Белок ретинобластомы (название белка , сокращенно PRB ; название гена сокращенно Rb , РБ или RB1 ) представляет собой супрессор опухоли белка , который является дисфункциональным в нескольких основных видов рака . [5] Одной из функций pRb является предотвращение чрезмерного роста клеток путем ингибирования развития клеточного цикла до тех пор, пока клетка не будет готова к делению. Когда клетка готова к делению, pRb фосфорилируется , инактивируя ее, и клеточный цикл может продолжаться. Он также является рекрутером нескольких ферментов ремоделирования хроматина, таких как метилазы.и ацетилазы . [6]
RB1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | RB1 , pRb, RB, ретинобластома 1, OSRC, PPP1R130, p105-Rb, pp110, белок ретинобластомы, транскрипционный корепрессор 1 RB, p110-RB1 | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 614041 MGI : 97874 HomoloGene : 272 GeneCard : RB1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 13: 48,3 - 48,6 Мб | Chr 14: 73,18 - 73,33 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
pRb принадлежит к семейству карманных белков , члены которого имеют карман для функционального связывания других белков. [7] [8] Если онкогенный белок, например, продуцируемый клетками, инфицированными вирусом папилломы человека высокого риска , связывает и инактивирует pRb, это может привести к раку. Ген RB мог быть ответственным за эволюцию многоклеточности у нескольких линий жизни, включая животных. [9]
Имя и генетика
У человека белок кодируется геном RB1 , расположенным на хромосоме 13, а точнее 13q14.1-q14.2 . Если оба аллеля этого гена мутируют в раннем возрасте, белок инактивируется и приводит к развитию рака ретинобластомы , отсюда и название «Rb». Клетки сетчатки не отслаиваются и не заменяются и подвергаются высоким уровням мутагенного УФ-излучения , и, таким образом, большинство нокаутов pRb происходит в тканях сетчатки (но это также было зарегистрировано при некоторых раковых заболеваниях кожи у пациентов из Новой Зеландии, где количество УФ-излучения значительно выше).
Выявлены две формы ретинобластомы: двусторонняя семейная форма и односторонняя спорадическая форма. У людей, страдающих первым, в шесть раз больше шансов заболеть другими видами рака в более позднем возрасте. [10] Это подчеркнуло тот факт, что мутировавший Rb может быть унаследован, и подтвердил гипотезу двух совпадений . Это означает, что для его функции необходим только один рабочий аллель гена-супрессора опухоли (мутировавший ген является рецессивным ), и поэтому оба должны быть мутированы до появления фенотипа рака. В семейной форме мутировавший аллель наследуется вместе с нормальным аллелем. В этом случае, если клетка выдерживает только одну мутацию в другом гене RB , весь Rb в этой клетке будет неэффективен для ингибирования прогрессирования клеточного цикла, позволяя клеткам бесконтрольно делиться и в конечном итоге становиться злокачественными. Более того, поскольку один аллель уже мутирован во всех других соматических клетках, будущая частота рака у этих людей наблюдается с помощью линейной кинетики. [11] Рабочий аллель не обязательно должен подвергаться мутации как таковой, поскольку в таких опухолях часто наблюдается потеря гетерозиготности (LOH).
Однако в спорадической форме оба аллеля должны выдержать мутацию, прежде чем клетка станет злокачественной. Это объясняет, почему люди, страдающие спорадической ретинобластомой, не подвергаются повышенному риску рака в более позднем возрасте, поскольку оба аллеля функционируют во всех других клетках. Заболеваемость раком в спорадических случаях Rb в будущем наблюдается с полиномиальной кинетикой, а не точно квадратичной, как ожидалось, потому что первая мутация должна возникать с помощью нормальных механизмов, а затем может дублироваться LOH, приводя к возникновению опухоли-предшественника .
Ортологи RB1 [12] также были идентифицированы у большинства млекопитающих, для которых доступны полные данные о геноме.
Белки семейства RB / E2F подавляют транскрипцию . [13]
Структура обозначает функцию
Rb - это многофункциональный белок с множеством сайтов связывания и фосфорилирования. Хотя его общая функция рассматривается как связывание и репрессия мишеней E2F , Rb, вероятно, является многофункциональным белком, поскольку он связывается по крайней мере со 100 другими белками. [14]
Rb имеет три основных структурных компонента: карбокси-конец, субъединицу «карман» и амино-конец. В каждом домене существует множество сайтов связывания с белками, а также в общей сложности 15 возможных сайтов фосфорилирования. Как правило, фосфорилирование вызывает блокировку междоменов, которая изменяет конформацию Rb и предотвращает связывание с белками-мишенями. Различные сайты могут фосфорилироваться в разное время, что приводит к множеству возможных конформаций и, вероятно, множеству уровней функций / активности. [15]
Подавление клеточного цикла
Rb ограничивает способность клетки реплицировать ДНК , предотвращая ее переход от фазы G1 ( первая фаза разрыва ) к фазе S ( фаза синтеза ) цикла клеточного деления. [16] Rb связывает и ингибирует димеры, связывающие промотор E2-партнер по димеризации белка (E2F-DP), которые являются факторами транскрипции семейства E2F, которые толкают клетку в S-фазу. [17] [18] [19] [20] [21] [22] Сохраняя E2F-DP инактивированным, RB1 поддерживает клетку в фазе G1, предотвращая прохождение клеточного цикла и действуя как супрессор роста. [8] Комплекс Rb-E2F / DP также привлекает белок гистондеацетилазы (HDAC) к хроматину , снижая транскрипцию факторов, способствующих S-фазе, и дополнительно подавляя синтез ДНК.
Rb снижает уровни белка известных мишеней E2F
Rb обладает способностью обратимо ингибировать репликацию ДНК посредством репрессии транскрипции факторов репликации ДНК. Rb способен связываться с факторами транскрипции в семействе E2F и тем самым ингибировать их функцию. Когда Rb постоянно активируется, это приводит к подавлению необходимых факторов репликации ДНК. В течение 72–96 часов после активной индукции Rb в клетках A2-4 белки целевого фактора репликации ДНК - MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 и RFCp140 - все показали снижение уровней. Наряду со снижением уровней, одновременно происходило и ожидаемое ингибирование репликации ДНК в этих клетках. Однако этот процесс обратим. После индуцированного нокаута Rb клетки, обработанные цисплатином , повреждающим ДНК агентом, были способны продолжать пролиферировать без остановки клеточного цикла, что позволяет предположить, что Rb играет важную роль в запуске хронической остановки S-фазы в ответ на генотоксический стресс.
Одним из таких примеров E2F-регулируемых генов подавлена Rb являются циклин Е и циклин A . Оба эти циклина способны связываться с Cdk2 и облегчать переход в S-фазу клеточного цикла. Через репрессии экспрессии циклин Е и циклин А, Rb способен ингибировать / S переход G1 .
Механизмы репрессии E2F
Существует по крайней мере три различных механизма, с помощью которых pRb может репрессировать транскрипцию промоторов, регулируемых E2F . Хотя эти механизмы известны, неясно, какие из них наиболее важны для контроля клеточного цикла.
E2F представляют собой семейство белков, сайты связывания которых часто находятся в промоторных областях генов пролиферации или развития клеточного цикла. Известно, что от E2F1 до E2F5 связаны с белками семейства белков pRb, в то время как E2F6 и E2F7 не зависят от pRb. В целом, E2F делятся на активаторные E2F и репрессорные E2F, хотя их роль более гибкая, чем в некоторых случаях. Активатор E2Fs являются E2F1, E2F2 и E2F3 в то время как репрессор E2Fs являются E2F4 , E2F5 и E2F6. Активатор E2Fs вместе с E2F4 связываются исключительно с pRb. pRb способен связываться с доменом активации активатора E2F, который блокирует их активность, подавляя транскрипцию генов, контролируемых этим E2F-промотором.
Блокировка предстартовой сборки комплекса
В преиниационном комплекс (ПИК) собирает в ступенчато на промоторе генов для инициации транскрипции. В TFIID связывается с ТАТА для того , чтобы начать сборку TFIIA , рекрутинг других факторов транскрипции и компоненты , необходимые в ПОС. Данные показывают, что pRb способен репрессировать транскрипцию как за счет рекрутирования Rb на промотор, так и за счет присутствия мишени в TFIID .
Присутствие pRb может изменить конформацию комплекса TFIIA / IID на менее активную версию со сниженной аффинностью связывания. pRb также может напрямую мешать их ассоциации в качестве белков, предотвращая образование активного комплекса TFIIA / IID.
Модификация структуры хроматина
pRb действует как рекрутер, который позволяет связывать белки, которые изменяют структуру хроматина, на промоторах, регулируемых E2F. Доступ к этим E2F-регулируемым промоторам транскрипционными факторами блокируется образованием нуклеосом и их дальнейшей упаковкой в хроматин. Образование нуклеосом регулируется посттрансляционными модификациями гистоновых хвостов. Ацетилирование приводит к нарушению структуры нуклеосом. Белки, называемые гистонацетилтрансферазами (HAT), отвечают за ацетилирование гистонов и, таким образом, способствуют ассоциации факторов транскрипции на промоторах ДНК. Деацетилирование, с другой стороны, приводит к образованию нуклеосом и, таким образом, затрудняет размещение факторов транскрипции на промоторах. Гистоновые деацетилазы (HDAC) являются белками, ответственными за облегчение образования нуклеосом и, следовательно, связаны с белками-репрессорами транскрипции.
