Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Синтетическая летальность возникает, когда комбинация недостатков экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как недостаток только одного из этих генов этого не делает. Недостатки могут возникать из-за мутаций, эпигенетических изменений или ингибиторов одного из генов. В синтетическом летальном генетическом скрининге необходимо начать с мутации, которая не убивает клетку, хотя может придавать фенотип (например, медленный рост), а затем систематически тестировать другие мутации в дополнительных локусах, чтобы определить, какие из них приводят к летальности. Синтетическая летальность полезна для целей молекулярной таргетной терапии рака, с первым примером молекулярного таргетного терапевтического средства, использующего синтетическую летальность, вызванную инактивированнымген-супрессор опухолей ( BRCA1 и 2), получивший одобрение FDA в 2016 году ( ингибитор PARP ). [1] Подслучай синтетической летальности, при которой уязвимости выявляются за счет делеции генов-пассажиров, а не супрессора опухолей, является так называемая «побочная летальность». [2]

Фон [ править ]

Схема базовой синтетической летальности. Одновременные мутации в паре генов приводят к летальному исходу, в то время как любая другая комбинация мутаций жизнеспособна.

Феномен синтетической летальности был впервые описан Кэлвином Бриджесом в 1922 году, который заметил, что некоторые комбинации мутаций в модельном организме Drosophila melanogaster приводят к летальности. [3] Теодор Добжанский ввел термин «синтетическая летальность» в 1946 году для описания того же типа генетического взаимодействия в популяциях дрозофилы дикого типа . [4]Если сочетание генетических событий приводит к несмертельному снижению приспособленности, такое взаимодействие называется синтетической болезнью. Хотя в классической генетике термин синтетическая летальность относится к взаимодействию между двумя генетическими нарушениями, синтетическая летальность может также применяться к случаям, когда комбинация мутации и действия химического соединения вызывает летальность, в то время как мутация или соединение сами по себе не являются причиной смерти. смертельный. [5]

Синтетическая летальность является следствием тенденции организмов поддерживать схемы буферизации, которые обеспечивают фенотипическую стабильность, несмотря на генетические вариации, изменения окружающей среды и случайные события, такие как мутации. Эта генетическая устойчивость является результатом параллельных избыточных путей и белков- «конденсаторов», которые маскируют эффекты мутаций, так что важные клеточные процессы не зависят от какого-либо отдельного компонента. [6] Синтетическая летальность может помочь идентифицировать эти буферные отношения и тип заболевания или неисправности, которые могут возникнуть при нарушении этих отношений, посредством идентификации взаимодействий генов, которые функционируют в одном и том же биохимическом процессе или путях, которые кажутся не связанными. [7]

Экраны с высокой пропускной способностью [ править ]

Синтетические летальные экраны с высокой пропускной способностью могут помочь пролить свет на вопросы о том, как работают клеточные процессы без предварительного знания функции или взаимодействия генов. Стратегия скрининга должна учитывать организм, используемый для скрининга, режим генетического нарушения и то, является ли скрининг прямым или обратным . Многие из первых синтетических летальных проверок были проведены на S. cerevisiae. У бутонизированных дрожжей есть много экспериментальных преимуществ в скринингах, включая небольшой геном, быстрое время удвоения, как гаплоидное, так и диплоидное состояния, а также простоту генетических манипуляций. [8] Удаление генов может быть выполнено с использованием стратегии на основе ПЦР , и полные библиотеки коллекций нокаутов для всех аннотированных генов дрожжей общедоступны.Синтетический генетический массив (SGA), синтетическая летальность с помощью микроматрицы (SLAM) и картирование генетического взаимодействия (GIM) - это три высокопроизводительных метода анализа синтетической летальности дрожжей. Карта генетического взаимодействия в масштабе генома была создана с помощью анализа SGA в S. cerevisiae, которая включает около 75% всех генов дрожжей. [9]

Побочная летальность [ править ]

