Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Smads (или SMAD ) составляют семейство структурно подобных белков, которые являются основными преобразователями сигналов для рецепторов суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-B), которые критически важны для регуляции развития и роста клеток. Аббревиатура относится к гомологиям генов Caenorhabditis elegans SMA («маленький» фенотип червя) и семейства MAD («Mothers Against Decapentaplegic») генов у дрозофилы .

Существует три различных подтипа Smads: Smads, регулируемые рецепторами ( R-Smads ), общие партнерские Smads (Co-Smads) и тормозящие Smads ( I-Smads ). Восемь членов семьи Смад делятся на эти три группы. Тримеры двух регулируемых рецептором SMAD и одного co-SMAD действуют как факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию определенных генов. [1] [2]

Подтипы [ править ]

R-Smads состоят из Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 и Smad8 / 9 , [3] и участвуют в прямой передаче сигналов от рецептора TGF-B. [4]

Smad4 - единственный известный человеческий Co-Smad, который играет роль партнерства с R-Smads для набора ко-регуляторов в комплекс. [5]

Наконец, Smad6 и Smad7 - это I-Smads, которые подавляют активность R-Smads. [6] [7] В то время как Smad7 является общим ингибитором сигналов TGF-B, Smad6 более специфично связывается с передачей сигналов BMP. R / Co-Smads в основном расположены в цитоплазме, но накапливаются в ядре после передачи сигналов TGF-B, где они могут связываться с ДНК и регулировать транскрипцию. Однако I-Smads преимущественно находятся в ядре, где они могут действовать как прямые регуляторы транскрипции. [8]

Открытие и номенклатура [ править ]

До открытия Smads было неясно, какие нижестоящие эффекторы ответственны за передачу сигналов TGF-B. Smads были впервые обнаружены у дрозофилы , у которых они известны как матери против dpp (Mad) [примечание 1] посредством генетического скрининга на доминантные энхансеры декапентаплегической (dpp) версии TGF-B у дрозофилы . [10] Исследования показали, что нуль-мутанты Mad проявляют фенотип, сходный с мутантами dpp, что позволяет предположить, что Mad играет важную роль в некоторых аспектах сигнального пути dpp. [10]

Аналогичный скрининг, проведенный в белке SMA Caenorhabditis elegans (из гена sma для небольшого размера тела), выявил три гена, Sma-2, Sma-3 и Sma-4, которые имели фенотип мутантов, сходный с фенотипами TGF-B-подобного рецептора. Даф-4 . [11] Человеческий гомолог Mad и Sma был назван Smad1, что является суммой из ранее обнаруженных генов. Было обнаружено, что при введении в шапочки эмбрионов Xenopus животных Smad1 способен воспроизводить вентрализационные эффекты мезодермы, которые BMP4, член семейства TGF-B, имеет эмбрионы. Кроме того, было продемонстрировано, что Smad1 обладает трансактивационной способностью, локализованной на карбокси-конце, которая может быть усилена добавлением BMP4. Эти данные свидетельствуют о том, что Smad1 частично отвечает за передачу сигналов TGF-B. [12]

Белок [ править ]

Smads имеют длину примерно от 400 до 500 аминокислот и состоят из двух глобулярных областей на амино- и карбокси-концах, соединенных линкерной областью. Эти глобулярные области являются высококонсервативными в R-Smads и Co-Smads и называются Mad homology 1 (MH1) на N-конце и MH2 на C-конце. Домен MH2 также консервативен в I-Smads. Домен MH1 в первую очередь участвует в связывании ДНК, в то время как MH2 отвечает за взаимодействие с другими Smads, а также за распознавание коактиваторов транскрипции и ко-репрессоров. [13] R-Smads и Smad4 взаимодействуют с несколькими мотивами ДНК через домен MH1. Эти мотивы включают CAGAC и его вариант CAGCC, а также консенсусную последовательность из 5 п.н. GGC (GC) | (CG). [14] [15]Рецептор-фосфорилированные R-Smads могут образовывать гомотримеры, а также гетеротримеры с Smad4 in vitro посредством взаимодействий между доменами MH2. Считается, что тримеры одной молекулы Smad4 и двух рецептор- фосфорилированных молекул R-Smad являются преобладающими эффекторами регуляции транскрипции TGF-β. [13] Линкерная область между MH1 и MH2 является не только коннектором, но также играет роль в функции и регуляции белка. В частности, R-Smads фосфорилируются в ядре в линкерном домене с помощью CDK8 и 9, и эти фосфорилирования модулируют взаимодействие белков Smad с активаторами и репрессорами транскрипции. Кроме того, после этой стадии фосфорилирования линкер подвергается второму раунду фосфорилирования GSK3, маркируя Smads для их распознавания посредствомубиквитин-лигазы и нацеливание на них для протеасом- опосредованной деградации. [16] Активаторы транскрипции и убиквитинлигазы содержат пары WW-доменов . [17] Эти домены взаимодействуют с мотивом PY, присутствующим в линкере R-Smad, а также с фосфорилированными остатками, расположенными рядом с мотивом. В самом деле, разные паттерны фосфорилирования, генерируемые CDK8 / 9 и GSK3, определяют специфические взаимодействия либо с активаторами транскрипции, либо с убиквитинлигазами. [18] [19] Примечательно, что линкерная область имеет самую высокую концентрацию аминокислотных различий среди многоклеточных, хотя сайты фосфорилирования и мотив PY очень консервативны.

