета в процессе эксцизионной репарации длинных участков . [9]
Было обнаружено, что WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК, вызванных хроническим окислительным стрессом , особенно в медленно реплицирующихся клетках. [10] Это открытие предполагает, что WRN может иметь важное значение в борьбе с окислительными повреждениями ДНК, лежащими в основе нормального старения [10] (см. Теорию старения повреждений ДНК ).
BLM геликаза
Клетки людей с синдромом Блума чувствительны к повреждающим ДНК агентам, таким как УФ и метилметансульфонат [11], что указывает на недостаточную способность к репарации ДНК .
Прорастающие дрожжи Saccharomyces cerevisiae кодируют ортолог белка синдрома Блума (BLM), который обозначен как Sgs1 (малый супрессор роста 1). Sgs1 (BLM) представляет собой геликазу, которая участвует в гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Хеликаза Sgs1 (BLM), по-видимому, является центральным регулятором большинства событий рекомбинации, которые происходят во время мейоза S. cerevisiae . [12] Во время нормального мейоза Sgs1 (BLM) отвечает за направление рекомбинации в сторону альтернативного образования либо ранних некроссоверов, либо соединенных молекул Холлидея , последние впоследствии разрешаются как кроссоверы . [12]
В растении Arabidopsis thaliana гомологи геликазы Sgs1 (BLM) действуют как основные барьеры для образования мейотического кроссовера. [13] Считается, что эти геликазы замещают вторгающуюся цепь, позволяя отжигать ее с другим 3'-выступающим концом двухцепочечного разрыва, что приводит к некроссоверному рекомбинантному образованию с помощью процесса, называемого зависимым от синтеза отжигом цепи (SDSA) (см. Статья в Википедии « Генетическая рекомбинация »). Подсчитано, что только около 5% двунитевых разрывов восстанавливается посредством перекрестной рекомбинации. Sequela-Arnaud et al. [13] предположили, что количество кроссоверов ограничено из-за долгосрочных затрат на перекрестную рекомбинацию, то есть разрушение благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных прошлым естественным отбором .
RECQL4 геликаза
У людей люди с синдромом Ротмунда-Томсона и носители мутации зародышевой линии RECQL4 имеют несколько клинических признаков ускоренного старения . Эти особенности включают атрофические изменения кожи и пигментации, алопецию , остеопению , катаракту и повышенную заболеваемость раком . [14] Мутантные мыши RECQL4 также демонстрируют признаки ускоренного старения. [15]
RECQL4 играет решающую роль в резекции конца ДНК, что является начальным этапом, необходимым для восстановления двухцепочечных разрывов, зависимых от гомологичной рекомбинации (HR). [16] Когда RECQL4 истощается, HR-опосредованная репарация и резекция 5'-конца сильно снижаются in vivo . RECQL4 также представляется необходимыми для других форм репарации ДНК , включая негомологичную конец соединения , нуклеотид эксцизионной репарации и основу ремонта иссечения . [14] Связь репарации ДНК, опосредованной дефицитом RECQL4, с ускоренным старением согласуется с теорией старения, связанной с повреждением ДНК .
Смотрите также
- Синдром Блума
Рекомендации
- Перейти ↑ Bernstein DA, Keck JL (июнь 2003 г.). «Картирование домена Escherichia coli RecQ определяет роли консервативных N- и C-концевых областей в семействе RecQ» . Nucleic Acids Res . 31 (11): 2778–85. DOI : 10.1093 / NAR / gkg376 . PMC 156711 . PMID 12771204 .
- ^ Кобб Дж. А., Бьергбек Л., Гассер С. М. (октябрь 2002 г.). «Хеликазы RecQ: в основе генетической стабильности» . FEBS Lett . 529 (1): 43–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (02) 03269-6 . PMID 12354611 . S2CID 19451131 .
- ^ Канеко Х., Фукао Т, Кондо Н. (2004). «Функция семейства генов геликазы RecQ (особенно BLM) в рекомбинации и соединении ДНК». Adv. Биофиз . 38 : 45–64. DOI : 10.1016 / S0065-227X (04) 80061-3 . PMID 15493327 .
- ^ Ouyang KJ, Woo LL, Ellis NA (2008). "Homologous recombination and maintenance of genome integrity: cancer and aging through the prism of human RecQ helicases". Mech. Ageing Dev. 129 (7–8): 425–40. doi:10.1016/j.mad.2008.03.003. PMID 18430459. S2CID 6804631.