Rb взаимодействует с гистоновыми деацетилазами HDAC1 и HDAC3 . Rb связывается с HDAC1 в своем карманном домене в области, которая не зависит от его сайта связывания E2F. Рекрутирование Rb гистоновых деацетилаз приводит к репрессии генов на E2F-регулируемых промоторах из-за образования нуклеосом. Некоторые гены, активируемые во время перехода G1 / S, такие как циклин E, репрессируются HDAC во время фазы от ранней до середины G1. Это указывает на то, что подавление генов прогрессии клеточного цикла с помощью HDAC является критическим для способности Rb задерживать клетки в G1. Чтобы еще больше добавить к этому моменту, показано, что комплекс HDAC-Rb разрушается циклином D / Cdk4, уровни которого повышаются и достигают пика во время поздней фазы G1.
Старение, индуцированное Rb
Старение клеток - это состояние, при котором клетки метаболически активны, но больше не могут воспроизводиться. Rb является важным регулятором старения клеток и, поскольку он предотвращает пролиферацию, старение является важным противоопухолевым механизмом. Rb может занимать промоторы, регулируемые E2F, во время старения. Например, Rb был обнаружен на промоторах циклина А и PCNA в стареющих клетках.
Остановка S-фазы
Клетки реагируют на стресс в виде повреждения ДНК, активированных онкогенов или неполноценных условий роста и могут войти в состояние, подобное старению, которое называется «преждевременное старение». Это позволяет клетке предотвращать дальнейшую репликацию в периоды повреждения ДНК или общих неблагоприятных условий. Повреждение ДНК в клетке может вызвать активацию Rb. Роль Rb в подавлении транскрипции генов прогрессирования клеточного цикла приводит к остановке S-фазы, которая предотвращает репликацию поврежденной ДНК.
Активация и деактивация
Когда наступает время для перехода клетки в S-фазу, комплексы циклин-зависимых киназ (CDK) и циклинов фосфорилируют Rb до pRb, позволяя E2F-DP диссоциировать от pRb и становиться активными. [8] Когда E2F свободен, он активирует такие факторы, как циклины (например, циклин E и циклин A), которые продвигают клетку через клеточный цикл, активируя циклин-зависимые киназы, и молекулу, называемую ядерным антигеном пролиферирующих клеток, или PCNA , которая ускоряет Репликация и восстановление ДНК за счет присоединения полимеразы к ДНК. [18] [21] [7] [8] [19] [23] [24]
Инактивация
С 1990-х годов было известно, что Rb инактивируется посредством фосфорилирования. До этого преобладающей моделью было то, что Cyclin D-Cdk 4/6 прогрессивно фосфорилировал его из нефосфорилированного в гиперфосфорилированное состояние (фосфорилирование 14+). Однако недавно было показано, что Rb существует только в трех состояниях: нефосфорилированном, монофосфорилированном и гиперфосфорилированном. У каждого есть уникальная клеточная функция. [25]
До разработки 2D IEF только гиперфосфорилированный Rb отличался от всех других форм, т.е. нефосфорилированный Rb напоминал монофосфорилированный Rb на иммуноблотах. Поскольку Rb находился либо в активном «гипофосфорилированном» состоянии, либо в неактивном «гиперфосфорилированном» состоянии. Однако с помощью 2D IEF теперь известно, что Rb нефосфорилируется в клетках G0 и монофосфорилируется в ранних клетках G1 до гиперфосфорилирования после точки рестрикции в поздних G1. [25]
Монофосфорилирование Rb
Когда клетка входит в G1, циклин D-Cdk4 / 6 фосфорилирует Rb по одному сайту фосфорилирования. Не происходит прогрессирующего фосфорилирования, потому что, когда клетки HFF подвергались длительной активности циклина D-Cdk4 / 6 (и даже нерегулируемой активности) в раннем G1, обнаруживался только монофосфорилированный Rb. Кроме того, эксперименты с тройным нокаутом, добавлением p16 и добавлением ингибитора Cdk 4/6 подтвердили, что циклин D-Cdk 4/6 является единственным фосфорилятором Rb. [25]
На протяжении всего раннего G1 монофосфорилированный Rb существует в виде 14 различных изоформ (15-й сайт фосфорилирования не консервативен у приматов, на которых проводились эксперименты). Вместе эти изоформы представляют собой «гипофосфорилированное» состояние активного Rb, которое, как считалось, существовало. Каждая изоформа имеет разные предпочтения ассоциироваться с разными экзогенно экспрессируемыми E2F. [25]
Недавний отчет показал, что монофосфорилирование контролирует ассоциацию Rb с другими белками и генерирует различные функциональные формы Rb. [26] Все различные монофосфорилированные изоформы Rb ингибируют программу транскрипции E2F и способны блокировать клетки в G1-фазе. Важно, что разные монофосфорилированные формы RB обладают разными транскрипционными выходами, которые выходят за пределы регуляции E2F. [26]
Гиперфосфорилирование
После того, как клетка проходит точку рестрикции, Cyclin E - Cdk 2 гиперфосфорилирует все монофосфорилированные изоформы. Хотя точный механизм неизвестен, одна из гипотез состоит в том, что связывание с С-концом хвоста открывает субъединицу кармана, обеспечивая доступ ко всем сайтам фосфорилирования. Этот процесс является гистерезисным и необратимым, и считается, что накопление монофосфорилированного Rb вызывает этот процесс. Таким образом, бистабильное переключательное поведение Rb можно смоделировать как точку бифуркации: [25]
Контроль функции Rb путем фосфорилирования
Присутствие нефосфорилированного Rb запускает клеточный цикл и поддерживает старение. В конце митоза PP1 дефосфорилирует гиперфосфорилированный Rb непосредственно до его нефосфорилированного состояния. Более того, при циклическом дифференцировании клеток миобластов C2C12 (путем помещения в среду для дифференцировки) присутствовал только нефосфорилированный Rb. Кроме того, эти клетки имели заметно сниженную скорость роста и концентрацию факторов репликации ДНК (что свидетельствует об аресте G0). [25]
Эта функция нефосфорилированного Rb приводит к гипотезе об отсутствии контроля клеточного цикла в раковых клетках: нарушение регуляции циклина D - Cdk 4/6 фосфорилирует нефосфорилированный Rb в стареющих клетках до монофосфорилированного Rb, заставляя их проникать в G1. Механизм переключения активации Cyclin E неизвестен, но одна из гипотез состоит в том, что это метаболический сенсор. Монофосфорилированный Rb вызывает усиление метаболизма, поэтому накопление монофосфорилированного Rb в клетках ранее G0 затем вызывает гиперфосфорилирование и митотический вход. Поскольку любой нефосфорилированный Rb немедленно фосфорилируется, клетка не может выйти из клеточного цикла, что приводит к непрерывному делению. [25]
Повреждение ДНК клеток G0 активирует циклин D - Cdk 4/6, что приводит к монофосфорилированию нефосфорилированного Rb. Затем активный монофосфорилированный Rb вызывает специфическую репрессию генов, нацеленных на E2F. Следовательно, считается, что монофосфорилированный Rb играет активную роль в ответе на повреждение ДНК, так что репрессия гена E2F происходит до тех пор, пока повреждение не будет зафиксировано и клетка не сможет пройти точку рестрикции. В качестве примечания следует помнить об открытии того, что повреждения вызывают активацию циклина D - Cdk 4/6 даже в клетках G0, когда пациентов лечат как химиотерапией, повреждающей ДНК, так и ингибиторами циклина D - Cdk 4/6. [25]
Активация
Во время перехода M-to-G1, pRb затем постепенно дефосфорилируется PP1 , возвращаясь к своему гипофосфорилированному состоянию, подавляющему рост. [8] [27]
Белки семейства Rb являются компонентами комплекса DREAM, состоящего из DP, E2F4 / 5, RB-подобного (p130 / p107) и MuvB (Lin9: Lin37: Lin52: RbAbP4: Lin54). Комплекс DREAM собирается в Go / G1 и поддерживает состояние покоя, собираясь на промоторах> 800 генов клеточного цикла и опосредуя репрессию транскрипции. Сборка DREAM требует зависимого от DYRK1A (Ser / Thr киназы) фосфорилирования основного компонента MuvB, Lin52 по Serine28. Этот механизм является критическим для рекрутирования p130 / p107 в ядро MuvB и, следовательно, сборки DREAM.
Последствия потери рубля
Последствия потери функции Rb зависят от типа клетки и статуса клеточного цикла, поскольку роль Rb в подавлении опухоли изменяется в зависимости от состояния и текущей идентичности клетки.