Сохранение последовательности [ править ]

Компоненты пути TGF-бета и, в частности, R-Smads, Co-Smad и I-Smads, представлены в геноме всех многоклеточных животных, секвенированных на сегодняшний день. Уровень сохранения последовательности белков Co-Smad и R-Smads у разных видов чрезвычайно высок. Такой уровень сохранения компонентов и последовательностей предполагает, что с тех пор общие функции пути TGF-бета в целом остаются неизменными. [20] [21] I-Smads имеют консервативные домены MH2, но расходящиеся домены MH1 по сравнению с R-Smads и Co-Smads. [22]

Роль в сигнальном пути TGF-β [ править ]

R / Co-Smads [ править ]

Лиганды TGF-B связывают рецепторы, состоящие из серин / треонинкиназ типа 1 и типа 2 , которые служат для распространения сигнала внутри клетки. Связывание лиганда стабилизирует рецепторный комплекс, состоящий из двух рецепторов типа 1 и двух рецепторов типа 2. [23] Рецепторы 2-го типа затем могут фосфорилировать рецепторы 1-го типа в местах на GS-домене, расположенном на N-конце киназного домена 1-го типа. [23]Это событие фосфорилирования активирует рецепторы типа 1, делая их способными к дальнейшему распространению сигнала TGF-B через Smads. Рецепторы типа 1 фосфорилируют R-Smads по двум С-концевым серинам, которые расположены в мотиве SSXS. Smads локализуются на поверхности клетки с помощью якоря Smad для белков активации рецептора (SARA), помещая их в непосредственной близости от киназ рецептора 1-го типа для облегчения фосфорилирования. [24] Фосфорилирование R-Smad заставляет его диссоциировать от SARA, обнажая ядерную последовательность импорта, а также способствуя его ассоциации с Co-Smad. Этот комплекс Smad затем локализуется в ядре, где он способен связывать свои гены-мишени с помощью других связанных белков. [25]

I-Smads [ править ]

I-Smads нарушают передачу сигналов TGF-B посредством множества механизмов, включая предотвращение ассоциации R-Smads с рецепторами типа 1 и Co-Smads, подавление рецепторов типа 1 и внесение изменений транскрипции в ядро. Консервативный домен MH2 I-Smads способен связываться с рецепторами типа 1, что делает его конкурентным ингибитором связывания R-Smad. После активации R-Smad он образует гетеромерный комплекс с I-Smad, что предотвращает его ассоциацию с Co-Smad. Кроме того, I-Smad рекрутирует убиквитинлигазу для нацеливания на активированный R-Smad для деградации, эффективно подавляя сигнал TGF-B. [8] I-Smads в ядре также конкурируют с комплексами R / Co-Smad за ассоциацию с элементами связывания ДНК. [26]Репортерные анализы показывают, что слияние I-Smads с ДНК-связывающей областью репортерных генов снижает их экспрессию, предполагая, что I-Smads функционируют как репрессоры транскрипции. [27]

Роль в контроле клеточного цикла [ править ]

Во взрослых клетках TGF-B подавляет развитие клеточного цикла, не давая клеткам совершать фазовый переход G1 / S. [28] Это явление присутствует в эпителиальных клетках многих органов и частично регулируется сигнальным путем Smad. Точный механизм контроля немного отличается для разных типов клеток.