Побочная летальность - это частный случай синтетической летальности в персонализированной терапии рака, где уязвимости выявляются за счет делеции генов-пассажиров, а не генов-супрессоров опухоли, которые удалены из-за хромосомной близости к основным удаленным локусам-супрессорам опухоли. [2]

Недостатки DDR [ править ]

Дефицит восстановления несоответствия ДНК [ править ]

Мутации в генах, используемых для восстановления несоответствия ДНК (MMR), вызывают высокую скорость мутаций. [10] [11] В опухолях такие частые последующие мутации часто генерируют «чужие» иммуногенные антигены. В клиническом исследовании фазы II с участием 41 пациента оценивали один синтетический летальный подход для опухолей с дефектами MMR или без них. [12] В случае оцениваемых спорадических опухолей большинство из них будет иметь дефицит MMR из-за эпигенетической репрессии гена MMR (см. « Восстановление несоответствия ДНК» ). Продукт гена PD-1обычно подавляет цитотоксические иммунные ответы. Ингибирование этого гена способствует усилению иммунного ответа. В этом клиническом испытании фазы II с 47 пациентами, когда больные раком с дефектом MMR в их опухолях подвергались воздействию ингибитора PD-1, у 67% -78% пациентов наблюдалась иммунная выживаемость без прогрессирования заболевания. Напротив, для пациентов без дефектного MMR добавление ингибитора PD-1 дало только 11% пациентов с иммунной выживаемостью без прогрессирования заболевания. Таким образом, ингибирование PD-1 в первую очередь синтетически летально с дефектами MMR.

Генная недостаточность синдрома Вернера [ править ]

Анализ 630 первичных опухолей человека в 11 тканях показывает, что гиперметилирование промотора WRN (с потерей экспрессии белка WRN) является обычным явлением в онкогенезе. [13] ПРПЖД гена промотор гиперметилированы примерно 38% от колоректального рака и рака не-мелкоклеточный легких и примерно 20% или около рака желудка , рака предстательной железы , рака молочной железы , не-Ходжкина лимфомы и хондросарком , а также на значительные уровни в других оцененных раковых опухолях. ПРПЖД белок хеликаза играет важную роль в гомологичная рекомбинационная репарация ДНК, а также играет роль в репарации негомологичных присоединений концов ДНК и репарации ДНК с эксцизией оснований . [14]

Ингибиторы топоизомеразы часто используются в качестве химиотерапевтических средств для лечения различных видов рака, хотя они вызывают угнетение костного мозга, являются кардиотоксичными и обладают различной эффективностью. [15] Ретроспективное исследование 2006 года с длительным клиническим наблюдением было проведено среди пациентов с раком толстой кишки, получавших ингибитор топоизомеразы иринотекан . В этом исследовании 45 пациентов имели гиперметилированные промоторы гена WRN и 43 пациента имели неметилированные промоторы гена WRN . [13] Иринитекан был более эффективен для пациентов с гиперметилированными промоторами WRN (выживаемость 39,4 месяца), чем для пациентов с неметилированными WRN.промоторы (выживаемость 20,7 мес). Таким образом, ингибитор топоизомеразы оказался синтетически летальным при недостаточной экспрессии WRN . Дальнейшие исследования также показали синтетическую летальность недостаточной экспрессии ингибиторов WRN и топоизомеразы. [16] [17] [18] [19] [20]

Клиническая и доклиническая синтетическая летальность ингибитора PARP1 [ править ]

Согласно обзору Murata et al. [21] пять различных ингибиторов PARP1 в настоящее время проходят фазы I, II и III клинических испытаний, чтобы определить, являются ли определенные ингибиторы PARP1 синтетически летальными при большом количестве видов рака, в том числе рака простаты и поджелудочной железы. , немелкоклеточные опухоли легких, лимфома, множественная миелома и саркома Юинга. Кроме того, в доклинических исследованиях с использованием клеток в культуре или на мышах ингибиторы PARP1 тестируются на синтетическую летальность против эпигенетических и мутационных дефицитов примерно в 20 дефектах репарации ДНК, помимо дефицита BRCA1 / 2. К ним относятся недостатки в PALB2 , FANCD2 , RAD51 , ATM , MRE11 , p53., XRCC1 и LSD1 .