В покоящихся стволовых клетках G0 предполагается, что Rb поддерживает арест G0, хотя механизм остается в значительной степени неизвестным. Потеря Rb приводит к выходу из состояния покоя и увеличению количества клеток без потери способности клеток к обновлению. В циклических клетках-предшественниках Rb играет роль в контрольных точках G1, S и G2 и способствует дифференцировке. В дифференцированных клетках, которые составляют большинство клеток в организме и предполагается, что они находятся в необратимом G0, Rb поддерживает как задержку, так и дифференцировку. [28]
Таким образом, потеря Rb вызывает множество различных реакций в разных клетках, которые в конечном итоге все могут привести к фенотипам рака. Что касается инициации рака, потеря Rb может вызвать повторный вход в клеточный цикл как в покоящихся, так и в постмитотических дифференцированных клетках посредством дедифференцировки. При прогрессировании рака потеря Rb снижает дифференцирующий потенциал циклических клеток, увеличивает хромосомную нестабильность, предотвращает индукцию клеточного старения, способствует ангиогенезу и увеличивает метастатический потенциал. [28]
Хотя большинство видов рака зависят от гликолиза для производства энергии ( эффект Варбурга ) [29], раковые образования из-за потери Rb имеют тенденцию к усилению окислительного фосфорилирования . [30] Повышенное окислительное фосфорилирование может увеличить стволовость , метастазирование и (при наличии достаточного количества кислорода) клеточную энергию для анаболизма . [30]
In vivo до сих пор не совсем ясно, как и какие типы клеток инициирование рака происходит только с потерей Rb, но ясно, что путь Rb изменяется при большом количестве раковых заболеваний человека. [110] У мышей потери Rb достаточно для инициирования опухолей гипофиза и щитовидной железы, и механизмы инициации этой гиперплазии в настоящее время исследуются. [31]
Неканонические роли
Классический взгляд на роль Rb как супрессора опухолей и регулятора клеточного цикла был разработан в результате исследований механизмов взаимодействия с белками-членами семейства E2F. Тем не менее, больше данных, полученных в результате биохимических экспериментов и клинических испытаний, раскрывают другие функции Rb в клетке, не связанные (или косвенно связанные) с подавлением опухоли. [32]
Функциональный гиперфосфорилированный Rb
В пролиферирующих клетках определенные конформации Rb (когда мотив RxL связан с протеинфосфатазой 1 или когда он ацетилирован или метилирован) устойчивы к фосфорилированию CDK и сохраняют другие функции на протяжении всего клеточного цикла, что позволяет предположить, что не все Rb в клетке предназначены для защиты переход G1 / S. [32]
Исследования также продемонстрировали, что гиперфосфорилированный Rb может специфически связывать E2F1 и образовывать стабильные комплексы на протяжении клеточного цикла для выполнения уникальных неизученных функций, что является неожиданным контрастом с классическим представлением о высвобождении Rb факторов E2F при фосфорилировании. [32]
Таким образом, многие новые открытия в отношении устойчивости Rb к фосфорилированию CDK появляются в исследованиях Rb и проливают свет на новые роли Rb за пределами регуляции клеточного цикла.
Стабильность генома
Rb способен локализоваться в сайтах разрывов ДНК во время процесса репарации и способствовать негомологичному соединению концов и гомологичной рекомбинации за счет образования комплекса с E2F1. Оказавшись на разрывах, Rb способен рекрутировать регуляторы структуры хроматина, такие как активатор транскрипции ДНК-геликазы BRG1. Было показано, что Rb также способен привлекать белковые комплексы, такие как конденсин и когезин, для поддержки структурного поддержания хроматина. [32]
Такие данные предполагают, что в дополнение к своей подавляющей опухоль роли с E2F, Rb также распределяется по всему геному, чтобы помочь в важных процессах поддержания генома, таких как восстановление разрывов ДНК, репликация ДНК, конденсация хромосом и образование гетерохроматина. [32]
Регуляция обмена веществ
Rb также участвует в регуляции метаболизма посредством взаимодействия с компонентами клеточных метаболических путей. Мутации RB1 могут вызывать изменения в метаболизме, включая снижение митохондриального дыхания, снижение активности в цепи переноса электронов и изменения потока глюкозы и / или глутамина. Было обнаружено, что определенные формы Rb локализуются на внешней мембране митохондрий и напрямую взаимодействуют с Bax, способствуя апоптозу. [33]
Как мишень для наркотиков
Rb реактивация
Хотя частота изменений гена RB значительна для многих типов рака человека, включая рак легких, пищевода и печени, изменения в высокоэффективных регуляторных компонентах Rb, таких как CDK4 и CDK6, были основными мишенями для потенциальных терапевтических средств для лечения рака. с нарушением регуляции пути RB. [34] Это привело к недавней разработке и клиническому одобрению FDA трех низкомолекулярных ингибиторов CDK4 / 6 (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc., 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017) и Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly). . 2017)) для лечения определенных подтипов рака груди. Однако недавние клинические исследования, обнаружившие ограниченную эффективность, высокую токсичность и приобретенную резистентность [35] [36] этих ингибиторов, предполагают необходимость дальнейшего выяснения механизмов, влияющих на активность CDK4 / 6, а также изучения других потенциальных мишеней нижестоящего пути Rb к реактивировать функции подавления опухоли Rb. Лечение рака ингибиторами CDK4 / 6 зависит от присутствия Rb в клетке для терапевтического эффекта, ограничивая их использование только раком, в котором RB не мутирован, а уровни белка Rb существенно не истощены. [34]
Прямая реактивация Rb у людей не была достигнута. Однако на мышиных моделях новые генетические методы позволили провести эксперименты по реактивации Rb in vivo. Потеря Rb, индуцированная у мышей с онкогенными KRAS-управляемыми опухолями аденокарциномы легких, сводит на нет необходимость усиления сигнала MAPK для прогрессирования до карциномы и способствует потере приверженности к клону, а также ускоряет приобретение метастатической компетентности. Реактивация Rb у этих мышей спасает опухоли до менее метастатического состояния, но не останавливает полностью рост опухоли из-за предлагаемой перестройки передачи сигналов пути MAPK, который подавляет Rb посредством CDK-зависимого механизма. [37]
Проапоптотические эффекты потери Rb
Помимо попытки повторно активировать опухолевую супрессивную функцию Rb, еще один отличный подход к лечению рака с дисрегулируемым Rb-путем состоит в использовании преимуществ определенных клеточных последствий, вызванных потерей Rb. Было показано, что E2F стимулирует экспрессию проапоптотических генов в дополнение к генам перехода G1 / S, однако раковые клетки разработали защитные сигнальные пути, которые защищают себя от гибели из-за дерегуляции активности E2F. Таким образом, разработка ингибиторов этих защитных путей может быть синтетическим летальным методом уничтожения раковых клеток сверхактивным E2F. [34]
Кроме того, было показано, что проапоптотическая активность p53 сдерживается Rb-путем, так что Rb-дефицитные опухолевые клетки становятся чувствительными к гибели клеток, опосредованной p53. Это открывает двери для исследования соединений, которые могут активировать активность p53 в этих раковых клетках, индуцировать апоптоз и уменьшать пролиферацию клеток. [34]
Регенерация
Хотя потеря опухолевого супрессора, такого как Rb, приводящая к неконтролируемой пролиферации клеток, пагубна в контексте рака, может быть полезно истощить или подавить супрессивные функции Rb в контексте клеточной регенерации. [38] Сбор пролиферативных способностей клеток, индуцированных до контролируемого «ракового» состояния, может помочь в восстановлении поврежденных тканей и замедлить фенотипы старения. Эта идея еще предстоит тщательно изучить как средство против старения и потенциального повреждения клеток.