Одним из механизмов, с помощью которого Smads способствует индуцированному TGF-B цитостазу, является подавление Myc , который является фактором транскрипции, который способствует росту клеток. Myc также репрессирует p15 (Ink4b) и p21 (Cip1), которые являются ингибиторами Cdk4 и Cdk2 соответственно. [29] Когда TGF-B отсутствует, в цитоплазме существует репрессорный комплекс, состоящий из Smad3 и факторов транскрипции E2F4 и p107. Однако, когда присутствует сигнал TGF-B, этот комплекс локализуется в ядре, где он связывается с Smad4 и связывается с TGF-B-ингибиторным элементом (TIE) промотора Myc для репрессии его транскрипции. [30]

Помимо Myc, Smads также участвуют в подавлении белков-ингибиторов связывания ДНК (ID). ID - это факторы транскрипции, которые регулируют гены, участвующие в дифференцировке клеток, поддерживая мульти-активность стволовых клеток и способствуя непрерывному циклу клеток. [31] Таким образом, подавление белков ID является путем, с помощью которого передача сигналов TGF-B может останавливать клеточный цикл. При скрининге ДНК-микрочипов было обнаружено, что Id2 и Id3 репрессируются TGF-B, но индуцируются передачей сигналов BMP. Выключение генов Id2 и Id3 в эпителиальных клетках усиливает ингибирование клеточного цикла TGF-B, показывая, что они важны в опосредовании этого цитостатического эффекта. [32]Smads являются прямым и косвенным ингибитором экспрессии Id. Сигнал TGF-B запускает фосфорилирование Smad3, которое, в свою очередь, активирует ATF3, фактор транскрипции, который индуцируется во время клеточного стресса. Smad3 и ATF3 затем координируются, чтобы подавить транскрипцию Id1, что приводит к его подавлению. [33] Косвенно подавление Id является вторичным эффектом репрессии Myc с помощью Smad3. Поскольку Myc является индуктором Id2, подавление Myc также приведет к снижению передачи сигналов Id2, что способствует остановке клеточного цикла. [31]

Исследования показывают, что Smad3, но не Smad2, является важным эффектором цитостатических эффектов TGF-B. Истощения эндогенного Smad3 посредством РНК-интерференции было достаточно, чтобы нарушить цитостаз TGF-B. Однако истощение Smad2 аналогичным образом усиливает, а не останавливает, вызванную TGF-B остановку клеточного цикла. Это говорит о том, что, хотя Smad3 необходим для цитостатического эффекта TGF-B, соотношение Smad3 и Smad2 модулирует интенсивность ответа. Однако избыточная экспрессия Smad2 для изменения этого соотношения не влияла на цитостатический ответ. Следовательно, необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы однозначно доказать, что соотношение Smad3 и Smad2 регулирует интенсивность цитостатического эффекта в ответ на TGF-B. [34]

Белки Smad также оказались прямыми регуляторами транскрипции Cdk4. Репортерные анализы, в которых люцифераза помещалась под промотор Cdk4, показали повышенную экспрессию люциферазы, когда Smad4 был нацелен на siRNA . Репрессия Smad2 и 3 не оказывает какого-либо значительного эффекта, это указывает на то, что Cdk4 напрямую регулируется с помощью Smad4. [35]

Клиническое значение [ править ]

Роль Смада в развитии рака [ править ]

Дефекты передачи сигналов Smad могут приводить к устойчивости к TGF-B, вызывая нарушение регуляции роста клеток. Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-B вовлечено во многие типы рака, включая рак поджелудочной железы, толстой кишки, груди, легких и простаты. [36] Smad4 чаще всего мутирует при раке человека, особенно при раке поджелудочной железы и толстой кишки. Smad4 инактивируется почти в половине всех случаев рака поджелудочной железы. В результате Smad4 был впервые назван удаленным в локусе 4 рака поджелудочной железы (DPC4) после его открытия. [37] Мутации Smad4 зародышевой линии частично ответственны за генетическую предрасположенность к семейному ювенильному полипозу человека , который подвергает человека высокому риску развития потенциально злокачественных желудочно-кишечных полипов.. Экспериментальные подтверждающие доказательства этого наблюдения получены из исследования, показывающего, что у гетерозиготных мышей с нокаутом Smad4 (+/-) равномерно развились желудочно-кишечные полипы к 100 неделям. [38] Многие семейные мутанты Smad4 встречаются в домене MH2, что нарушает способность белка образовывать гомо- или гетеро-олигомеры , тем самым нарушая передачу сигнала TGF-B. [39]

