Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Рифамицин
ИНН : Рифамицин
Рифамицин SV.svg
Рифамицин SV Stick 6BEB.png
Клинические данные
Торговые наименованияAemcolo
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa619010
Данные лицензии
Пути
администрирования		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC 37 H 47 N O 12
Молярная масса697,778  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение

В рифамицинах представляют собой группу антибиотиков , которые синтезируются либо естественной бактерия Amycolatopsis rifamycinica или искусственно. Они являются подклассом более крупного семейства ансамицинов . Рифамицины особенно эффективны против микобактерий и поэтому используются для лечения туберкулеза , лепры и инфекций комплекса микобактерий avium (MAC).

Рифамицина группа включает в себя «классические» Рифамицине препараты, а также Рифамицин производные рифампицин (или рифампицин), рифабутин , Rifapentine , rifalazil и рифаксимин . Рифамицин, продаваемый под торговым названием Aemcolo, одобрен в Соединенных Штатах для лечения диареи путешественников при некоторых обстоятельствах. [1] [2] [3]

Бактерия [ править ]

Streptomyces mediterranei был впервые выделен в 1957 году из пробы почвы, собранной недалеко от прибрежного города Сен-Рафаэль на юге Франции. Название было первоначально дано двумя микробиологами, работающими с итальянской фармацевтической компанией Group Lepetit SpA в Милане , итальянской Grazia Beretta и Pinhas Margalith из Израиля. [4]

В 1969 году бактерия была переименована в Nocardia mediterranei, когда другой ученый по имени Тиманн обнаружил, что у нее есть клеточная стенка, типичная для видов Nocardia. Затем, в 1986 году, бактерия была снова переименована в Amycolatopsis mediterranei как первый вид нового рода, потому что ученый по имени Лешевалье обнаружил, что в клеточной стенке отсутствует миколиновая кислота и что она не может быть инфицирована фагами Nocardia и Rhodococcus. Основываясь на последовательностях 16S рибосомной РНК , Bala et al. переименовал вид в 2004 г. в Amycolatopsis rifamycinica .

Первые препараты [ править ]

Рифамицины были впервые выделены в 1957 г. из ферментационной культуры Streptomyces mediterranei.в лаборатории Gruppo Lepetit SpA в Милане двумя учеными по имени Пьеро Сенси и Марией Терезой Тимбал, работавшими с израильским ученым Пинхасом Маргалитом. Первоначально было обнаружено семейство близкородственных антибиотиков, названных рифамицином A, B, C, D, E. Единственным компонентом этой смеси, достаточно стабильным для выделения в чистом виде, был рифамицин B, который, к сожалению, был малоактивным. Однако дальнейшие исследования показали, что хотя рифамицин B был по существу неактивным, он самопроизвольно окислялся и гидролизовался в водных растворах с образованием высокоактивного рифамицина S. Простое восстановление рифамицина S давало гидрохиноновую форму под названием рифамицин SV, которая стала первым представителем этого класс для клинического использования в качестве внутривенного антибиотика. Дальнейшая химическая модификация рифамицина SV дала улучшенный аналог рифамида,который также был введен в клиническую практику, но также был ограничен внутривенным введением. После обширной программы модификации в конечном итоге был произведен рифампицин, который доступен перорально и стал основой терапии туберкулеза.[5]

Lepetit подала заявку на патентную защиту рифамицина B в Великобритании в августе 1958 года и в США в марте 1959 года. Британский патент GB921045 был выдан в марте 1963 года, а патент США 3 150 046 был выдан в сентябре 1964 года. помог решить проблему лекарственно-устойчивого туберкулеза в 1960-х годах.

Клинические испытания [ править ]

Рифамицины используются для лечения многих заболеваний, наиболее важным из которых является туберкулез, связанный с ВИЧ. Систематический обзор клинических испытаний альтернативных схем профилактики активного туберкулеза у ВИЧ-отрицательных лиц с латентным туберкулезом показал, что еженедельная схема приема рифапентина с изониазидом под непосредственным наблюдением в течение трех месяцев была так же эффективна, как и режим ежедневного самостоятельного приема изониазида. в течение девяти месяцев. Но режим рифапентина-изониазида имел более высокие показатели завершения лечения и более низкие показатели гепатотоксичности . Однако частота нежелательных явлений, ограничивающих лечение, была выше в режиме рифапентин-изониазид. [6]

Рифамицины обладают уникальным механизмом действия, избирательно ингибируя бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу , и не проявляют перекрестной устойчивости с другими антибиотиками при клиническом применении. Однако, несмотря на их активность против бактерий, устойчивых к другим антибиотикам, сами рифамицины обладают довольно высокой частотой резистентности. По этой причине рифампицин и другие рифамицины обычно используются в сочетании с другими антибактериальными препаратами. Это обычно практикуется при лечении туберкулеза и служит для предотвращения образования мутантов, устойчивых к любому из препаратов в комбинации. Рифампин быстро убивает быстро делящиеся штаммы бацилл, а также «персистирующие» клетки, которые остаются биологически неактивными в течение длительных периодов времени, что позволяет им уклоняться от действия антибиотиков. [7] Кроме того, рифабутин и рифапентин применялись против туберкулеза, приобретенного у ВИЧ-инфицированных пациентов. Хотя терапия туберкулеза остается наиболее важным применением рифампицина, растущая проблема серьезных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью привела к тому, что для их лечения в некоторых случаях используются комбинации антибиотиков, содержащие рифампицин.