Улитка
Белок ретинобластомы участвует в росте и развитии млекопитающих волосковых клеток в улитке , и по- видимому, связано с неспособностью клеток к регенерации. Эмбриональным волосковым клеткам, помимо других важных белков, требуется Rb для выхода из клеточного цикла и прекращения деления, что способствует созреванию слуховой системы. Когда млекопитающие дикого типа достигают зрелого возраста, их волосковые клетки улитки становятся неспособными к размножению. В исследованиях, в которых ген Rb удален в улитке мышей, волосковые клетки продолжают размножаться в раннем взрослом возрасте. Хотя это может показаться положительным сдвигом, мыши с нокдауном Rb имеют тенденцию к развитию тяжелой потери слуха из-за дегенерации кортиевого органа . По этой причине Rb, по-видимому, играет важную роль в завершении развития волосковых клеток млекопитающих и поддержании их жизни. [39] [40] Однако очевидно, что без Rb волосковые клетки обладают способностью к пролиферации, поэтому Rb известен как опухолевый супрессор. Временное и точное отключение Rb у взрослых млекопитающих с поврежденными волосковыми клетками может привести к размножению и, следовательно, к успешной регенерации . Было обнаружено, что подавление функции белка ретинобластомы в улитке взрослых крыс вызывает пролиферацию поддерживающих клеток и волосковых клеток . Rb может подавляться путем активации пути sonic hedgehog , который фосфорилирует белки и снижает транскрипцию генов. [41]
Нейроны
Нарушение экспрессии Rb in vitro посредством делеции гена или нокдауна короткой интерферирующей РНК Rb вызывает дальнейшее разветвление дендритов. Кроме того, шванновские клетки , которые обеспечивают существенную поддержку выживания нейронов, путешествуют вместе с нейритами , распространяясь дальше, чем обычно. Ингибирование Rb поддерживает непрерывный рост нервных клеток. [42]
Взаимодействия
Известно, что Rb взаимодействует более чем с 300 белками, некоторые из которых перечислены ниже:
- Ген Abl [43] [44]
- Рецептор андрогенов [45] [46]
- Фактор транскрипции, противодействующий апоптозу [47] [48]
- ARID4A [49]
- Арилуглеводородный рецептор [50]
- BRCA1 [51] [52] [53]
- BRF1 [54] [55]
- C-июн [56]
- C-Raf [57] [58]
- CDK9 [59]
- CUTL1 [60]
- Циклин А1 [61]
- Циклин D1 [62] [63]
- Циклин Т2 [59]
- DNMT1 [64]
- E2F1 [65] [66] [67] [68] [69] [17] [70]
- E2F2 , [71]
- E4F1 [68]
- EID1 [72] [73]
- ENC1 [74]
- FRK [75]
- HBP1 [76]
- HDAC1 [49] [77] [78] [79] [80] [81] [82]
- HDAC3 [49] [83]
- Гистондеацетилаза 2 [49]
- Инсулин [84]
- JARID1A [85] [86]
- LIN9 [87]
- MCM7 [88]
- MORF4L1 [66] [89]
- MRFAP1 , [66] [89]
- MyoD [90] [91]
- NCOA6 [92]
- PA2G4 [93]
- Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом [83]
- PIK3R3 [94]
- Ингибитор активатора плазминогена-2 [95]
- Полимераза (направленная ДНК), альфа-1 [96]
- PRDM2 [97]
- PRKRA [98]
- Prohibitin [58] [99]
- Белок промиелоцитарного лейкоза [100]
- RBBP4 [65] [101]
- RBBP7 [53] [101]
- RBBP8 [77] [102]
- RBBP9 [103]
- SNAPC1 [104]
- SKP2 [105] [106]
- SNAPC3 [104]
- SNW1 [107]
- SUV39H1 [108] [109]
- TAF1 [62] [110] [111] [112]
- THOC1 [113]
- TRAP1 [114]
- TRIP11 [115]
- UBTF [116]
- USP4 . [117]
Обнаружение
Было разработано несколько методов обнаружения мутаций гена RB1 [118], включая метод, который может обнаруживать большие делеции, которые коррелируют с ретинобластомой на поздней стадии. [119]
Смотрите также
- p53 - участвует в функции поддержки репарации ДНК pRb
- Корегулятор транскрипции
- Ретинобластома
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000139687 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022105 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Мерфри А.Л., Бенедикт В.Ф. (март 1984 г.). «Ретинобластома: ключи к онкогенезу человека». Наука . 223 (4640): 1028–33. Bibcode : 1984Sci ... 223.1028L . DOI : 10.1126 / science.6320372 . PMID 6320372 .
- ^ Shao Z, Роббинс PD (январь 1995 г.). «Дифференциальная регуляция E2F и Sp1-опосредованной транскрипции циклинами G1». Онкоген . 10 (2): 221–8. PMID 7838522 .
- ^ а б Кореняк М., Брем А. (октябрь 2005 г.). «Комплексы E2F-Rb, регулирующие транскрипцию генов, важных для дифференцировки и развития». Текущее мнение в области генетики и развития . 15 (5): 520–7. DOI : 10.1016 / j.gde.2005.07.001 . PMID 16081278 .
- ^ а б в г д Мюнгер К., Хоули П.М. (ноябрь 2002 г.). «Функции иммортализации и трансформации вируса папилломы человека». Вирусные исследования . 89 (2): 213–28. DOI : 10.1016 / S0168-1702 (02) 00190-9 . PMID 12445661 .
- ^ Гальего Дж. (Май 2016 г.). «Многоклеточная жизнь была вызвана тем же геном, который подавляет рак» . Канзасский государственный университет.
- ^ Кляйнерман Р.А., Такер М.А., Тарон Р.Э., Абрамсон Д.Х., Седдон Дж. М., Стовалл М. и др. (Апрель 2005 г.). «Риск нового рака после лучевой терапии у лиц, длительное время переживших ретинобластому: расширенное наблюдение». Журнал клинической онкологии . 23 (10): 2272–9. DOI : 10.1200 / JCO.2005.05.054 . PMID 15800318 .
- ^ Knudson AG (апрель 1971 г.). «Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 68 (4): 820–3. Bibcode : 1971PNAS ... 68..820K . DOI : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID 5279523 .
- ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность RB1» .
- ^ Фролов М.В., Дайсон Н.Дж. (май 2004 г.). «Молекулярные механизмы E2F-зависимой активации и pRB-опосредованной репрессии» . Журнал клеточной науки . 117 (Pt 11): 2173–81. DOI : 10,1242 / jcs.01227 . PMID 15126619 .
- ^ Моррис Э.Дж., Дайсон Нью-Джерси (2001). «Белковые партнеры ретинобластомы» . Достижения в исследованиях рака . 82 : 1–54 . DOI : 10.1016 / S0065-230X (01) 82001-7 . ISBN 9780120066827. PMID 11447760 .
- ^ Дик Ф.А., Рубин С.М. (май 2013 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе функции белка RB» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 14 (5): 297–306. DOI : 10.1038 / nrm3567 . PMC 4754300 . PMID 23594950 .
- ^ Гудрич Д.В., Ван Н.П., Цянь Ю.В., Ли Э.Й., Ли У.Х. (октябрь 1991). «Продукт гена ретинобластомы регулирует прохождение фазы G1 клеточного цикла». Cell . 67 (2): 293–302. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90181-w . PMID 1655277 . S2CID 12990398 .
- ^ а б Ву С.Л., Цукерберг Л.Р., Нгву К., Харлоу Е., Лис Дж. А. (май 1995 г.). «Связь in vivo белков семейства E2F и DP» . Молекулярная и клеточная биология . 15 (5): 2536–46. DOI : 10.1128 / mcb.15.5.2536 . PMC 230484 . PMID 7739537 .
- ^ а б Funk JO, Waga S, Harry JB, Espling E, Stillman B, Galloway DA (август 1997). «Ингибирование активности CDK и PCNA-зависимой репликации ДНК с помощью p21 блокируется взаимодействием с онкобелком Е7 HPV-16» . Гены и развитие . 11 (16): 2090–100. DOI : 10.1016 / 0168-9525 (97) 90029-9 . PMC 316456 . PMID 9284048 .
- ^ а б Де Вейльдер Л., Жубес Дж, Инзе Д. (декабрь 2003 г.). «Переходы клеточного цикла растений» . Текущее мнение в биологии растений . 6 (6): 536–43. DOI : 10.1016 / j.pbi.2003.09.001 . PMID 14611951 .
- ^ де Ягер С.М., Моган С., Девитт В., Скофилд С., Мюррей Дж. А. (июнь 2005 г.). «Контекст развития контроля клеточного цикла у растений». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 16 (3): 385–96. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2005.02.004 . PMID 15840447 .
- ^ а б Гринблатт Р.Дж. (2005). «Вирусы папилломы человека: болезни, диагностика и возможная вакцина». Информационный бюллетень клинической микробиологии . 27 (18): 139–45. DOI : 10.1016 / j.clinmicnews.2005.09.001 .
- ^ Sinal SH, Woods CR (октябрь 2005 г.). «Инфекции вируса папилломы человека половых и дыхательных путей у детей раннего возраста». Семинары по детским инфекционным болезням . 16 (4): 306–16. DOI : 10,1053 / j.spid.2005.06.010 . PMID 16210110 .
- ^ Дас С.К., Хашимото Т., Симидзу К., Йошида Т., Сакаи Т., Сова И. и др. (Ноябрь 2005 г.). «Фукоксантин индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1 в клетках карциномы толстой кишки человека посредством активации p21WAF1 / Cip1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 1726 (3): 328–35. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2005.09.007 . PMID 16236452 .
- ^ Барткова Дж., Грон Б., Дабелстин Э., Бартек Дж. (Февраль 2003 г.). «Белки, регулирующие клеточный цикл, при заживлении ран у человека». Архивы оральной биологии . 48 (2): 125–32. DOI : 10.1016 / S0003-9969 (02) 00202-9 . PMID 12642231 .
- ^ Б с д е е г ч Нарасимха AM, Каулич М., Шапиро Г.С., Чой Ю.Дж., Сицински П., Дауди С.Ф. (июнь 2014 г.). «Циклин D активирует опухолевый супрессор Rb путем монофосфорилирования» . eLife . 3 . DOI : 10.7554 / eLife.02872 . PMC 4076869 . PMID 24876129 .
- ^ а б Санидас И., Моррис Р., Фелла К.А., Рамде PH, Бухали М., Тай ЕС и др. (Март 2019 г.). «Код монофосфорилирования модулирует функцию RB» . Молекулярная клетка . 73 (5): 985–1000.e6. DOI : 10.1016 / j.molcel.2019.01.004 . PMC 6424368 . PMID 30711375 .
- ^ Виетри М., Бьянки М., Ладлоу Дж. В., Митнахт С., Вилла-Моруцци Е. (февраль 2006 г.). «Прямое взаимодействие между каталитической субъединицей протеинфосфатазы 1 и pRb» . Cancer Cell International . 6 : 3. DOI : 10,1186 / 1475-2867-6-3 . PMC 1382259 . PMID 16466572 .
- ^ а б Burkhart DL, Sage J (сентябрь 2008 г.). «Клеточные механизмы подавления опухоли геном ретинобластомы» . Обзоры природы. Рак . 8 (9): 671–82. DOI : 10.1038 / nrc2399 . PMC 6996492 . PMID 18650841 .