Несмотря на доказательства, показывающие, что Smad3 более критичен, чем Smad2 в передаче сигналов TGF-B, частота мутаций Smad3 при раке ниже, чем таковая Smad2. [40] [41] Опухолевые клетки хориокарциномы устойчивы к передаче сигналов TGF-B, а также лишены экспрессии Smad3. Исследования показывают, что повторного введения Smad3 в клетки хориокарциномы достаточно для повышения уровней TIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеазы-1), медиатора противоинвазивного действия TGF-B, и, таким образом, восстановления передачи сигналов TGF-B. Однако повторного введения Smad3 было недостаточно, чтобы спасти антиинвазивный эффект TGF-B. Это указывает на то, что другие сигнальные механизмы в дополнение к Smad3 являются дефектными в TGF-B-резистентной хориокарциноме. [37]

Роль Смада в болезни Альцгеймера [ править ]

У пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается повышенный уровень TGF-B и фосфорилированного Smad2 в нейронах гиппокампа . [42] Это открытие кажется парадоксальным, поскольку ранее было показано, что TGF-B оказывает нейропротекторное действие на пациентов с болезнью Альцгеймера. Это говорит о том, что некоторые аспекты передачи сигналов TGF-B нарушены, в результате чего TGF-B теряет свои нейропротекторные эффекты. Исследования показали, что фосфорилированный Smad2 эктопически локализуется в цитоплазматических гранулах, а не в ядре нейронов гиппокампа пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, эктопически расположенные фосфорилированные Smad2 были обнаружены внутри амилоидных бляшек и прикреплены к нейрофибриллярным клубкам.. Эти данные позволяют предположить, что Smad2 участвует в развитии болезни Альцгеймера. [43] Недавние исследования показали, что пептидил-пролил-цис-транс-изомераза, взаимодействующая с NIMA 1 (PIN1), участвует в стимулировании аномальной локализации Smad2. Было обнаружено, что Pin1 совместно локализуется с Smad2 / 3 и фосфорилированными тау-белками.внутри цитоплазматических гранул, что предполагает возможное взаимодействие. Трансфекция клеток, экспрессирующих Smad2, с помощью Pin1 вызывает опосредуемую протеасомами деградацию Smad2, а также усиление ассоциации Smad2 с фосфорилированным тау. Этот цикл обратной связи является двунаправленным; Smad2 также способен увеличивать синтез мРНК Pin1. Таким образом, два белка могут попасть в «порочный круг» регуляции. Pin1 заставляет как себя, так и Smad2 связываться в нерастворимые нейрофибриллярные клубки, что приводит к низким уровням обоих растворимых белков. Smad2 затем способствует синтезу РНК Pin1, чтобы попытаться компенсировать, что только приводит к большей деградации Smad2 и ассоциации с нейрофибриллярными клубками. [44]

Передача сигналов TGF-B / Smad при заболевании почек [ править ]

Нарушение регуляции передачи сигналов TGF-B / Smad является возможным патогенетическим механизмом хронического заболевания почек . В почках TGF-B1 способствует накоплению внеклеточного матрикса (ЕСМ), увеличивая его производство и подавляя его деградацию, что характерно для почечного фиброза . [45] Сигнал TGF-B1 передается с помощью R-Smads Smad2 и Smad3, оба из которых, как обнаружено, сверхэкспрессируются в пораженных почках. [46] У мышей с нокаутом Smad3 наблюдается снижение прогрессирования почечного фиброза, что указывает на его важность в регуляции заболевания. [47]Напротив, ингибирование Smad2 в клетках почек (полное нокаут Smad2 является эмбриональным летальным исходом) на самом деле ведет к более тяжелому фиброзу, предполагая, что Smad2 действует антагонистично Smad3 при прогрессировании почечного фиброза. [48] В отличие от R-Smads, белок Smad7 обычно недостаточно экспрессируется в пораженных клетках почек. Эта потеря ингибирования TGF-B приводит к увеличению количества активного Smad2 / 3, что способствует прогрессированию почечного фиброза, как описано выше. [49]

Заметки [ править ]

