Сьюзан Бэнд Хорвиц

Сьюзан Бэнд Хорвиц - американский биохимик и профессор Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна ^{[1] [2],} где она возглавляет кафедру Фалькенштейна по исследованию рака, а также является сопредседателем кафедры молекулярной фармакологии.

Хорвиц является пионером в изучении механизмов действия химиотерапевтических препаратов, включая камптотецин , эпиподофиллотоксины , блеомицин и таксол . В частности, работа Хорвица по таксолу принесла ей международное признание. Хорвиц обнаружил, что таксол связывается с микротрубочками, что приводит к остановке клеточного цикла в метафазе . ^[1] Ее работа проложила путь к использованию таксола и других агентов, связывающих микротрубочки, в качестве химиотерапевтических средств. Таксол по-прежнему широко используется в качестве средства для лечения рака яичников, груди и легких. ^[3]Однако, поскольку таксола не хватает, Хорвиц руководит исследованиями в своей лаборатории, чтобы выявить аналогичные методы лечения в натуральных продуктах .

Личная жизнь и образование [ править ]

Сьюзан Бэнд Хорвиц родилась в Кембридже, штат Массачусетс, в 1937 году. ^[3] Она провела детство в районе Бостона и училась в государственной средней школе Бостона. ^[1] Она поступила в колледж Брин-Маур для получения степени бакалавра и получила степень по биологии в 1958 году. ^[3] Впоследствии Сьюзен перешла на получение степени доктора биохимии в Брандейский университет . Именно здесь она изучала активность ферментов и кинетику ферментов под руководством Натана О. Каплана. Более конкретно, она сосредоточилась на гексит дегидрогеназа из нескольких бактерий, в том числе Сенной палочки и Aerobacta aerogenes. ^[3] После завершения ее докторской программы ее следующим предприятием было отделение фармакологии в качестве постдокторанта в Медицинской школе Университета Тафтса под руководством Роя Кислюка . Здесь она изучила бактериальные анализы, чтобы изучить антифолатные свойства новых соединений. ^[3] Она начала преподавать фармакологию студентам-стоматологам в Тафтс. В 1965 году Сьюзан и ее семья переехали в Джорджию, где она устроилась на кафедру фармакологии в Медицинскую школу Университета Эмори. В 1967 году она снова мигрировала на север, на этот раз в Нью-Йорк, где устроилась на работу научным сотрудником у Артура Гроллмана в Медицинский колледж Альберта Эйнштейна. ^[3] С тех пор она работает в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. В 1970 году она перешла на постоянную работу доцентом кафедры фармакологии. С 2002 по 2003 год ^{[1] [2]} она была президентом Американской ассоциации исследований рака. Она является членом нескольких различных организаций, включая Национальную академию наук, Институт медицины национальных академий, Американскую академию искусств и наук и Американское философское общество . ^{[1] [2]} За время своей карьеры Сьюзен публиковалась более 250 раз. ^[4]

Открытие механизма таксола [ править ]

Хорвиц работала над несколькими противоопухолевыми препаратами в своей лаборатории, которые ингибировали клеточный цикл путем связывания с ДНК . Национальный институт рака (NCI) однажды связался с ней в 1977 году и спросил, не будет ли она заинтересована в работе над лекарством для них под названием Таксол. Это был препарат, полученный из тиса Taxus brevifolia.. В то время была опубликована только одна статья о препарате 1971 года. Хорвиц с радостью выполнил предложение и получил 10 миллиграммов препарата от NCI. Она планировала исследовать препарат со своим аспирантом Питером Шиффом в течение месяца. По истечении месяца они планировали решить, достаточно ли обещаний для продолжения проекта. К концу месяца они вложили большие средства в препарат из-за его выдающейся уникальности. Они обнаружили, что молекула действует, взаимодействуя с микротрубочками. Они провели анализы с молекулой, чтобы определить, какая фаза клеточного цикла была остановлена ​​ее механизмом действия. Остановка цикла явно произошла во время митоза. Осознав это, они быстро обнаружили, что существует сайт связывания молекулы, расположенный на тубулине,что привело их к следующему открытию: микротрубочки были заморожены на месте, когда молекула была связана в этом месте. Вцитоскелет по существу застрял на месте, что подавляло любую деполимеризацию . Следующим шагом в этом процессе было определение места связывания и того, как молекуле удалось эффективно связываться. На этом этапе Хорвиц привлек к работе другого коллегу, Джорджа Орра. Они использовали аналоги фотоаффинности, чтобы идентифицировать предполагаемые области взаимодействия между молекулой и тубулином. Получение этих аналогов было сложной задачей для команды; однако через некоторое время подходящие аналоги были синтезированы и успешно использованы в своих исследованиях для определения областей взаимодействия между таксолом и ß-тубулином. Исследования электронной кристаллографии, проведенные другими учеными, включая Еву Ногалес и Кен Даунинг, в лаборатории Лоуренса Беркли.в Калифорнии, подтвердили свои первоначальные данные, и после периода обширных исследований сайт связывания таксола с ß-тубулином был официально определен. Это революционное открытие положило начало поиску подобных молекул. Несмотря на то, что Taxol® в настоящее время является очень широко распространенным средством для лечения онкологических больных, это очень гидрофобная молекула, которую нельзя растворить в физиологическом растворе для введения пациентам. Вместо этого его следует давать пациентам в другом солюбилизирующем веществе, называемом кремофором . Это не идеальное вещество для телесных инъекций, и из-за этого новые методы лечения, включающие комбинацию таксола с различными частями других молекул, становятся более широким фронтом для исследований. ^[1]

Дальнейшие исследования [ править ]

В поисках похожих молекул, связывающих микротубулин, ученые исследовали множество природных продуктов в океане, в частности губки. Прошло около 15 лет, прежде чем была обнаружена другая молекула с аналогичным механизмом. В последние годы обнаруженные молекулы имеют структуру, отличную от таксола, однако механизмы все еще остаются схожими. В частности, один из них называется дискодермолид . Доктор Хорвиц и ее команда интересовались не только сайтом связывания молекулы на микротрубочке, но и возможными аллостерическими эффектами, которые молекула может оказывать на другие части микротрубочки. Чтобы проверить эти эффекты, команда использовала водород-дейтериевый обмен.процесс. Результаты показали, что на самом деле произошло несколько изменений, которые произошли вдоль микротрубочки отдельно от сайта связывания, когда молекула была связана. Они обнаружили, что нормальные белки , ассоциированные с микротрубочками, или MAP, не могут связываться с микротрубочками обычным образом. Когда дискодермолид и Taxol® были протестированы вместе, результаты показали, что они действительно связываются в одном и том же месте на микротрубочках, однако они связываются уникальным образом друг от друга. Это открыло новую дверь для команды, поскольку они решили попытаться создать гибридные молекулы, которые объединяли бы активные части обеих этих молекул в одну супермолекулу. ^{[1] [3]}

Награды и награды [ править ]

Хорвиц получила множество наград за свою работу на протяжении многих лет. Эти награды и награды включают:

• Премия К. Честера Сток от Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга ^[2]
• Премия Фонда Уоррена Альперта от Гарвардской медицинской школы ^[2]
• Премия Бристола-Майерса Сквибба за выдающиеся достижения в исследованиях рака ^[2]
• Почетная медаль Американского онкологического общества ^{[2] [4]}
• Премия AACR за заслуги в исследованиях рака ^[2]
• Международная премия Канады Гэрднер (2019) ^[5]
• Премия Сент-Дьерди за прогресс в исследованиях рака (2020 г.) ^[6]

Ссылки [ править ]