Syncytin-1 , также известный как enverin является белок обнаружен в организме человека и других приматов , что кодируется ERVW-1 гена ( эндогенного ретровируса группы W оболочки элемента 1). Синцитин-1 представляет собой слитый белок клетки-клетки , функция которого лучше всего охарактеризована при развитии плаценты. [3] [4] Плацента, в свою очередь, способствует прикреплению эмбриона к матке и обеспечению снабжения питательными веществами.
ERVW-1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | ERVW-1 , ENV, ENVW, ERVWE1, HERV-7q, HERV-W-ENV, HERV7Q, HERVW, HERVWENV, член 1 группы W эндогенного ретровируса, член 1 группы W эндогенного ретровируса, оболочка | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 604659 HomoloGene : 137309 GeneCards : ERVW-1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
| ||||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
| ||||||||||||||||||||||||
UniProt |
| ||||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
| ||||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
| ||||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 7: 92.47 - 92.48 Мб | н / д | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [2] | н / д | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Ген, кодирующий этот белок, представляет собой эндогенный ретровирусный элемент, который является остатком древней ретровирусной инфекции, интегрированной в зародышевую линию приматов. В случае синцитина-1 (который обнаружен у людей, обезьян и Старого Света, но не у обезьян Нового Света ), эта интеграция, вероятно, произошла более 25 миллионов лет назад. [5] Синцитин-1 является одним из двух известных белков синцитина, экспрессируемых у приматов Catarrhini (другой - синцитин-2 ), и одним из многих вирусных геномов, многократно включенных в эволюционное время у различных видов млекопитающих. [6]
ERVW-1 расположен внутри ERVWE1, [7] [8] полноразмерного провируса на хромосоме 7 в локусе 7q21.2, фланкированном длинными концевыми повторами (LTR), и ему предшествуют ERVW1 gag (Group AntiGen) и pol (POLymerase) внутри провирус, оба из которых содержат бессмысленные мутации, делающие их некодирующими. [9] [10]
Синцитин-1 также участвует в ряде неврологических патологий, прежде всего в рассеянном склерозе , в качестве иммуногена .
Развитие плаценты
Слияние трофобластов, опосредованное синцитином-1, необходимо для нормального развития плаценты . Ранний плацентарный барьер состоит из двух слоев плацентоспецифичных клеток: слоя цитотрофобласта и слоя синцитиотрофобласта . Цитотрофобласты - это постоянно делящиеся недифференцированные клетки, а синцитиотрофобласт - это один полностью дифференцированный, неделящийся синцитий слитых клеток . Экспрессия синцитина-1 на поверхности цитотрофобластов и синцитиотрофобластов опосредует слияние. Слой синцитиотрофобластов представляет собой поверхность раздела между развивающимся плодом и материнским кровоснабжением, которое вместе с подлежащей базальной мембраной и эндотелием плода образует плацентарный барьер . Плацентарный барьер обеспечивает обмен питательными веществами и отходами, блокируя при этом проникновение материнского иммунитета и других клеток, частиц и молекул в кровообращение плода. Cytotrophoblasts вынуждены в старении путем слияния в syncytiotrophoblast. [11] Следовательно, пролиферация цитотрофобластов необходима для роста и поддержания слоя синцитиотрофобластов. Экспрессия синцитина-1 в цитотрофобластах способствует переходу G1 / S и пролиферации, обеспечивая тем самым постоянное пополнение пула цитотрофобластов. [12] Название синцитин происходит от его участия в образовании синцития , многоядерной протоплазмы синцитиотрофобласта. Существует еще один эндогенный белок оболочки ретровируса, экспрессируемый в плаценте из другого семейства ERV: синцитин-2 (из HERV-FRD).