  1. ^ Безумные мутации могут быть помещены в аллельный ряд на основе относительной тяжести усиления материнского эффекта слабых аллелей dpp, что объясняет название «матери против dpp». [9]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Derynck R, Zhang Y, Фэн XH (декабрь 1998). «Smads: активаторы транскрипции TGF-бета-ответов». Cell . 95 (6): 737–40. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81696-7 . PMID  9865691 . S2CID  17711163 .
  2. ^ Массаге J, J Сеоана, Уоттон D (декабрь 2005). «Факторы транскрипции Smad» . Гены и развитие . 19 (23): 2783–810. DOI : 10,1101 / gad.1350705 . PMID 16322555 . 
  3. ↑ Wu JW, Hu M, Chai J, Seoane J, Huse M, Li C, Rigotti DJ, Kyin S, Muir TW, Fairman R, Massagué J, Shi Y (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура фосфорилированного Smad2. Распознавание фосфосерина доменом MH2 и понимание функции Smad в передаче сигналов TGF-бета». Молекулярная клетка . 8 (6): 1277–89. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00421-X . PMID 11779503 . 
  4. ^ Массаге J (октябрь 2012). «Передача сигналов TGFβ в контексте» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 13 (10): 616–30. DOI : 10.1038 / nrm3434 . PMC 4027049 . PMID 22992590 .  
  5. ^ Shi Y, хата A, Lo RS, Массаге J, Pavletich NP (июль 1997). «Структурная основа мутационной инактивации опухолевого супрессора Smad4». Природа . 388 (6637): 87–93. Bibcode : 1997Natur.388R..87S . DOI : 10,1038 / 40431 . PMID 9214508 . S2CID 4424997 .  
  6. ^ Масиаса MJ, Martin-Malpartida P, Массаге J (июнь 2015). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β» . Направления биохимических наук . 40 (6): 296–308. DOI : 10.1016 / j.tibs.2015.03.012 . PMC 4485443 . PMID 25935112 .  
  7. ^ Ито Р, Asao Н, Sugamura К, Heldin СН, десять Дэйк P, S Ито (август 2001 г.). «Содействие передаче сигналов костного морфогенетического белка посредством отрицательной регуляции ингибирующих Smads» . Журнал EMBO . 20 (15): 4132–42. DOI : 10.1093 / emboj / 20.15.4132 . PMC 149146 . PMID 11483516 .  
  8. ^ а б Янь Х, Ляо Х, Ченг М, Ши Х, Лин Х, Фэн ХХ, Чен Ю.Г. (январь 2016 г.). «Белок Smad7 взаимодействует с регулируемыми рецепторами Smads (R-Smads), подавляя трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) / передачу сигналов Smad» . Журнал биологической химии . 291 (1): 382–92. DOI : 10.1074 / jbc.M115.694281 . PMC 4697173 . PMID 26555259 .  
  9. ^ "Имя Гена - Матери против ДПП" . Интерактивная муха, дрозофила . Общество биологии развития.
  10. ^ a b Секельский JJ, Ньюфелд SJ, Рафтери Л.А., Чартофф EH, Гелбарт WM (март 1995 г.). «Генетическая характеристика и клонирование матерей против dpp, гена, необходимого для декапентаплегической функции у Drosophila melanogaster» . Генетика . 139 (3): 1347–58. PMC 1206461 . PMID 7768443 .  
  11. ↑ Savage C, Das P, Finelli AL, Townsend SR, Sun CY, Baird SE, Padgett RW (январь 1996). «Гены sma-2, sma-3 и sma-4 Caenorhabditis elegans определяют консервативное семейство компонентов пути трансформирующего фактора роста бета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (2): 790–4. Bibcode : 1996PNAS ... 93..790S . DOI : 10.1073 / pnas.93.2.790 . PMC 40134 . PMID 8570636 .  
  12. ^ Лю F, Хата А, Бейкер JC, Дуди J, J Carcamo, Харлэнд Р.М., Массаге J (июнь 1996 г.). «Человеческий белок Mad, действующий как BMP-регулируемый активатор транскрипции». Природа . 381 (6583): 620–3. Bibcode : 1996Natur.381..620L . DOI : 10.1038 / 381620a0 . PMID 8637600 . S2CID 4367462 .  
  13. ^ Б Shi Y, Массаге J (июнь 2003). «Механизмы передачи сигналов TGF-β от клеточной мембраны к ядру». Cell . 113 (6): 685–700. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00432-X . PMID 12809600 . S2CID 16860578 .  