Доклиническая синтетическая летальность ARID1A [ править ]

ARID1A , модификатор хроматина, необходим для негомологичного соединения концов , основного пути, который восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК [22], а также выполняет роль регулятора транскрипции. [23] Мутации ARID1A - одна из 12 наиболее распространенных канцерогенных мутаций. [24] Мутация или эпигенетический снижение экспрессии [25] из ARID1A было найдено в 17 типов рака. [26] Доклинические исследования на клетках и на мышах показывают, что синтетическая летальность для недостаточной экспрессии ARID1A возникает либо за счет ингибирования активности метилтрансферазы EZH2, [27] [28]ингибированием ATR киназы репарации ДНК [29] или воздействием ингибитора киназы дазатиниба. [30]

Доклиническая синтетическая летальность RAD52 [ править ]

Есть два пути гомологичной рекомбинационной репарации двухцепочечных разрывов. Основной путь зависит от BRCA1 , PALB2 и BRCA2, а альтернативный путь зависит от RAD52. [31] Доклинические исследования с участием эпигенетически редуцированных или мутировавших BRCA- дефицитных клеток (в культуре или введенных мышам) показывают, что ингибирование RAD52 является синтетически летальным при дефиците BRCA . [32]

Побочные эффекты [ править ]

Хотя лечение с использованием синтетической летальности может остановить или замедлить прогрессирование рака и продлить выживаемость, каждое из синтетических летальных методов лечения имеет некоторые неблагоприятные побочные эффекты. Например, более 20% пациентов, получавших ингибитор PD-1, испытывают усталость, сыпь, зуд , кашель, диарею, снижение аппетита, запоры или артралгию . [33] Таким образом, важно определить, какой дефицит DDR присутствует, чтобы можно было применять только эффективное синтетическое летальное лечение и не подвергать пациентов без надобности побочным эффектам без прямой пользы.

См. Также [ править ]

  • Синтетический генетический массив
  • Синтетическое спасение

Ссылки [ править ]