Механизм действия [ править ]

Антибактериальная активность рифамицинов основана на ингибировании бактериального ДНК-зависимого синтеза РНК. [8] Это связано с высоким сродством рифамицинов к прокариотической РНК-полимеразе . Селективность рифамицинов зависит от того факта, что они имеют очень низкое сродство к аналогичному ферменту млекопитающих. Данные о кристаллической структуре антибиотика, связанного с РНК-полимеразой, показывают, что рифамицин блокирует синтез, вызывая сильные стерические конфликты с растущим олигонуклеотидом (механизм «стерической окклюзии»). [9] [10] Если рифамицин связывает полимеразу после того, как процесс удлинения цепи начался, никакого подавления биосинтеза не наблюдается, что соответствует механизму стерической окклюзии. Одностадийный высокий уровень устойчивости к рифамицинам возникает в результате изменения одной аминокислоты в бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразе.

Биосинтез [ править ]

Первая информация о биосинтезе рифамицинов пришла из исследований с использованием стабильного изотопа углерода-13 и спектроскопии ЯМР для установления происхождения углеродного скелета. Эти исследования показали, что цепь анса образована ацетатом и пропионатом , как и другие поликетидные антибиотики. Было показано, что нафталиновый хромофор является производным от пропионатного звена, связанного с 7-углеродной аминогруппой неизвестного происхождения. Общая схема биосинтеза начинается с необычной исходной единицы, 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты ( AHBA ), через поликетидный путь типа I ( PKS I), в котором удлинение цепи осуществляется с использованием 2 ацетатных и 8 пропионатных звеньев. [11] Считается, что AHBA возникла из пути Shikimate , однако это не было включено в механизм биосинтеза. Это связано с наблюдением того, что аналоги 3 аминокислот превращаются в AHBA в бесклеточных экстрактах A. mediterranei . [12]

РИФ кластер отвечает за биосинтез рифампицина. Он содержит гены RIFG по RIFN , которые, как было показано, биосинтезируют AHBA. [10] Считается , что RifK , RifL , RIFM и RIFN действуют как трансаминазы , образуя канозамин-предшественник AHBA. [13] [14] «RifH» кодирует аминоDAHP-синтазу, которая катализирует конденсацию между 1-дезокси-1-имино-d-эритрозо-4-фосфатом и фосфоенолпируватом . [15] Rifa через RIFE кодировать тип I поликетидсинтаза модуль, с модулем загрузки будучинерибосомальная пептидная синтетаза . В целом, rifA-E собирает линейный ундекакетид, за ним следует rifF , который кодирует амидсинтазу и вызывает высвобождение ундекакетида и образование структуры макролактама. Более того, RIF- кластер содержит различные регуляторные белки и гликозилирующие гены, которые, кажется, молчащие. Другие типы генов, по-видимому, выполняют постсинтазные модификации исходного поликетида.

Производные [ править ]

Лепет представил рифампицин, перорально активный рифамицин, примерно в 1966 году. Рифабутин, производное рифамицина S, был изобретен примерно в 1975 году и появился на рынке США в 1993 году. Hoechst Marion Roussel (ныне часть Aventis ) представила рифапентин в 1999 году.

Рифаксимин - это пероральный рифамицин, продаваемый в США компанией Salix Pharmaceuticals, который плохо всасывается из кишечника. Он использовался для лечения печеночной энцефалопатии и диареи путешественников .

Доступные в настоящее время рифамицины [ править ]

  • Рифампицин или Рифампицин
  • Рифабутин
  • Рифапентин
  • Рифаксимин

Ссылки [ править ]