  14. ^ Масиаса MJ, Martin-Malpartida P, Массаге J (июнь 2015). «Структурные детерминанты функции Smad в передаче сигналов TGF-β» . Направления биохимических наук . 40 (6): 296–308. DOI : 10.1016 / j.tibs.2015.03.012 . PMC 4485443 . PMID 25935112 .  
  15. ↑ Мартин-Мальпартида П., Батет М., Качмарска З., Фрейер Р., Гомес Т., Арагон Е, Зоу Y, Ван Кью, Си Кью, Руис Л., Веа А., Маркес Дж. А., Массаге Дж., Масиас М. Дж. (Декабрь 2017 г.). «Структурная основа для широкого распознавания геномных мотивов GC из 5 пар оснований с помощью факторов транскрипции SMAD» . Nature Communications . 8 (1): 2070. Bibcode : 2017NatCo ... 8.2070M . DOI : 10.1038 / s41467-017-02054-6 . PMC 5727232 . PMID 29234012 .  
  16. ^ Аларкон C, Zaromytidou AI, Xi Q, Gao S, Yu J, Fujisawa S, Barlas A, Miller AN, Manova-Todorova K, Macias MJ, Sapkota G, Pan D, Massagué J (ноябрь 2009 г.). «Ядерные CDK управляют активацией транскрипции Smad и обменом в путях BMP и TGF-бета» . Cell . 139 (4): 757–69. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.09.035 . PMC 2818353 . PMID 19914168 .  
  17. ^ Масиаса MJ, Wiesner S, M Судол (февраль 2002). «Домены WW и SH3, два разных каркаса для распознавания лигандов, богатых пролином» . Письма FEBS . 513 (1): 30–7. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (01) 03290-2 . PMID 11911877 . S2CID 8224830 .  
  18. ^ Арагон Е, Goerner Н, Zaromytidou А.И., Си Q, Эскобедо А, Массаге Дж, Масиас МДж (июнь 2011 г.). «Переключатель оборота действия Smad, управляемый считывателями домена WW фосфосеринового кода» . Гены и развитие . 25 (12): 1275–88. DOI : 10,1101 / gad.2060811 . PMC 3127429 . PMID 21685363 .  .
  19. ^ Арагон Е, Goerner Н, Си Q, Т Гомес, Гао S, Массаге Дж, Масиас МДж (октябрь 2012 г.). «Структурная основа разнообразных взаимодействий Smad7 с регуляторными доменами WW в путях TGF-β» . Структура . 20 (10): 1726–36. DOI : 10.1016 / j.str.2012.07.014 . PMC 3472128 . PMID 22921829 .  
  20. ^ Huminiecki л, Голдовский л, Фрейлих S, Моустакас А, Ouzounis С, Heldin СН (февраль 2009 г.). «Возникновение, развитие и диверсификация пути передачи сигналов TGF-бета в животном мире» . BMC Evolutionary Biology . 9 : 28. DOI : 10.1186 / 1471-2148-9-28 . PMC 2657120 . PMID 19192293 .  
  21. ^ Richards GS, Degnan BM (2009). «Рассвет развития сигнализации в метазоа» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 74 : 81–90. DOI : 10.1101 / sqb.2009.74.028 . PMID 19903747 . 
  22. ^ Souchelnytskyi S, Nakayama T, Nakao A, Morén A, Heldin CH, Christian JL, ten Dijke P (сентябрь 1998 г.). «Физическое и функциональное взаимодействие мышей и Xenopus Smad7 с рецепторами морфогенетических белков кости и рецепторами трансформирующего фактора роста бета» . Журнал биологической химии . 273 (39): 25364–70. DOI : 10.1074 / jbc.273.39.25364 . PMID 9738003 . 
  23. ^ Б Shi Y, Массаге J (июнь 2003). «Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру». Cell . 113 (6): 685–700. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (03) 00432-х . PMID 12809600 . S2CID 16860578 .  
  24. ^ Qin BY, Чако Б.М., Lam SS, де Caestecker MP, Коррейа JJ, Лин K (декабрь 2001). «Структурные основы активации Smad1 путем фосфорилирования рецепторной киназы». Молекулярная клетка . 8 (6): 1303–12. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (01) 00417-8 . PMID 11779505 . 
  25. ^ Сю л, Кан У, Col S, Массаге J (август 2002 г.). «Нуклео-цитоплазматическое перемещение Smad2 нуклеопоринами CAN / Nup214 и Nup153 питает сигнальные комплексы TGFbeta в цитоплазме и ядре». Молекулярная клетка . 10 (2): 271–82. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (02) 00586-5 . PMID 12191473 . 