- ^ Сейфрид TN, Шелтон LM (2010). «Рак как нарушение обмена веществ» . Питание и обмен веществ . 7 : 7. DOI : 10,1186 / 1743-7075-7-7 . PMC 2845135 . PMID 20181022 .
- ^ а б Zacksenhaus E, Shrestha M, Liu JC, Jiang Z (2017). «Митохондриальный OXPHOS, вызванный дефицитом RB1 при раке молочной железы: последствия для анаболического метаболизма, стебля и метастазирования». Тенденции рака . 3 (11): 768–779. DOI : 10.1016 / j.trecan.2017.09.002 . PMID 29120753 .
- ^ Sage J (июль 2012 г.). «Супрессор опухолей ретинобластомы и биология стволовых клеток» . Гены и развитие . 26 (13): 1409–20. DOI : 10,1101 / gad.193730.112 . PMC 3403009 . PMID 22751497 .
- ^ а б в г д Дик Ф.А., Гудрич Д.В., Сейдж Дж., Дайсон Нью-Джерси (июль 2018 г.). «Неканонические функции белка RB при раке» . Обзоры природы. Рак . 18 (7): 442–451. DOI : 10.1038 / s41568-018-0008-5 . PMC 6693677 . PMID 29692417 .
- ^ Дайсон, штат Нью-Джерси (июль 2016 г.). «RB1: прототип опухолевого супрессора и загадка» . Гены и развитие . 30 (13): 1492–502. DOI : 10,1101 / gad.282145.116 . PMC 4949322 . PMID 27401552 .
- ^ а б в г Кнудсен Е.С., Ван Дж.Й. (февраль 2010 г.). «Ориентация на RB-путь в терапии рака» . Клинические исследования рака . 16 (4): 1094–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0787 . PMC 2822892 . PMID 20145169 .
- ^ Bui TB, Burgers DM, Agterof MJ, van de Garde EM (2019). «Реальная эффективность Palbociclib по сравнению с результатами клинических испытаний у пациентов с прогрессирующим / метастатическим раком груди, который прогрессировал на предыдущей эндокринной терапии» . Рак груди . 13 : 1178223418823238. дои : 10,1177 / 1178223418823238 . PMC 6330732 . PMID 30675102 .
- ^ Патнаик А., Розен Л.С., Толани С.М., Толчер А.В., Голдман Дж. В., Ганди Л. и др. (Июль 2016 г.). «Эффективность и безопасность Abemaciclib, ингибитора CDK4 и CDK6, для пациентов с раком груди, немелкоклеточным раком легкого и другими солидными опухолями» . Открытие рака . 6 (7): 740–53. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-16-0095 . PMID 27217383 .
- ^ Уолтер Д.М., Йейтс Т.Дж., Руис-Торрес М., Ким-Киселак С., Гудиель А.А., Дешпанде С. и др. (Май 2019 г.). «RB ограничивает верность клонов и множественные стадии прогрессирования опухоли и метастазирования» . Природа . 569 (7756): 423–427. Bibcode : 2019Natur.569..423W . DOI : 10.1038 / s41586-019-1172-9 . PMC 6522292 . PMID 31043741 .
- ^ Померанц Дж. Х., Блау Х. М. (июнь 2013 г.). «Подавители опухолей: усилители или подавители регенерации?» . Развитие . 140 (12): 2502–12. DOI : 10.1242 / dev.084210 . PMC 3666379 . PMID 23715544 .
- ^ Сейдж К., Хуанг М., Воллрат М.А., Браун М.С., Хайндс П.В., Кори Д.П. и др. (Май 2006 г.). «Важная роль белка ретинобластомы в развитии волосковых клеток млекопитающих и слухе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (19): 7345–50. Bibcode : 2006PNAS..103.7345S . DOI : 10.1073 / pnas.0510631103 . PMC 1450112 . PMID 16648263 .
- ^ Вебер Т., Корбетт М.К., Чоу Л.М., Валентайн МБ, Бейкер С.Дж., Цзо Дж. (Январь 2008 г.). «Быстрый повторный вход в клеточный цикл и гибель клеток после острой инактивации продукта гена ретинобластомы в постнатальных волосковых клетках улитки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (2): 781–5. Bibcode : 2008PNAS..105..781W . DOI : 10.1073 / pnas.0708061105 . PMC 2206613 . PMID 18178626 .
- ^ Лу Н, Чен И, Ван З, Чен Дж, Линь Кью, Чен Зи, Ли Х (январь 2013 г.). «Sonic hedgehog инициирует регенерацию волосковых клеток улитки посредством подавления белка ретинобластомы» . Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 430 (2): 700–5. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2012.11.088 . PMC 3579567 . PMID 23211596 .
- ^ Кристи К.Дж., Кришнан А., Мартинес Дж. А., Парди К., Сингх Б., Итон С., Зочодне Д. (апрель 2014 г.). «Повышение регенерации нервов у взрослых за счет нокдауна белка ретинобластомы» . Nature Communications . 5 : 3670. Bibcode : 2014NatCo ... 5,3670C . DOI : 10.1038 / ncomms4670 . PMC 5028199 . PMID 24752312 .
- ^ Миямура Т., Нисимура Дж., Юфу Й., Навата Х. (февраль 1997 г.). «Взаимодействие BCR-ABL с белком ретинобластомы в клеточных линиях, положительных по хромосоме Филадельфии». Международный журнал гематологии . 65 (2): 115–21. DOI : 10.1016 / S0925-5710 (96) 00539-7 . PMID 9071815 .
- ^ Велч П.Дж., Ван Дж.Й. (ноябрь 1993 г.). «С-концевой белок-связывающий домен в белке ретинобластомы регулирует ядерную тирозинкиназу c-Abl в клеточном цикле» . Cell . 75 (4): 779–90. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90497-E . PMID 8242749 .
- ^ Лу Дж., Даниэльсен М. (ноябрь 1998 г.). «Дифференциальная регуляция андрогенных и глюкокортикоидных рецепторов белком ретинобластомы» . Журнал биологической химии . 273 (47): 31528–33. DOI : 10.1074 / jbc.273.47.31528 . PMID 9813067 .
- ^ Йе С., Миямото Х., Нисимура К., Кан Х., Ладлоу Дж., Сяо П. и др. (Июль 1998 г.). «Ретинобластома, опухолевый супрессор, является коактиватором рецептора андрогена в клетках DU145 рака простаты человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 248 (2): 361–7. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.8974 . PMID 9675141 .
- ^ Бруно Т., Де Анжелис Р., Де Никола Ф, Барбато С., Ди Падова М., Корби Н. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Che-1 влияет на рост клеток, препятствуя рекрутированию HDAC1 Rb». Раковая клетка . 2 (5): 387–99. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (02) 00182-4 . PMID 12450794 .
- ^ Fanciulli M, Bruno T., Di Padova M, De Angelis R, Iezzi S, Iacobini C, et al. (Май 2000 г.). «Идентификация нового партнера субъединицы 11 РНК-полимеразы II, Che-1, который взаимодействует и влияет на функцию подавления роста Rb». Журнал FASEB . 14 (7): 904–12. DOI : 10.1096 / fasebj.14.7.904 . PMID 10783144 .
- ^ а б в г Лай А., Ли Дж. М., Ян В. М., Де Каприо Дж. А., Кэлин В. Г., Сето Е., Брантон П. Э. (октябрь 1999 г.). «RBP1 задействует как зависимую от гистондеацетилазы, так и независимую репрессивную активность белков семейства ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (10): 6632–41. DOI : 10.1128 / mcb.19.10.6632 . PMC 84642 . PMID 10490602 .
- ^ Ге Н.Л., Эльферик С.Дж. (август 1998 г.). «Прямое взаимодействие между арилуглеводородным рецептором и белком ретинобластомы. Связывание передачи сигналов диоксина с клеточным циклом» . Журнал биологической химии . 273 (35): 22708–13. DOI : 10.1074 / jbc.273.35.22708 . PMID 9712901 .
- ^ Апреликова О.Н., Фанг Б.С., Мейснер Э.Г., Коттер С., Кэмпбелл М., Кутиала А. и др. (Октябрь 1999 г.). «Остановка роста, связанная с BRCA1, зависит от RB» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (21): 11866–71. Bibcode : 1999PNAS ... 9611866A . DOI : 10.1073 / pnas.96.21.11866 . PMC 18378 . PMID 10518542 .
- ^ Fan S, Yuan R, Ma YX, Xiong J, Meng Q, Erdos M и др. (Август 2001 г.). «Нарушение мотива LXCXE BRCA1 изменяет функциональную активность BRCA1 и регуляцию семейства RB, но не связывает белок RB» . Онкоген . 20 (35): 4827–41. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204666 . PMID 11521194 .
- ^ а б Yarden RI, Brody LC (апрель 1999 г.). «BRCA1 взаимодействует с компонентами гистондеацетилазного комплекса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (9): 4983–8. Bibcode : 1999PNAS ... 96.4983Y . DOI : 10.1073 / pnas.96.9.4983 . PMC 21803 . PMID 10220405 .