Рецептор
Рецептор синцитина-1 является Na-зависимым переносчиком аминокислот 2 ( ASCT2 или SLC1A5 ). [13] [14] Этот рецептор помещает синцитин-1 в большую группу вирусной интерференции, называемую интерференционной группой ретровирусных рецепторов типа D млекопитающих (RDR). [15] Было показано, что синцитин-1 препятствует вирусной инфекции in vitro с помощью вируса некроза селезенки, входящего в группу интерференции RDR. [16] Синцитин-1 может также распознавать ASCT1 или SLC1A4 , но этот рецептор не является рецептором группы интерференции RDR. Исследования мутаций синцитина-1 и ASCT2 предоставили понимание потенциальных рецептор-связывающих доменов и детерминант. Предполагаемый связывающий рецептор домен был идентифицирован в синцитине-1 по остаткам 117-144. [17] Аминокислотная последовательность в этой области хорошо сохраняется среди членов группы интерференции RDR. Мотив SDGGGX 2 DX 2 R присутствует во всех членах группы интерференции RDR в этой консервативной области и может играть важную роль в связывании. Предварительные данные с синцитином-1 и вирусом некроза селезенки указывают на то, что этот мотив содержит детерминанты связывания ASCT2. [17] [18] [19]
Самый большой эктодомен ASCT1 и ASCT2, внеклеточная петля 2 (ECL2), содержит на своем С-конце гипервариабельную область из 21 остатка между рецепторами человека, мыши и хомяка. Было показано, что эта область придает специфичность связыванию рецептора большинством членов группы интерференции RDR. [20] Как характер гликозилирования, так и различия в аминокислотных последовательностях рецепторов человека и грызунов являются детерминантами восприимчивости к инфекции членами группы интерференции RDR. Клетки, экспрессирующие ASCT1 мыши (мыши), чувствительны только к синцитину-1 и другому эндогенному ретровирусному белку env (белку эндогенного ретровируса бабуина), а человеческий ASCT1, как было показано, только связывает синцитин-1. [20] Необходимы дальнейшие исследования для выяснения детерминант связывания ASCT и RDR.
Состав
Синцитин-1 имеет много общих структурных элементов с ретровирусными гликопротеинами класса I (такими как gp вируса лейкемии мышей и gp120 , gp41 ВИЧ ). Он состоит из поверхностной субъединицы (SU) и трансмембранной субъединицы (TM), разделенных сайтом расщепления фурином . [8] Две субъединицы образуют гетеродимер и, вероятно, связаны дисульфидной связью между двумя консервативными мотивами, богатыми цистеином: CXXC в SU и CX 6 CC в TM. [8] Этот гетеродимер, вероятно, образует гомотример на поверхности клетки. Syncytin-1 TM содержит слитый пептид и два гептадных повтора, разделенных областью обращения цепи, общей для ретровирусных гликопротеинов класса I. Синцитин-1 представляет собой однопроходный мембранный белок с относительно длинным цитоплазматическим хвостом; однако было показано , что усечение цитоплазматического хвоста всего до 14 остатков увеличивает фузогенную активность, указывая на то, что его С-конец, вероятно, участвует в модулировании активности слияния. [21]
Клиническое значение
Преэклампсия
Гипоксические состояния, характерные для преэклампсии и ЗВУР , связаны с аномальной экспрессией синцитина-1 в клетках трофобласта [22], а в преэкламптической ткани плаценты уровень экспрессии синцитина-1 снижен. [23] Аномальная экспрессия синцитина-1, вероятно, играет важную роль в патологиях плаценты .
Неврологические патологии
ERVW-1 - это единственный локус в семействе HERV-W, кодирующий полностью функциональный белок env. Экспрессия мРНК и белка локуса ERVW-1 в нервной ткани участвует в нейродегенерации и развитии рассеянного склероза. Белок оболочки, подобный ретровирусу рассеянного склероза (MSRV), имеет высокое сходство последовательностей с синцитином-1, кодируемым ERVW-1, и долгое время изучался как важный фактор в патогенезе рассеянного склероза. [24] Локус гена MSRV env не определен.
Предварительные данные свидетельствуют о причастности аберрантной экспрессии ERVW-1 в нейронах и глиальных клетках и аберрантной экспрессии клеточного белка, опосредованной HERV-W LTR, в патогенезе биполярного расстройства и шизофрении . [17] [25]
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000242950 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Dupressoir A, Lavialle C, Heidmann T (сентябрь 2012 г.). «От предковых инфекционных ретровирусов к добросовестным клеточным генам: роль захваченных синцитинов в плацентации». Плацента . 33 (9): 663–71. DOI : 10.1016 / j.placenta.2012.05.005 . PMID 22695103 .