  26. ↑ Zhang S, Fei T, Zhang L, Zhang R, Chen F, Ning Y, Han Y, Feng XH, Meng A, Chen YG (июнь 2007 г.). «Smad7 противодействует передаче сигналов трансформирующего фактора роста бета в ядре, препятствуя образованию функционального комплекса Smad-ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (12): 4488–99. DOI : 10.1128 / MCB.01636-06 . PMC 1900056 . PMID 17438144 .  
  27. ^ Пуласков л, Ландстрем М, Heldin СН, Souchelnytskyi S (апрель 2001 г.). «Фосфорилирование Smad7 по Ser-249 не мешает его ингибирующей роли в трансформации бета-зависимой передачи сигналов от фактора роста, но влияет на Smad7-зависимую активацию транскрипции» . Журнал биологической химии . 276 (17): 14344–9. DOI : 10.1074 / jbc.M011019200 . PMID 11278814 . 
  28. ^ Siegel PM, Массаге J (ноябрь 2003). «Цитостатическое и апоптотическое действие TGF-бета при гомеостазе и раке». Обзоры природы. Рак . 3 (11): 807–21. DOI : 10.1038 / nrc1208 . PMID 14557817 . S2CID 22700076 .  
  29. ^ Warner BJ, Блейн SW, Сеоан J, Массаге J (сентябрь 1999). «Подавление Myc путем трансформации фактора роста бета, необходимого для активации пути остановки p15 (Ink4b) G (1)» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (9): 5913–22. DOI : 10.1128 / mcb.19.9.5913 . PMC 84444 . PMID 10454538 .  
  30. ^ Chen CR Кан Y, Siegel PM, Массаге J (июль 2002). «E2F4 / 5 и p107 как кофакторы Smad, связывающие рецептор TGFbeta с репрессией c-myc». Cell . 110 (1): 19–32. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00801-2 . PMID 12150994 . S2CID 8945574 .  
  31. ^ a b Lasorella A, Benezra R, Iavarone A (февраль 2014 г.). «Белки ID: главные регуляторы раковых стволовых клеток и агрессивности опухоли». Обзоры природы. Рак . 14 (2): 77–91. DOI : 10.1038 / nrc3638 . PMID 24442143 . S2CID 31055227 .  
  32. ^ Kowanetz МЫ, Valcourt U, Бергстрёй R, Heldin СН, Моустакас А (май 2004 г.). «Id2 и Id3 определяют эффективность реакций пролиферации и дифференцировки клеток на трансформирующий бета-фактор роста и костный морфогенетический белок» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (10): 4241–54. DOI : 10.1128 / mcb.24.10.4241-4254.2004 . PMC 400464 . PMID 15121845 .  
  33. ^ Кан Y, Chen CR, Массаге J (апрель 2003). «Самовоспроизводящийся ответ TGFbeta, связанный с передачей сигналов стресса: Smad задействует фактор ответа на стресс ATF3 для репрессии Id1 в эпителиальных клетках». Молекулярная клетка . 11 (4): 915–26. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (03) 00109-6 . PMID 12718878 . 
  34. ↑ Kim SG, Kim HA, Jong HS, Park JH, Kim NK, Hong SH, Kim TY, Bang YJ (октябрь 2005 г.). «Эндогенное соотношение Smad2 и Smad3 влияет на цитостатическую функцию Smad3» . Молекулярная биология клетки . 16 (10): 4672–83. DOI : 10,1091 / mbc.E05-01-0054 . PMC 1237073 . PMID 16093355 .  
  35. ^ Ueberham U, Hilbrich I, Ueberham E, Рохн S, Glöckner P, K Dietrich, Брюкнер М.К., Арендт T (декабрь 2012). «Транскрипционный контроль зависимой от клеточного цикла киназы 4 белками Smad - последствия для болезни Альцгеймера». Нейробиология старения . 33 (12): 2827–40. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2012.01.013 . PMID 22418736 . S2CID 5853206 .  
  36. ^ Samanta D, Датта PK (январь 2012). «Изменения пути Smad при раке человека» . Границы биологических наук . 17 : 1281–93. DOI : 10,2741 / 3986 . PMC 4281477 . PMID 22201803 .  
  37. ^ a b Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE (январь 1996 г.). «DPC4, кандидатный ген-супрессор опухоли на хромосоме 18q21.1 человека». Наука . 271 (5247): 350–3. Bibcode : 1996Sci ... 271..350H . DOI : 10.1126 / science.271.5247.350 . PMID 8553070 . S2CID 37694954 .  
  38. ^ Такаку К, Миёси Н, Матсунага А, Осима М, Сасаки N, Taketo ММ (декабрь 1999 г.). «Полипы желудка и двенадцатиперстной кишки у мышей с нокаутом Smad4 (Dpc4)». Исследования рака . 59 (24): 6113–7. PMID 10626800 . 