  1. ^ Линь, Шу-Вэнь; Линь, Чун-Юнг; Ян, Джих-Чин (август 2017 г.). «Рифамицин SV MMX для лечения диареи путешественников». Мнение эксперта по фармакотерапии . 18 (12): 1269–1277. DOI : 10.1080 / 14656566.2017.1353079 . ISSN  1744-7666 . PMID  28697313 . S2CID  8853242 .
  2. ^ «FDA одобряет новый препарат для лечения диареи путешественников» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 16 ноября 2018 . Проверено 19 ноября 2018 .
  3. ^ «Пакет одобрения лекарств: Aemcolo (рифамицин)» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 21 декабря 2018 . Проверено 27 декабря 2019 .
  4. ^ Margalith P, Beretta G (1960). "Рифомицин. XI. Таксономическое исследование Streptomyces mediterranei nov. Sp". Mycopathologia et Mycologia Applicata . 13 (4): 321–330. DOI : 10.1007 / BF02089930 . ISSN 0301-486X . S2CID 23241543 .  
  5. ^ Sensi P (1983). «История развития рифампицина». Обзоры инфекционных болезней . 5 Дополнение 3: S402–6. DOI : 10.1093 / clinids / 5.supplement_3.s402 . PMID 6635432 . 
  6. ^ Шарма СК и др. (2013). «Рифамицины (рифампицин, рифабутин и рифапентин) в сравнении с изониазидом для профилактики туберкулеза у ВИЧ-отрицательных людей с риском развития активного туберкулеза» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 (7): CD007545. DOI : 10.1002 / 14651858.CD007545.pub2 . PMC 6532682 . PMID 23828580 .  
  7. ^ Позняк, AL; Миллер, Р. (1999). «Лечение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных». СПИД . 13 (4): 435–45. DOI : 10.1097 / 00002030-199907300-00035 . PMID 10197371 . 
  8. ^ Calvori, C .; Frontali, L .; Леони, Л .; Текче, Г. (1965). «Влияние рифамицина на синтез белка». Природа . 207 (995): 417–8. Bibcode : 1965Natur.207..417C . DOI : 10.1038 / 207417a0 . PMID 4957347 . S2CID 4144738 .  
  9. ^ Кэмпбелл EA, Коржев N, Мустаи A, Мураки K, S Наира, Гольдфарб A, Darst SA (март 2001). «Структурный механизм ингибирования рифампицином бактериальной РНК-полимеразы». Cell . 104 (6): 901–12. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00286-0 . PMID 11290327 . S2CID 8229399 .  
  10. ^ Феклистов А, Меклер V, Jiang Q, Westblade LF, Иршик Н Jansen R, Мустаев A, Darst SA, RH Ebright (сентябрь 2008). «Рифамицины не действуют путем аллостерической модуляции связывания Mg2 + с активным центром РНК-полимеразы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (39): 14820–5. Bibcode : 2008PNAS..10514820F . DOI : 10.1073 / pnas.0802822105 . PMC 2567451 . PMID 18787125 .  
  11. ^ Lancini, G .; Каваллери, Б. (1997). В биотехнологии антибиотиков . Марсель Деккер, Нью-Йорк, США. п. 521.
  12. ^ Floss, HG; Ю. Т. (2005). «Рифамицин-механизм действия, резистентность и биосинтез». Chem. Ред . 105 (2): 621–32. DOI : 10.1021 / cr030112j . PMID 15700959 . 
  13. ^ Guo, J .; Фрост, JW (2002). «Биосинтез канозамина: вероятный источник атома азота пути аминосикимата». Варенье. Chem. Soc . 124 (36): 10642–3. DOI : 10.1021 / ja026628m . PMID 12207504 . 
  14. ^ Аракава, К .; Müller, R .; Махмуд, Т .; Yu, T.-W .; Флосс, HG (2002). «Характеристика пути аминосикимата на ранней стадии в образовании 3-амино-5-гидроксибензойной кислоты: белок RifN специально превращает канозамин в канозамин-6-фосфат». Варенье. Chem. Soc . 124 (36): 10644–5. DOI : 10.1021 / ja0206339 . PMID 12207505 . 
  15. ^ Guo, J .; Фрост, JW (2002). «Биосинтез 1-дезокси-1-имино-d-эритроза 4-фосфата: определяющий метаболит в пути аминосикимата». Варенье. Chem. Soc . 124 (4): 528–9. DOI : 10.1021 / ja016963v . PMID 11804477 . 

Библиография [ править ]

  • Sensi. и другие. , Farmaco Ed. Sci. (1959) 14, 146-147 - статья, объявляющая об открытии рифамицинов.
  • Thieman et al. Arch. Microbiol. (1969), 67 147-151 - статья, в которой Streptomyces mediterranei переименован в Nocardia mediterranei .
  • Lechevalier et al. , Int. J. Syst. Бактериол. (1986), 36, 29) - статья, в которой Nocardia mediterranei переименована в Amycolatopsis mediterranei .
  • Бала С (2004). "Реклассификация" Amycolatopsis mediterranei "DSM 46095 как" Amycolatopsis rifamycinica "sp. Nov" . Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии . 54 (4): 1145–1149. DOI : 10.1099 / ijs.0.02901-0 . PMID  15280283 . - газета с последним изменением названия

Внешние ссылки [ править ]

  • «Рифамицин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.