- ^ Джонстон И.М., Эллисон С.Дж., Мортон Дж. П., Шрамм Л., Скотт П. Д., Белый Р. Дж. (Июнь 2002 г.). «СК2 образует стабильный комплекс с TFIIIB и активирует транскрипцию РНК-полимеразы III в клетках человека» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (11): 3757–68. DOI : 10.1128 / MCB.22.11.3757-3768.2002 . PMC 133823 . PMID 11997511 .
- ^ Сатклифф Дж. Э., Кэрнс Калифорния, Маклис А., Эллисон С. Дж., Тош К., Уайт Р. Дж. (Июнь 1999 г.). «Фактор транскрипции РНК-полимеразы III IIIB является мишенью для репрессии карманных белков p107 и p130» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (6): 4255–61. DOI : 10.1128 / mcb.19.6.4255 . PMC 104385 . PMID 10330166 .
- ^ Nishitani J, Nishinaka T., Cheng CH, Rong W, Yokoyama KK, Chiu R (февраль 1999 г.). «Привлечение белка ретинобластомы к c-Jun усиливает активность транскрипции, опосредованную сайтом связывания AP-1» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5454–61. DOI : 10.1074 / jbc.274.9.5454 . PMID 10026157 .
- ^ Ван С., Гош Р.Н., Челлаппан С.П. (декабрь 1998 г.). «Raf-1 физически взаимодействует с Rb и регулирует его функцию: связь между митогенной передачей сигналов и регуляцией клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (12): 7487–98. DOI : 10.1128 / mcb.18.12.7487 . PMC 109329 . PMID 9819434 .
- ^ а б Ван С., Нат Н., Фусаро Г., Челлаппан С. (ноябрь 1999 г.). «Rb и запретитин нацелены на отдельные области E2F1 для репрессии и отвечают на разные восходящие сигналы» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (11): 7447–60. DOI : 10.1128 / mcb.19.11.7447 . PMC 84738 . PMID 10523633 .
- ^ а б Симоне С., Багелла Л., Беллан С., Джордано А. (июнь 2002 г.). «Физическое взаимодействие между pRb и комплексом cdk9 / cyclinT2» . Онкоген . 21 (26): 4158–65. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205511 . PMID 12037672 .
- ^ Гупта С., Луонг М.Х., Блеуминг С.А., Миле А., Луонг М., Янг Д. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Опухолевый супрессор pRB функционирует как ко-репрессор смещающего белка CCAAT (CDP / разрез), регулируя транскрипцию гистона H4, контролируемую клеточным циклом». Журнал клеточной физиологии . 196 (3): 541–56. DOI : 10.1002 / jcp.10335 . PMID 12891711 .
- ^ Ян Р., Мюллер С., Хюнь В., Фунг Ю.К., Йи А.С., Кёффлер Х.П. (март 1999 г.). «Функции циклина A1 в клеточном цикле и его взаимодействия с фактором транскрипции E2F-1 и белками семейства Rb» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (3): 2400–7. DOI : 10.1128 / mcb.19.3.2400 . PMC 84032 . PMID 10022926 .
- ^ а б Зигерт Дж. Л., Раштон Дж. Дж., Селлерс В. Р., Келин В. Г., Роббинс П. Д. (ноябрь 2000 г.). «Циклин D1 подавляет опосредованное белком ретинобластомы ингибирование активности киназы TAFII250» . Онкоген . 19 (50): 5703–11. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203966 . PMID 11126356 .
- ^ Дауди С.Ф., Хайндс П.В., Луи К., Рид С.И., Арнольд А., Вайнберг Р.А. (май 1993 г.). «Физическое взаимодействие белка ретинобластомы с D-циклинами человека». Cell . 73 (3): 499–511. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90137-F . PMID 8490963 . S2CID 24708871 .
- ^ Робертсон К.Д., Айт-Си-Али С., Йокочи Т., Уэйд П.А., Джонс П.Л., Вольф А.П. (июль 2000 г.). «DNMT1 образует комплекс с Rb, E2F1 и HDAC1 и репрессирует транскрипцию с E2F-чувствительных промоторов». Генетика природы . 25 (3): 338–42. DOI : 10.1038 / 77124 . PMID 10888886 . S2CID 10983932 .
- ^ а б Николас Э., Айт-Си-Али С., Труш Д. (август 2001 г.). «Гистондеацетилаза HDAC3 нацеливает RbAp48 на белок ретинобластомы» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (15): 3131–6. DOI : 10.1093 / NAR / 29.15.3131 . PMC 55834 . PMID 11470869 .
- ^ а б в Пардо П.С., Люнг Дж. К., Луччеси Дж. К., Перейра-Смит О. М. (декабрь 2002 г.). «MRG15, новый белок хромодомена, присутствует в двух различных мультибелковых комплексах, участвующих в активации транскрипции» . Журнал биологической химии . 277 (52): 50860–6. DOI : 10.1074 / jbc.M203839200 . PMID 12397079 .
- ^ Choubey D, Li SJ, Datta B, Gutterman JU, Lengyel P (октябрь 1996 г.). «Ингибирование E2F-опосредованной транскрипции с помощью p202» . Журнал EMBO . 15 (20): 5668–78. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00951.x . PMC 452311 . PMID 8896460 .
- ^ а б Fajas L, Paul C, Zugasti O, Le Cam L, Polanowska J, Fabbrizio E, et al. (Июль 2000 г.). «pRB связывает и модулирует трансрепрессирующую активность E1A-регулируемого фактора транскрипции p120E4F» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (14): 7738–43. Bibcode : 2000PNAS ... 97.7738F . DOI : 10.1073 / pnas.130198397 . PMC 16614 . PMID 10869426 .
- ^ Дайсон Н., Дембски М., Фаттей А., Нгву К., Юэн М., Хелин К. (декабрь 1993 г.). «Анализ p107-ассоциированных белков: p107 ассоциирует с формой E2F, которая отличается от pRB-ассоциированного E2F-1» . Журнал вирусологии . 67 (12): 7641–7. DOI : 10,1128 / JVI.67.12.7641-7647.1993 . PMC 238233 . PMID 8230483 .
- ^ Таниура Х., Танигучи Н., Хара М., Йошикава К. (январь 1998 г.). «Некдин, постмитотический нейрон-специфический супрессор роста, взаимодействует с вирусными трансформирующими белками и клеточным фактором транскрипции E2F1» . Журнал биологической химии . 273 (2): 720–8. DOI : 10.1074 / jbc.273.2.720 . PMID 9422723 .
- ^ Ли К., Чанг Дж. Х., Ли Х. С., Чо Й. (декабрь 2002 г.). «Структурная основа распознавания домена трансактивации E2F супрессором опухоли ретинобластомы» . Гены и развитие . 16 (24): 3199–212. DOI : 10,1101 / gad.1046102 . PMC 187509 . PMID 12502741 .
- ^ Мияке С., Селлерс В. Р., Сафран М., Ли Х, Чжао В., Гроссман С. Р. и др. (Декабрь 2000 г.). «Клетки разлагают новый ингибитор дифференцировки с E1A-подобными свойствами при выходе из клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8889–902. DOI : 10.1128 / MCB.20.23.8889-8902.2000 . PMC 86544 . PMID 11073989 .
- ^ MacLellan WR, Xiao G, Abdellatif M, Schneider MD (декабрь 2000 г.). «Новый белок, связывающий Rb и p300, ингибирует трансактивацию MyoD» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 8903–15. DOI : 10.1128 / MCB.20.23.8903-8915.2000 . PMC 86545 . PMID 11073990 .
- ^ Ким Т.А., Лим Дж., Ота С., Раджа С., Роджерс Р., Ривнай Б. и др. (Май 1998 г.). «NRP / B, новый белок ядерного матрикса, связывается с p110 (RB) и участвует в дифференцировке нейронов» . Журнал клеточной биологии . 141 (3): 553–66. DOI : 10.1083 / jcb.141.3.553 . PMC 2132755 . PMID 9566959 .
- ^ Крейвен Р.Дж., РГ по раку, Лю Э.Т. (сентябрь 1995 г.). «Ядерная тирозинкиназа Rak ассоциируется с белком ретинобластомы pRb». Исследования рака . 55 (18): 3969–72. PMID 7664264 .
- ^ Лаванда П., Вандель Л., Баннистер А.Дж., Кузаридес Т. (июнь 1997 г.). «Фактор транскрипции HMG-box HBP1 является мишенью для карманных белков и E1A» . Онкоген . 14 (22): 2721–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201243 . PMID 9178770 .
- ^ а б Дик Ф.А., Sailhamer E, Дайсон, штат Нью-Джерси (май 2000 г.). «Мутагенез кармана pRB показывает, что функции остановки клеточного цикла отделены от связывания с вирусными онкобелками» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (10): 3715–27. DOI : 10.1128 / MCB.20.10.3715-3727.2000 . PMC 85672 . PMID 10779361 .
- ^ Фукс Ф., Бюргерс В.А., Брем А., Хьюз-Дэвис Л., Кузаридес Т. (январь 2000 г.). «ДНК-метилтрансфераза Dnmt1 ассоциируется с активностью гистондеацетилазы». Генетика природы . 24 (1): 88–91. DOI : 10.1038 / 71750 . PMID 10615135 . S2CID 20428600 .