  39. ^ Woodford-Richens KL, Роуэн AJ, Горман P, S Halford, Bicknell DC, Wasan HS, Roylance RR, Бодмер WF, Томлинсон IP (август 2001). «Мутации SMAD4 при колоректальном раке, вероятно, возникают до хромосомной нестабильности, но после расхождения пути микросателлитной нестабильности» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (17): 9719–23. Bibcode : 2001PNAS ... 98.9719W . DOI : 10.1073 / pnas.171321498 . PMC 55519 . PMID 11481457 .  
  40. ↑ Леви Л., Hill CS (февраль 2006 г.). «Изменения в компонентах сигнальных путей суперсемейства TGF-бета при раке человека». Обзоры цитокинов и факторов роста . 17 (1-2): 41-58. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.09.009 . PMID 16310402 . 
  41. ^ Sjöblom Т, Джонс S, Вуд Л. Д., Парсонс DW, Лин Дж, парикмахера ТД, Mandelker D, Лири RJ, Птак Дж, Силлиман N, Сзабо S, Buckhaults Р, Фаррел С, Meeh Р, Маркоуиц Д., Уиллис Дж, Доусон Д., Уилсон Дж. К., Газдар А. Ф., Хартиган Дж., Ву Л., Лю С., Пармиджани Дж., Парк Б. Х., Бахман К. Э., Пападопулос Н., Фогельштейн Б., Кинзлер К. В., Велкулеску В. Е. (октябрь 2006 г.). «Консенсусные кодирующие последовательности рака молочной железы и колоректального рака человека». Наука . 314 (5797): 268–74. Bibcode : 2006Sci ... 314..268S . DOI : 10.1126 / science.1133427 . PMID 16959974 . S2CID 10805017 .  
  42. Перейти ↑ Lee HG, Ueda M, Zhu X, Perry G, Smith MA (декабрь 2006 г.). «Эктопическая экспрессия фосфо-Smad2 при болезни Альцгеймера: разобщение пути трансформирующего фактора роста-бета?». Журнал неврологических исследований . 84 (8): 1856–61. DOI : 10.1002 / jnr.21072 . PMID 16998902 . S2CID 19941825 .  
  43. ^ Ueberham U, Ueberham E, H Gruschka Арендт T (октябрь 2006). «Измененное субклеточное расположение фосфорилированных Smads при болезни Альцгеймера». Европейский журнал нейробиологии . 24 (8): 2327–34. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2006.05109.x . PMID 17074053 . S2CID 21442932 .  
  44. ↑ Li Y, Li ZX, Jin T, Wang ZY, Zhao P (2017). «Патология тау способствует реорганизации внеклеточного матрикса и подавляет образование перинейрональных сетей, регулируя экспрессию и распределение синтаз гиалуроновой кислоты» . Журнал болезни Альцгеймера . 57 (2): 395–409. DOI : 10,3233 / JAD-160804 . PMC 5366250 . PMID 28234253 .  
  45. Перейти ↑ Eddy AA, Neilson EG (ноябрь 2006 г.). «Прогрессирование хронической болезни почек» . Журнал Американского общества нефрологов . 17 (11): 2964–6. DOI : 10,1681 / ASN.2006070704 . PMID 17035605 . 
  46. ^ Хуанг XR, Чунг AC, Ван XJ, Lai KN, Lan HY (июль 2008). «Мыши со сверхэкспрессией латентного TGF-бета1 защищены от почечного фиброза при обструктивной болезни почек» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 295 (1): F118–27. DOI : 10,1152 / ajprenal.00021.2008 . PMC 2494503 . PMID 18448597 .  
  47. ^ Neelisetty S, Олфорд С, Рейнольдса К, Вудбури л, Nlandu-Khodo S, Ян Н, Фогу А.Б., Хао СМ, Харрис RC, Zent R, Gewin л (сентябрь 2015). «Почечный фиброз не уменьшается путем блокирования передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β в интерстициальных клетках, продуцирующих матрикс» . Kidney International . 88 (3): 503–14. DOI : 10.1038 / ki.2015.51 . PMC 4556568 . PMID 25760325 .  
  48. Перейти ↑ Yuan W, Varga J (октябрь 2001 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета репрессия матриксной металлопротеиназы-1 в дермальных фибробластах включает Smad3» . Журнал биологической химии . 276 (42): 38502–10. DOI : 10.1074 / jbc.M107081200 . PMID 11502752 . 
  49. ^ Böttinger EP, Bitzer M (октябрь 2002). «Передача сигналов TGF-бета при почечной недостаточности» . Журнал Американского общества нефрологов . 13 (10): 2600–10. DOI : 10,1097 / 01.asn.0000033611.79556.ae . PMID 12239251 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Smad + Proteins в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)