- ^ Hanada K, Hickson ID (September 2007). "Molecular genetics of RecQ helicase disorders". Cell. Mol. Life Sci. 64 (17): 2306–22. doi:10.1007/s00018-007-7121-z. PMID 17571213. S2CID 29287970.
- ^ a b Thompson LH, Schild D (2002). "Recombinational DNA repair and human disease". Mutat. Res. 509 (1–2): 49–78. doi:10.1016/s0027-5107(02)00224-5. PMID 12427531.
- ^ a b Kusumoto R, Dawut L, Marchetti C, Wan Lee J, Vindigni A, Ramsden D, Bohr VA (2008). "Werner protein cooperates with the XRCC4-DNA ligase IV complex in end-processing". Biochemistry. 47 (28): 7548–56. doi:10.1021/bi702325t. PMC 2572716. PMID 18558713.
- ^ Otterlei M, Bruheim P, Ahn B, Bussen W, Karmakar P, Baynton K, Bohr VA (2006). "Werner syndrome protein participates in a complex with RAD51, RAD54, RAD54B and ATR in response to ICL-induced replication arrest". J. Cell Sci. 119 (Pt 24): 5137–46. doi:10.1242/jcs.03291. PMID 17118963.
- ^ Harrigan JA, Wilson DM, Prasad R, Opresko PL, Beck G, May A, Wilson SH, Bohr VA (2006). "The Werner syndrome protein operates in base excision repair and cooperates with DNA polymerase beta". Nucleic Acids Res. 34 (2): 745–54. doi:10.1093/nar/gkj475. PMC 1356534. PMID 16449207.
- ^ a b Szekely AM, Bleichert F, Nümann A, Van Komen S, Manasanch E, Ben Nasr A, Canaan A, Weissman SM (2005). "Werner protein protects nonproliferating cells from oxidative DNA damage". Mol. Cell. Biol. 25 (23): 10492–506. doi:10.1128/MCB.25.23.10492-10506.2005. PMC 1291253. PMID 16287861.
- ^ So S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). "Genetic interactions between BLM and DNA ligase IV in human cells". J. Biol. Chem. 279 (53): 55433–42. doi:10.1074/jbc.M409827200. PMID 15509577.
- ^ a b De Muyt A, Jessop L, Kolar E, Sourirajan A, Chen J, Dayani Y, Lichten M (2012). "BLM helicase ortholog Sgs1 is a central regulator of meiotic recombination intermediate metabolism". Mol. Cell. 46 (1): 43–53. doi:10.1016/j.molcel.2012.02.020. PMC 3328772. PMID 22500736.
- ^ a b Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, Lemhemdi A, Macaisne N, Van Leene J, Gevaert K, De Jaeger G, Chelysheva L, Mercier R (2015). "Multiple mechanisms limit meiotic crossovers: TOP3α and two BLM homologs antagonize crossovers in parallel to FANCM". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112 (15): 4713–8. Bibcode:2015PNAS..112.4713S. doi:10.1073/pnas.1423107112. PMC 4403193. PMID 25825745.
- ^ a b Lu L, Jin W, Wang LL (2017). "Aging in Rothmund-Thomson syndrome and related RECQL4 genetic disorders". Ageing Res. Rev. 33: 30–35. doi:10.1016/j.arr.2016.06.002. PMID 27287744. S2CID 28321025.
- ^ Lu H, Fang EF, Sykora P, Kulikowicz T, Zhang Y, Becker KG, Croteau DL, Bohr VA (2014). "Senescence induced by RECQL4 dysfunction contributes to Rothmund-Thomson syndrome features in mice". Cell Death Dis. 5 (5): e1226. doi:10.1038/cddis.2014.168. PMC 4047874. PMID 24832598.
- ^ Lu H, Shamanna RA, Keijzers G, Anand R, Rasmussen LJ, Cejka P, Croteau DL, Bohr VA (2016). "RECQL4 Promotes DNA End Resection in Repair of DNA Double-Strand Breaks". Cell Rep. 16 (1): 161–73. doi:10.1016/j.celrep.2016.05.079. PMC 5576896. PMID 27320928.
дальнейшее чтение
- Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). "Genome instability as a cause of ageing and cancer: Implications of RecQ helicases". Signal Transduction. 5 (3): 142–151. doi:10.1002/sita.200400052.
- Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "RecQ helicases and topoisomerase III in cancer and aging". Biogerontology. 4 (5): 275–87. doi:10.1023/A:1026218513772. PMID 14618025. S2CID 6242136.
Внешние ссылки
- RecQ Helicases, introduction at UNC's Sekelsky Lab.
- BLM gene encodes a RecQ Helicase, description of the gene