  1. ^ Лорд, Кристофер Дж .; Ашворт, Алан (17 марта 2017 г.). «Ингибиторы PARP: синтетическая летальность в клинике» . Наука . 355 (6330): 1152–1158. Bibcode : 2017Sci ... 355.1152L . DOI : 10.1126 / science.aam7344 . ISSN  1095-9203 . PMC  6175050 . PMID  28302823 .
  2. ^ a b Мюллер, Флориан (16 августа 2012 г.). «Удаление пассажиров порождает терапевтическую уязвимость при раке» . Природа . 488 (7411): 337–342. Bibcode : 2012Natur.488..337M . DOI : 10.1038 / nature11331 . PMC 3712624 . PMID 22895339 .  
  3. ^ Нийман, Себастьян (3 января 2011). «Синтетическая летальность: общие принципы, полезность и обнаружение с использованием генетического скрининга в клетках человека» . FEBS Lett . 585 (1): 1–6. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.11.024 . PMC 3018572 . PMID 21094158 .  
  4. ↑ Феррари, Элиза; Лукка, Кьяра; Фойани, Марко (ноябрь 2010 г.). «Смертельная комбинация для раковых клеток: скрининг синтетической летальности для открытия лекарств». Eur J Cancer . 46 (16): 2889–95. DOI : 10.1016 / j.ejca.2010.07.031 . PMID 20724143 . 
  5. Перейти ↑ Hartwell, LH (7 ноября 1997 г.). «Интеграция генетических подходов в открытие противораковых препаратов». Наука . 278 (5340): 1064–1068. Bibcode : 1997Sci ... 278.1064H . DOI : 10.1126 / science.278.5340.1064 . PMID 9353181 . 
  6. ^ Baugh, LR (2005). «Синтетический летальный анализ генов формирования заднего эмбриона Caenorhabditis elegans выявляет консервативные генетические взаимодействия» . Genome Biol . 6 (5): R45. DOI : 10.1186 / GB-2005-6-5-R45 . PMC 1175957 . PMID 15892873 .  
  7. ^ Хартман; Гарвик, Б; Хартвелл, Л. (февраль 2001 г.). «Принципы буферизации генетической изменчивости». Наука . 291 (5506): 1001–4. Bibcode : 2001Sci ... 291.1001H . DOI : 10.1126 / science.291.5506.1001 . PMID 11232561 . 
  8. ^ Матуо, Рената; Соуза, Фабрицио; Соареш, Даниэле; Бонатто, Диего; Саффи, Дженифер; Эскаргей, Александр; Ларсен, Аннет; Энрикес, Жоао (октябрь 2012 г.). «Saccharomyces cerevisiae как модельная система для изучения реакции на противораковые агенты». Cancer Chemother Pharmacol . 70 (4): 491–502. DOI : 10.1007 / s00280-012-1937-4 . PMID 22851206 . 
  9. ↑ Костанцо, Майкл (январь 2010 г.). «Генетический ландшафт клетки» . Наука . 327 (5964): 425–431. Bibcode : 2010Sci ... 327..425C . DOI : 10.1126 / science.1180823 . PMC 5600254 . PMID 20093466 .  
  10. ^ Narayanan, L .; Fritzell, JA; Бейкер, С.М. Лискай, РМ; Глейзер, PM (1997). «Повышенные уровни мутации во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук . 94 (7): 3122–3127. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3122N . DOI : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID 9096356 .  
  11. ^ Хеган, округ Колумбия; Narayanan, L .; Джирик, Франция; Edelmann, W .; Лискай, РМ; Глейзер, PM (2006). «Различные паттерны генетической нестабильности у мышей, дефицитных по генам репарации несовпадений Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–2408. DOI : 10.1093 / carcin / bgl079 . PMC 2612936 . PMID 16728433 .  
  12. ↑ Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy С.М., Голдберг Р.М., де ла Шапель А., Кошиджи М., Бхайджи Ф., Хюбнер Т., Хрубан Р.Х., Вуд Л.Д., Кука Н., Пардолл Д.М., Пападопулос Н., Кинзлер К.В., Чжоу С. JR, Фогельштейн Б., Диас Л.А. (2015). «Блокада PD-1 в опухолях с недостаточностью репарации несовпадений» . N. Engl. J. Med . 372 (26): 2509–20. DOI : 10.1056 / NEJMoa1500596 . PMC 4481136 . PMID 26028255 .  