- ^ Сойгур Б., Сати Л. (2016). «Роль синцитинов в репродукции человека и раке репродуктивных органов» . Репродукция (Кембридж, Англия) . 152 (5): R167–78. DOI : 10.1530 / REP-16-0031 . PMID 27486264 .
- ^ Voisset C, Blancher A, Perron H, Mandrand B, Mallet F, Paranhos-Baccalà G (ноябрь 1999 г.). «Филогения нового семейства последовательностей эндогенных ретровирусов человека, HERV-W, у людей и других приматов». Исследования СПИДа и ретровирусы человека . 15 (17): 1529–33. DOI : 10.1089 / 088922299309810 . PMID 10580403 .
- ^ Lavialle C, Cornelis G, Dupressoir A, Esnault C, Heidmann O, Vernochet C, Heidmann T (сентябрь 2013 г.). «Палеовирология синцитинов, ретровирусных генов env, которые играют роль в плацентации» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 368 (1626): 20120507. DOI : 10.1098 / rstb.2012.0507 . PMC 3758191 . PMID 23938756 .
- ^ Молот Ф., Бутон О, Прюдом С., Шейне В., Ориоль Дж., Бонно Б., Люкотт Г., Дюре Л., Мандран Б. (2004). «Эндогенный ретровирусный локус ERVWE1 - настоящий ген, участвующий в физиологии гоминоидов в плаценте» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (6): 1731–6. DOI : 10.1073 / pnas.0305763101 . PMC 341840 . PMID 14757826 .
- ^ а б в Cheynet V, Ruggieri A, Oriol G, Blond JL, Boson B, Vachot L, Verrier B, Cosset FL, Mallet F (май 2005 г.). «Синтез, сборка и обработка эндогенной ретровирусной оболочки человека Env ERVWE1 / синцитин» . Журнал вирусологии . 79 (9): 5585–93. DOI : 10,1128 / JVI.79.9.5585-5593.2005 . PMC 1082723 . PMID 15827173 .
- ^ «Член 1 эндогенного ретровируса группы W ERVW-1 [Homo sapiens (человек)]» . Джин - NCBI . Проверено 23 ноября 2016 .
- ^ Voisset C, Bouton O, Bedin F, Duret L, Mandrand B, Mallet F, Paranhos-Baccala G (май 2000 г.). «Хромосомное распределение и кодирующая способность семейства эндогенных ретровирусов человека HERV-W». Исследования СПИДа и ретровирусы человека . 16 (8): 731–40. DOI : 10.1089 / 088922200308738 . PMID 10826480 .
- ^ Чуприн А., Гал Х, Бирон-Шенталь Т., Биран А., Амиэль А., Розенблатт С., Крижановский В. (ноябрь 2013 г.). «Слияние клеток, индуцированное ERVWE1 или вирусом кори, вызывает клеточное старение» . Гены и развитие . 27 (21): 2356–66. DOI : 10,1101 / gad.227512.113 . PMC 3828521 . PMID 24186980 .
- ^ Хуанг Кью, Ли Дж., Ван Ф., Оливер М.Т., Типтон Т., Гао И, Цзян ЮЗ (апрель 2013 г.). «Синцитин-1 модулирует пролиферацию клеток трофобласта плаценты, способствуя переходу G1 / S» . Сотовая связь . 25 (4): 1027–35. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2013.01.008 . PMC 4644426 . PMID 23333240 .
- ^ Lavillette D, Marin M, Ruggieri A, Mallet F, Cosset FL, Kabat D (июль 2002 г.). «Оболочечный гликопротеин эндогенного ретровируса типа W человека использует дивергентное семейство переносчиков аминокислот / рецепторов клеточной поверхности» . Журнал вирусологии . 76 (13): 6442–52. DOI : 10,1128 / JVI.76.13.6442-6452.2002 . PMC 136247 . PMID 12050356 .
- ^ Blond JL, Lavillette D, Cheynet V, Bouton O, Oriol G, Chapel-Fernandes S, Mandrand B, Mallet F, Cosset FL (апрель 2000 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека HERV-W экспрессируется в плаценте человека и сливает клетки, экспрессирующие рецептор ретровируса млекопитающих типа D» . Журнал вирусологии . 74 (7): 3321–9. DOI : 10.1128 / jvi.74.7.3321-3329.2000 . PMC 111833 . PMID 10708449 .
- ^ Зоммерфельт М.А., Вайс Р.А. (май 1990 г.). «Рецептор интерференционных групп из 20 ретровирусов, высеянных на человеческие клетки». Вирусология . 176 (1): 58–69. DOI : 10.1016 / 0042-6822 (90) 90230-O . PMID 1691887 .
- ^ Понферрада В.Г., Маук Б.С., Вули Д.П. (апрель 2003 г.). «Гликопротеин оболочки эндогенного ретровируса человека HERV-W индуцирует клеточную устойчивость к вирусу некроза селезенки». Архив вирусологии . 148 (4): 659–75. DOI : 10.1007 / s00705-002-0960-х . PMID 12664292 . S2CID 9776756 .
- ^ а б в Слокар Г., Хаслер Г. (январь 2015 г.). «Эндогенные ретровирусы человека как патогенные факторы развития шизофрении» . Границы в психиатрии . 6 : 183. DOI : 10,3389 / fpsyt.2015.00183 . PMC 4707225 . PMID 26793126 .
- ^ Мартинес И., Дорнбург Р. (июль 1995 г.). «Картирование рецепторных связывающих доменов в белке оболочки вируса некроза селезенки» . Журнал вирусологии . 69 (7): 4339–46. DOI : 10,1128 / JVI.69.7.4339-4346.1995 . PMC 189174 . PMID 7769695 .
- ^ Мартинес И., Дорнбург Р. (сентябрь 1996 г.). «Мутационный анализ белка оболочки вируса некроза селезенки» . Журнал вирусологии . 70 (9): 6036–43. DOI : 10,1128 / JVI.70.9.6036-6043.1996 . PMC 190624 . PMID 8709226 .
- ^ а б Марин М., Лавиллетт Д., Келли С.М., Кабат Д. (март 2003 г.). «N-связанное гликозилирование и изменения последовательности в критической области отрицательного контроля переносчиков нейтральных аминокислот ASCT1 и ASCT2 определяют их функции ретровирусных рецепторов» . Журнал вирусологии . 77 (5): 2936–45. DOI : 10,1128 / JVI.77.5.2936-2945.2003 . PMC 149750 . PMID 12584318 .
- ^ Drewlo S, Leyting S, Kokozidou M, Mallet F, Pötgens AJ (август 2006 г.). «С-концевые усечения синцитина-1 (конверт ERVWE1), которые увеличивают его фузогенность». Биологическая химия . 387 (8): 1113–20. DOI : 10.1515 / BC.2006.137 . PMID 16895482 . S2CID 44993411 .
- ^ Wich C, Kausler S, Dotsch J, Rascher W, Knerr I (01.01.2009). «Синцитин-1 и глиальные клетки, у которых отсутствует а: индуцированная гипоксией дерегулированная экспрессия генов вместе с неупорядоченным слиянием клеток в первичных термофобластах человека» (PDF) . Гинекологическое и акушерское обследование . 68 (1): 9–18. DOI : 10.1159 / 000209396 . PMID 19321927 . S2CID 207667965 .
- ^ Держатель BS, Башня CL, Абрахамс В.М., Аплин Дж.Д. (июнь 2012 г.). «Синцитин 1 в плаценте человека». Плацента . 33 (6): 460–6. DOI : 10.1016 / j.placenta.2012.02.012 . PMID 22381536 .
- ^ Laufer G, Mayer J, Mueller BF, Mueller-Lantzsch N, Ruprecht K (апрель 2009 г.). «Анализ транскрибированных локусов env эндогенного ретровируса человека W проясняет происхождение последовательностей env ретровируса, ассоциированного с множественным склерозом» . Ретровирология . 6 : 37. DOI : 10,1186 / 1742-4690-6-37 . PMC 2672075 . PMID 19368703 .
- ^ Карлссон Х., Шредер Дж., Бахманн С., Боттмер С., Йолкен Р. Х. (январь 2004 г.). «Связанная с HERV-W РНК, обнаруженная в плазме от людей с недавно начавшейся шизофренией или шизоаффективным расстройством» . Молекулярная психиатрия . 9 (1): 12–3. DOI : 10.1038 / sj.mp.4001439 . PMID 14571258 . Краткое содержание - журнал Discover .
Внешние ссылки
- ERVW-1 в Атласе генетики и онкологии