- ^ Puri PL, Iezzi S, Stiegler P, Chen TT, Schiltz RL, Muscat GE и др. (Октябрь 2001 г.). «Гистоновые деацетилазы класса I последовательно взаимодействуют с MyoD и pRb во время скелетного миогенеза». Молекулярная клетка . 8 (4): 885–97. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00373-2 . PMID 11684023 .
- ^ Ван С., Фусаро Дж., Падманабхан Дж., Челлаппан С.П. (декабрь 2002 г.). «Prohibitin совместно локализуется с Rb в ядре и рекрутирует N-CoR и HDAC1 для репрессии транскрипции» . Онкоген . 21 (55): 8388–96. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205944 . PMID 12466959 .
- ^ Луо RX, Постиго А.А., декан округа Колумбия (февраль 1998 г.). «Rb взаимодействует с гистондеацетилазой, подавляя транскрипцию». Cell . 92 (4): 463–73. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80940-X . PMID 9491888 . S2CID 18857544 .
- ^ Феррейра Р., Магнаги-Жаулин Л., Робин П., Харел-Беллан А., Траш Д. (сентябрь 1998 г.). «Три члена семейства карманных белков обладают общей способностью подавлять активность E2F за счет привлечения гистондеацетилазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (18): 10493–8. Bibcode : 1998PNAS ... 9510493F . DOI : 10.1073 / pnas.95.18.10493 . PMC 27922 . PMID 9724731 .
- ^ а б Фахас Л., Эглер В., Райтер Р., Хансен Дж., Кристиансен К., Дебрил М.Б. и др. (Декабрь 2002 г.). «Комплекс ретинобластома-гистондеацетилаза 3 ингибирует PPARgamma и дифференцировку адипоцитов». Клетка развития . 3 (6): 903–10. DOI : 10.1016 / S1534-5807 (02) 00360-X . PMID 12479814 .
- ^ Радулеску Р.Т., Беллитти М.Р., Руво М., Кассани Г., Фассина Г. (январь 1995 г.). «Связывание инсулинового мотива LXCXE с гексапептидом, полученным из белка ретинобластомы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 206 (1): 97–102. DOI : 10.1006 / bbrc.1995.1014 . PMID 7818556 .
- ^ Чан SW, Hong W (июль 2001 г.). «Связывающий ретинобластому белок 2 (Rbp2) усиливает транскрипцию, опосредованную рецептором ядерного гормона» . Журнал биологической химии . 276 (30): 28402–12. DOI : 10.1074 / jbc.M100313200 . PMID 11358960 .
- ^ Ким Ю.В., Оттерсон Г.А., Кратцке Р.А., Коксон А.Б., Кей Ф.Дж. (ноябрь 1994 г.). «Дифференциальная специфичность связывания ретинобластомного связывающего белка 2 с RB, p107 и TATA-связывающим белком» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7256–64. DOI : 10.1128 / mcb.14.11.7256 . PMC 359260 . PMID 7935440 .
- ^ Gagrica S, Hauser S, Kolfschoten I, Osterloh L, Agami R, Gaubatz S (ноябрь 2004 г.). «Ингибирование онкогенной трансформации Lin-9 млекопитающих, pRB-ассоциированным белком» . Журнал EMBO . 23 (23): 4627–38. DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600470 . PMC 533054 . PMID 15538385 .
- ^ Штернер Дж. М., Дью-Найт С., Мусаль С., Корнблут С., Горовиц Дж. М. (май 1998 г.). «Отрицательная регуляция репликации ДНК белком ретинобластомы опосредована его ассоциацией с MCM7» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (5): 2748–57. DOI : 10.1128 / mcb.18.5.2748 . PMC 110654 . PMID 9566894 .
- ^ а б Леунг Дж. К., Берубе Н., Венейбл С., Ахмед С., Тимченко Н., Перейра-Смит О. М. (октябрь 2001 г.). «MRG15 активирует промотор B-myb посредством образования ядерного комплекса с белком ретинобластомы и новым белком PAM14» . Журнал биологической химии . 276 (42): 39171–8. DOI : 10.1074 / jbc.M103435200 . PMID 11500496 .
- ^ Mal A, Sturniolo M, Schiltz RL, Ghosh MK, Harter ML (апрель 2001 г.). «Роль гистондеацетилазы HDAC1 в модулировании транскрипционной активности MyoD: ингибирование миогенной программы» . Журнал EMBO . 20 (7): 1739–53. DOI : 10.1093 / emboj / 20.7.1739 . PMC 145490 . PMID 11285237 .
- ^ Гу В., Шнайдер Дж., Кондорелли Дж., Каушал С., Махдави В., Надаль-Жинард Б. (февраль 1993 г.). «Взаимодействие миогенных факторов и белка ретинобластомы опосредует обязательство и дифференцировку мышечных клеток». Cell . 72 (3): 309–24. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90110-C . PMID 8381715 . S2CID 21581966 .
- ^ Гу YH, Na SY, Zhang H, Xu J, Hong S, Cheong J и др. (Февраль 2004 г.). «Взаимодействие между активирующим сигнальным коинтегратором-2 и ретинобластомой, супрессором опухоли при трансактивации рецептора андрогенов» . Журнал биологической химии . 279 (8): 7131–5. DOI : 10.1074 / jbc.M312563200 . PMID 14645241 .
- ^ Ся Х, Ченг А., Арендодатель Т, Чжан И, Гамбург А.В. (май 2001 г.). «Ebp1, белок, связывающий ErbB-3, взаимодействует с Rb и влияет на регуляцию транскрипции Rb». Журнал клеточной физиологии . 187 (2): 209–17. DOI : 10.1002 / jcp.1075 . PMID 11268000 .
- ^ Xia X, Cheng A, Akinmade D, Hamburger AW (март 2003 г.). «N-концевые 24 аминокислоты регуляторной субъединицы p55 гамма фосфоинозитид-3-киназы связывают Rb и вызывают остановку клеточного цикла» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (5): 1717–25. DOI : 10.1128 / MCB.23.5.1717-1725.2003 . PMC 151709 . PMID 12588990 .
- ^ Дарнелл Г.А., Анталис ТМ, Джонстон Р.В., Стрингер Б.В., Огборн С.М., Харрих Д., Зурбьер А. (сентябрь 2003 г.). «Ингибирование деградации белка ретинобластомы путем взаимодействия с серпиновым ингибитором активатора плазминогена 2 через новый консенсусный мотив» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (18): 6520–32. DOI : 10.1128 / MCB.23.18.6520-6532.2003 . PMC 193706 . PMID 12944478 .
- ^ Такемура М., Китагава Т., Изута С., Васа Дж., Такай А., Акияма Т., Ёсида С. (ноябрь 1997 г.). «Фосфорилированный белок ретинобластомы стимулирует ДНК-полимеразу альфа» . Онкоген . 15 (20): 2483–92. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201431 . PMID 9395244 .
- ^ Buyse IM, Shao G, Huang S (май 1995 г.). «Белок ретинобластомы связывается с RIZ, белком цинкового пальца, который имеет общий эпитоп с белком E1A аденовируса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (10): 4467–71. Bibcode : 1995PNAS ... 92.4467B . DOI : 10.1073 / pnas.92.10.4467 . PMC 41965 . PMID 7538672 .
- ^ Саймонс А., Меламед-Бессудо С., Волкович Р., Сперлинг Дж., Сперлинг Р., Айзенбах Л., Роттер В. (январь 1997 г.). «PACT: клонирование и характеристика клеточного белка, связывающего p53, который взаимодействует с Rb» . Онкоген . 14 (2): 145–55. DOI : 10.1038 / sj.onc.1200825 . PMID 9010216 .
- ^ Ван С., Нат Н., Адлам М., Челлаппан С. (июнь 1999 г.). «Prohibitin, потенциальный супрессор опухолей, взаимодействует с RB и регулирует функцию E2F» . Онкоген . 18 (23): 3501–10. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202684 . PMID 10376528 .
- ^ Алкалай М., Томассони Л., Коломбо Э., Штольдт С., Гриньяни Ф., Фаджиоли М. и др. (Февраль 1998 г.). «Продукт гена промиелоцитарной лейкемии (ПМЛ) образует стабильные комплексы с белком ретинобластомы» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (2): 1084–93. DOI : 10.1128 / mcb.18.2.1084 . PMC 108821 . PMID 9448006 .
- ^ а б Цянь Ю.В., Ли Е.Ю. (октябрь 1995 г.). «Двойные связывающие ретинобластому белки со свойствами, относящимися к отрицательному регулятору ras в дрожжах» . Журнал биологической химии . 270 (43): 25507–13. DOI : 10.1074 / jbc.270.43.25507 . PMID 7503932 .
- ^ Фуско К., Реймонд А., Зервос А.С. (август 1998 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового связывающего ретинобластому белка». Геномика . 51 (3): 351–8. DOI : 10.1006 / geno.1998.5368 . PMID 9721205 .
- ^ Woitach JT, Zhang M, Niu CH, Thorgeirsson SS (август 1998 г.). «Связывающий ретинобластому белок, который влияет на контроль клеточного цикла и придает трансформирующую способность». Генетика природы . 19 (4): 371–4. DOI : 10,1038 / 1258 . PMID 9697699 . S2CID 11374970 .