  13. ^ a b Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M (2006). «Эпигенетическая инактивация гена синдрома Вернера преждевременного старения при раке человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103 (23): 8822–7. Bibcode : 2006PNAS..103.8822A . DOI : 10.1073 / pnas.0600645103 . PMC 1466544 . PMID 16723399 .  
  14. ^ Monnat RJ (2010). «Геликазы RECQ человека: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака» . Семин. Cancer Biol . 20 (5): 329–39. DOI : 10.1016 / j.semcancer.2010.10.002 . PMC 3040982 . PMID 20934517 .  
  15. ^ Pommier Y (2013). «Применение топоизомераз: уроки и проблемы» . ACS Chem. Биол . 8 (1): 82–95. DOI : 10.1021 / cb300648v . PMC 3549721 . PMID 23259582 .  
  16. Перейти ↑ Wang L, Xie L, Wang J, Shen J, Liu B (2013). «Корреляция между метилированием промотора SULF2 и WRN и химиочувствительностью к иринотекану при раке желудка» . BMC Gastroenterol . 13 : 173. DOI : 10,1186 / 1471-230X-13-173 . PMC 3877991 . PMID 24359226 .  
  17. ^ Bird JL, Jennert-Берстон KC, Bachler MA, Мейсон PA, Lowe JE, Хео SJ, Campisi J, Faragher RG, Cox LS (2012). «Повторение чувствительности синдрома Вернера к камптотецину путем ограниченного нокдауна геликазы / экзонуклеазы WRN». Биогеронтология . 13 (1): 49–62. DOI : 10.1007 / s10522-011-9341-8 . PMID 21786128 . 
  18. ^ Масуд К, Банно К, Yanokura М, Тсуджи К, Кобаясайте Y, Kisu я, Уэк А, Ямаги Вт, Nomura Н, Томинаг Е, Сусум Н, Аки D (2012). «Связь эпигенетической инактивации гена WRN с чувствительностью к противоопухолевым препаратам в клетках рака шейки матки» . Онкол. Rep . 28 (4): 1146–52. DOI : 10.3892 / or.2012.1912 . PMC 3583574 . PMID 22797812 .  
  19. ^ Futami K, Такаги M, Шимамото A, Сугимото М, Furuichi Y (2007). «Повышенная химиотерапевтическая активность камптотецина в раковых клетках посредством siRNA-индуцированного подавления геликазы WRN» . Биол. Pharm. Бык . 30 (10): 1958–61. DOI : 10.1248 / bpb.30.1958 . PMID 17917271 . 
  20. ^ Futami K, Ishikawa Y, M Goto, Furuichi Y, Сугимото M (2008). «Роль геликазы продукта гена синдрома Вернера в канцерогенезе и устойчивости раковых клеток к генотоксинам». Cancer Sci . 99 (5): 843–8. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2008.00778.x . PMID 18312465 . 
  21. Перейти ↑ Murata S, Zhang C, Finch N, Zhang K, Campo L, Breuer EK (2016). «Предикторы и модуляторы синтетической летальности: обновленная информация об ингибиторах PARP и персонализированной медицине» . Biomed Res Int . 2016 : 1–12. DOI : 10.1155 / 2016/2346585 . PMC 5013223 . PMID 27642590 .  
  22. Перейти ↑ Watanabe R, Ui A, Kanno S, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, Yasui A (2014). «Факторы SWI / SNF, необходимые для устойчивости клеток к повреждению ДНК, включают ARID1A и ARID1B и демонстрируют взаимозависимую стабильность белков» . Cancer Res . 74 (9): 2465–75. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3608 . PMID 24788099 . 
  23. ^ Рааб JR, Резник S, Магнусона Т (2015). «Общегеномная регуляция транскрипции, опосредованная биохимически различимыми комплексами SWI / SNF» . PLoS Genet . 11 (12): e1005748. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1005748 . PMC 4699898 . PMID 26716708 .  
  24. ^ Лоуренс М.С., Стоянов П., Мермел С.Х., Робинсон Дж. Т., Гарравэй Л.А., Голуб Т.Р., Мейерсон М., Габриэль С.Б., Лендер ES, Гетц Г. «Обнаружение и анализ насыщения раковых генов по 21 типу опухолей» . Природа . 505 (7484): 495–501. Bibcode : 2014Natur.505..495L . DOI : 10,1038 / природа12912 . PMC 4048962 . PMID 24390350 .  
  25. ^ Zhang X, Sun Q, Shan M, Niu M, Liu T, Xia B, Liang X, Wei W, Sun S, Zhang Y, Liu XS, Song Q, Yang Y, Ma Y, Liu Y, Yang L, Ren И, Чжан Г, Пан Д (2013). «Гиперметилирование промотора гена ARID1A отвечает за низкую экспрессию его мРНК во многих инвазивных формах рака груди» . PLoS ONE . 8 (1): e53931. Bibcode : 2013PLoSO ... 853931Z . DOI : 10.1371 / journal.pone.0053931 . PMC 3549982 . PMID 23349767 .  
  26. ^ У JN, Робертс CW (2013). "Мутации ARID1A при раке: еще один эпигенетический супрессор опухоли?" . Рак Discov . 3 (1): 35–43. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-12-0361 . PMC 3546152 . PMID 23208470 .  
  27. ^ Bitler Б.Г., Эйрд КМ, Гарипов А, Ли Н, Amatangelo М, Kossenkov А.В., Шульц DC, Лю Q, Ши IeM, Коньехо-Гарсиа JR, Шпайхер DW, Чжан R (2015). «Синтетическая летальность путем воздействия на активность метилтрансферазы EZH2 в ARID1A-мутированных раковых опухолях» . Nat. Med . 21 (3): 231–8. DOI : 10.1038 / nm.3799 . PMC 4352133 . PMID 25686104 .  
  28. ^ Ким К. Х., Ким В., Ховард Т. П., Васкес Ф, Черняк А., Ву Дж. Н., Ван В., Хасвелл Дж. Р., Валенский Л. Д., Хан В. К., Оркин С. С., Робертс К. «SWI / SNF-мутантные раковые заболевания зависят от каталитической и некаталитической активности EZH2» . Nat. Med . 21 (12): 1491–6. DOI : 10.1038 / nm.3968 . PMC 4886303 . PMID 26552009 .  
  29. ^ Уильямсон, Крис Т .; Миллер, Роуэн; Пембертон, Хелен Н .; Джонс, Сэмюэл Э .; Кэмпбелл, Джеймс; Конде, Аша; Бэдхэм, Николас; Рафик, Румана; Бро, Рэйчел (13 декабря 2016 г.). «Ингибиторы ATR как синтетическая летальная терапия опухолей с дефицитом ARID1A» . Nature Communications . 7 : 13837. Bibcode : 2016NatCo ... 713837W . DOI : 10.1038 / ncomms13837 . ISSN 2041-1723 . PMC 5159945 . PMID 27958275 .   
  30. ^ Miller RE, Brough R, Bajrami I, Williamson CT, McDade S, Campbell J, Kigozi A, Rafiq R, Pemberton H, Natrajan R, Joel J, Astley H, Mahoney C, Moore JD, Torrance C, Gordan JD, Webber JT, Левин RS, Шокат KM, Bandyopadhyay S, Lord CJ, Ashworth A (2016). «Синтетическое летальное нацеливание ARID1A-мутантных опухолей светлой клетки яичника с помощью дазатиниба» . Мол. Рак Тер . 15 (7): 1472–84. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0554 . PMID 27364904 . 
  31. ^ Lok BH, Карли AC, Tchang B, Powell SN (2013). «Инактивация RAD52 является синтетически летальной из-за дефицита в BRCA1 и PALB2 в дополнение к BRCA2 через RAD51-опосредованную гомологичную рекомбинацию» . Онкоген . 32 (30): 3552–8. DOI : 10.1038 / onc.2012.391 . PMC 5730454 . PMID 22964643 .  
  32. ^ Крамер-Моралес К, Nieborowska-Skorska М, Шайбнер К, Педжет М, Ирвин Д.А., Sliwinski Т, Хаас К, Ли Дж, Гэн Н, Рой Д, Slupianek А, Rassool Ф.В., Wasik М.А., Чилдерс Вт, Коплэнд М, Müschen M, Civin CI, Skorski T (2013). «Персонализированная синтетическая летальность, индуцированная нацеливанием на RAD52 при лейкозах, идентифицированных мутацией гена и профилем экспрессии» . Кровь . 122 (7): 1293–304. DOI : 10,1182 / кровь 2013-05-501072 . PMC 3744994 . PMID 23836560 .  
  33. ^ Villadolid Дж, Амин A (2015). «Ингибиторы иммунных контрольных точек в клинической практике: обновленная информация об управлении токсичностями, связанными с иммунитетом» . Перевод Lung Cancer Res . 4 (5): 560–75. DOI : 10.3978 / j.issn.2218-6751.2015.06.06 . PMC 4630514 . PMID 26629425 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Хранилище данных о генетических взаимодействиях дрожжей
  • Проект удаления генома Saccharomyces
  • База данных Syn-Lethality