- ^ а б Hirsch HA, Gu L, Henry RW (декабрь 2000 г.). «Белок-супрессор опухоли ретинобластомы нацелен на различные общие факторы транскрипции для регулирования экспрессии гена РНК-полимеразы III» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (24): 9182–91. DOI : 10.1128 / MCB.20.24.9182-9191.2000 . PMC 102176 . PMID 11094070 .
- ^ Цзи П, Цзян Х., Рехтман К., Блум Дж., Ичетовкин М., Пагано М., Чжу Л. (октябрь 2004 г.). «Путь Rb-Skp2-p27 опосредует острое ингибирование клеточного цикла с помощью Rb и сохраняется в мутанте Rb с частичной пенетрантностью» . Молекулярная клетка . 16 (1): 47–58. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.09.029 . PMID 15469821 .
- ^ Ван Х, Бозон Ф., Джи П, Сюй Х, Сун Д., Локер Дж. И др. (Январь 2010 г.). «Skp2 необходим для выживания аберрантно пролиферирующих Rb1-дефицитных клеток и для онкогенеза у мышей Rb1 +/-» . Генетика природы . 42 (1): 83–8. DOI : 10.1038 / ng.498 . PMC 2990528 . PMID 19966802 .
- ^ Пратапам Т., Кюне С., Бэнкс Л. (декабрь 2002 г.). «Skip взаимодействует с супрессором опухоли ретинобластомы и ингибирует его активность репрессии транскрипции» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (23): 5261–8. DOI : 10.1093 / NAR / gkf658 . PMC 137971 . PMID 12466551 .
- ^ Нильсен С.Дж., Шнайдер Р., Бауэр У.М., Баннистер А.Дж., Моррисон А., О'Кэрролл Д. и др. (Август 2001 г.). «Rb нацелен на метилирование гистона H3 и HP1 на промоторы». Природа . 412 (6846): 561–5. Bibcode : 2001Natur.412..561N . DOI : 10.1038 / 35087620 . PMID 11484059 . S2CID 4378296 .
- ^ Вандель Л., Николас Е., Воте О, Феррейра Р., Айт-Си-Али С., Труш Д. (октябрь 2001 г.). «Репрессия транскрипции белком ретинобластомы за счет привлечения гистон-метилтрансферазы» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (19): 6484–94. DOI : 10.1128 / MCB.21.19.6484-6494.2001 . PMC 99795 . PMID 11533237 .
- ^ Шао З., Рупперт С., Роббинс П.Д. (апрель 1995 г.). «Продукт гена восприимчивости к ретинобластоме связывается непосредственно с человеческим фактором TAFII250, связанным с ТАТА-связывающим белком» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (8): 3115–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.3115S . DOI : 10.1073 / pnas.92.8.3115 . PMC 42115 . PMID 7724524 .
- ^ Зигерт Дж. Л., Роббинс П. Д. (январь 1999 г.). «Rb ингибирует внутреннюю киназную активность ТАТА-связывающего белка фактора TAFII250» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (1): 846–54. DOI : 10,1128 / MCB.19.1.846 . PMC 83941 . PMID 9858607 .
- ^ Шао З., Зигерт Дж. Л., Рупперт С., Роббинс П. Д. (июль 1997 г.). «Rb взаимодействует с TAF (II) 250 / TFIID через несколько доменов» . Онкоген . 15 (4): 385–92. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201204 . PMID 9242374 .
- ^ Дарфи Т., Манчини М.А., Джонс Д., Элледж С.Дж., Ли WH (ноябрь 1994 г.). «Аминоконцевая область продукта гена ретинобластомы связывает новый белок ядерного матрикса, который совмещается с центрами процессинга РНК» . Журнал клеточной биологии . 127 (3): 609–22. DOI : 10,1083 / jcb.127.3.609 . PMC 2120229 . PMID 7525595 .
- ^ Chen CF, Chen Y, Dai K, Chen PL, Riley DJ, Lee WH (сентябрь 1996 г.). «Новый член семейства молекулярных шаперонов hsp90 взаимодействует с белком ретинобластомы во время митоза и после теплового шока» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (9): 4691–9. DOI : 10,1128 / MCB.16.9.4691 . PMC 231469 . PMID 8756626 .
- ^ Chang KH, Chen Y, Chen TT, Chou WH, Chen PL, Ma YY, et al. (Август 1997 г.). «Коактиватор рецептора гормона щитовидной железы, отрицательно регулируемый белком ретинобластомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (17): 9040–5. Bibcode : 1997PNAS ... 94.9040C . DOI : 10.1073 / pnas.94.17.9040 . PMC 23019 . PMID 9256431 .
- ^ Ханнан К.М., Ханнан Р.Д., Смит С.Д., Джефферсон Л.С., Лун М., Ротблюм Л.И. (октябрь 2000 г.). «Rb и p130 регулируют транскрипцию РНК-полимеразы I: Rb нарушает взаимодействие между UBF и SL-1» . Онкоген . 19 (43): 4988–99. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203875 . PMID 11042686 .
- ^ Blanchette P, Gilchrist CA, Baker RT, Gray DA (сентябрь 2001 г.). «Ассоциация UNP, убиквитин-специфической протеазы, с карманными белками pRb, p107 и p130» . Онкоген . 20 (39): 5533–7. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204823 . PMID 11571651 .
- ^ Парсам В.Л., Каннабиран С., Хонавар С., Вемуганти Г.К., Али М.Дж. (декабрь 2009 г.). «Комплексный, чувствительный и экономичный подход к обнаружению мутаций в гене RB1 в ретинобластоме» (PDF) . Журнал генетики . 88 (4): 517–27. DOI : 10.1007 / s12041-009-0069-Z . PMID 20090211 . S2CID 10723496 .
- ^ Али М.Дж., Парсам В.Л., Хонавар С.Г., Каннабиран С., Вемуганти Г.К., Редди В.А. (октябрь 2010 г.). «Мутации гена RB1 в ретинобластоме и их клиническая корреляция» . Саудовский журнал офтальмологии . 24 (4): 119–23. DOI : 10.1016 / j.sjopt.2010.05.003 . PMC 3729507 . PMID 23960888 .
дальнейшее чтение
- Momand J, Wu HH, Dasgupta G (январь 2000 г.). «MDM2 - мастер-регулятор белка-супрессора опухолей р53». Джин . 242 (1-2): 15-29. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (99) 00487-4 . PMID 10721693 .
- Чжэн Л., Ли WH (2003). «Ретинобластомный опухолевый супрессор и стабильность генома». Успехи в исследованиях рака Том 85 . Достижения в исследованиях рака. 85 . С. 13–50. DOI : 10.1016 / S0065-230X (02) 85002-3 . ISBN 978-0-12-006685-8. PMID 12374284 .
- Classon M, Harlow E (декабрь 2002 г.). «Супрессор опухоли ретинобластомы в развитии и раке». Обзоры природы. Рак . 2 (12): 910–7. DOI : 10.1038 / nrc950 . PMID 12459729 . S2CID 22937378 .
- Лай Х, Ма Ф, Лай С. (январь 2003 г.). «Идентификация новой роли pRB в раке глаза». Журнал клеточной биохимии . 88 (1): 121–7. DOI : 10.1002 / jcb.10283 . PMID 12461781 .
- Симин К., Ву Х, Лу Л., Пинкель Д., Альбертсон Д., Кардифф Р. Д., Ван Дайк Т. (февраль 2004 г.). «Инактивация pRb в клетках молочных желез выявляет общие механизмы инициации и прогрессирования опухоли в дивергентном эпителии» . PLOS Биология . 2 (2): E22. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0020022 . PMC 340938 . PMID 14966529 .
- Ломанн Д.Р., Галли Б.Л. (август 2004 г.). «Ретинобластома: новый взгляд на прототип модели наследственного рака». Американский журнал медицинской генетики. Часть C, Семинары по медицинской генетике . 129С (1): 23–8. DOI : 10.1002 / ajmg.c.30024 . PMID 15264269 . S2CID 41922148 .
- Клемо Н.К., Архель Н.Дж., Барнс Д.Д., Бейкер Дж., Морген М., Пакхэм Г.К. и др. (Август 2005 г.). «Роль белка ретинобластомы (Rb) в ядерной локализации BAG-1: последствия для выживания колоректальных опухолевых клеток». Труды биохимического общества . 33 (Pt 4): 676–8. DOI : 10.1042 / BST0330676 . PMID 16042572 .
- Родригес-Крус М, дель Прадо М, Сальседо М (2006). "[Перспективы геномной ретинобластомы: значение гена-супрессора [ sic ] RB1]". Revista de Investigacion Clinica . 57 (4): 572–81. PMID 16315642 .
- Кнудсен Э.С., Кнудсен К.Э. (июль 2006 г.). «Супрессор опухоли ретинобластомы: где рак встречается с клеточным циклом». Экспериментальная биология и медицина . 231 (7): 1271–81. DOI : 10.1177 / 153537020623100713 . PMID 16816134 . S2CID 29078799 .
Внешние ссылки
- RB1 + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Ретинобластома + гены в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о ретинобластоме
- Генетика ретинобластомы
- Белок семейства ретинобластомы дрозофилы - The Interactive Fly
- Drosophila Retinoblastoma-family protein 2 - Интерактивная муха
- Эволюционные гомологи Белки семейства ретинобластомы - The Interactive Fly
- Существует схема взаимодействий PRB-E2F здесь [ постоянная битая ссылка ] .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .