Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Системный первичный дефицит карнитина
Другие именаДефицит карнитина, системный первичный ( CDSP ), [1] [2] Дефект поглощения карнитина ( CUD ), [1] Дефицит переносчика карнитина ( CTD ) [3] или системный дефицит карнитина ( SCD ) [2]
Carnitine structure.png
Карнитин
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Системный первичный дефицит карнитина ( SPCD ) [1] - это врожденная ошибка транспорта жирных кислот, вызванная дефектом переносчика, ответственного за перемещение карнитина через плазматическую мембрану . Карнитин - важная аминокислота для метаболизма жирных кислот. [4] Когда карнитин не может транспортироваться в ткани, окисление жирных кислот нарушается, что приводит к множеству симптомов, таких как хроническая мышечная слабость, кардиомиопатия , гипогликемия и дисфункция печени. Специфическим транспортером, участвующим в SPCD, является OCTN2, кодируемый геном SLC22A5 , расположенным нахромосома 5 . SPCD наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при этом мутировавшие аллели происходят от обоих родителей.

Острым эпизодам из-за SPCD часто предшествует метаболический стресс, такой как длительное голодание, инфекции или рвота. Кардиомиопатия может развиться при отсутствии обострения и привести к смерти. SPCD приводит к повышенной экскреции карнитина с мочой и низким уровням в плазме . В большинстве мест, где проводится расширенный скрининг новорожденных , SPCD можно выявить и лечить вскоре после рождения. Лечение высокими дозами карнитина эффективно, но его необходимо строго поддерживать на протяжении всей жизни.

SPCD более распространен на Фарерских островах, чем в других странах; по крайней мере, один из каждых 1000 жителей Фарерских островов болеет [5], в то время как цифры для других стран - один на каждые 100 000. Около 100 человек на островах были диагностированы, около одной трети всего населения из 48 000 человек прошли скрининг на УЗИ. Несколько молодых фарерцев и детей внезапно умерли от остановки сердца из-за SPCD. Ученые считают, что около 10% населения Фарерских островов являются носителями вариантов, вызывающих SPCD. [6] Эти люди не болеют, но у них в крови может быть меньше карнитина, чем у лиц, не являющихся носителями.

Признаки и симптомы [ править ]

Состояние пациента с SPCD может быть очень разнообразным, от бессимптомных до летальных сердечных проявлений. [7] Ранние случаи были зарегистрированы с дисфункцией печени, мышечными нарушениями (слабость и недоразвитие), гипокетотической гипогликемией , кардиомегалией, кардиомиопатией и выраженным дефицитом карнитина в плазме и тканях в сочетании с повышенной экскрецией с мочой. [7] Пациенты, у которых клинически присутствует SPCD, делятся на две категории: метаболические проявления с гипогликемией и сердечные проявления, характеризующиеся кардиомиопатией . Слабость мышц может быть обнаружена при любом представлении. [8]

В странах с расширенным скринингом новорожденных SPCD можно выявить вскоре после рождения. У пораженных младенцев обнаруживаются низкие уровни свободного карнитина и всех других видов ацилкарнитина по данным тандемной масс-спектрометрии . [8] Не все дети с низким содержанием свободного карнитина страдают SPCD. У некоторых может быть дефицит карнитина вторичный по отношению к другому метаболическому заболеванию или из-за дефицита карнитина у матери. Надлежащее наблюдение за результатами скрининга новорожденных на низкий уровень свободного карнитина включает исследования матери, чтобы определить, является ли ее дефицит карнитина следствием SPCD или вторичным по отношению к метаболическому заболеванию или диете. [9] Случаи SPCD у матери выявлялись чаще, чем ожидалось, часто у бессимптомных женщин. [8] [10] У некоторых матерей при скрининге новорожденных была выявлена ​​кардиомиопатия, которая ранее не диагностировалась. [11] Идентификация и лечение этих бессимптомных лиц все еще разрабатываются, поскольку неясно, требуют ли они тех же уровней вмешательства, что и пациенты, у которых на основании клинических проявлений выявлено SPCD в раннем возрасте. [8]

Генетика [ править ]

SPCD является аутосомно-рецессивным заболеванием, что означает, что мутировавший аллель должен быть унаследован от каждого родителя, чтобы затронуть человека. [7] Ген, ответственный за переносчик карнитина OCTN2, - это SLC22A5 , расположенный в 5q31.1-32 . SLC22A5 регулируется альфа-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом . Транспортер, OCTN2, расположен в апикальной мембране почечных канальцевых клеток, где он играет роль в канальцевой реабсорбции. [8]

Дефектный OCTN2 не может повторно захватывать карнитин до его выведения с мочой, что приводит к характерным биохимическим результатам в виде значительного повышения уровня карнитина в моче и значительного снижения уровней карнитина в плазме. [7] Снижение уровня карнитина в плазме подавляет окисление жирных кислот в периоды чрезмерной потребности в энергии. Карнитин необходим для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии , где они могут расщепляться с образованием ацетил-КоА. Люди с SPCD не могут производить кетоновые тела в качестве энергии из-за прерывания окисления жирных кислот. [8] Хотя SPCD является аутосомно-рецессивным заболеванием, гетерозиготыбыло показано, что они подвержены повышенному риску развития доброкачественной кардиомиопатии по сравнению с людьми дикого типа. [7]

Диагноз [ править ]

Первое подозрение на SPCD у пациента с неспецифическими проявлениями - чрезвычайно низкий уровень карнитина в плазме. В сочетании с повышенной концентрацией карнитина в моче подозрение на SPCD часто может быть подтверждено либо молекулярным тестированием, либо функциональными исследованиями, оценивающими поглощение карнитина культивированными фибробластами . [8]

Лечение [ править ]

Пресимптомная идентификация пациентов с помощью скрининга новорожденных позволила провести раннее вмешательство и лечение. Лечение SPCD включает прием высоких доз карнитина , который необходимо продолжать на протяжении всей жизни. [8] У людей, которых выявляют и лечат при рождении, очень хорошие результаты, включая профилактику кардиомиопатии. [7] Матерям, которые были выявлены после положительного результата обследования новорожденных, но у которых в остальном нет симптомов, обычно также предлагается добавка карнитина. Долгосрочные исходы для бессимптомных взрослых с SPCD неизвестны, но обнаружение матерей с недиагностированной кардиомиопатией и SPCD повысило вероятность того, что идентификация и лечение могут предотвратить проявления у взрослых.[8] [11]

Заболеваемость [ править ]

Добавление SPCD к скрининговым панелям новорожденных дало представление о заболеваемости этим заболеванием во всем мире. На Тайване заболеваемость SPCD у новорожденных оценивалась примерно в 1:67 000, в то время как случаи материнской болезни выявлялись с более высокой частотой - примерно 1:33 000. [11] Повышение заболеваемости SPCD у матерей по сравнению с новорожденными до конца не изучено. [8] Оценки SPCD в Японии показали аналогичную заболеваемость 1: 40 000. [7] Во всем мире самая высокая заболеваемость СПИДом наблюдается на относительно генетически изолированных Фарерских островах., где была развернута обширная программа скрининга после внезапной смерти двух подростков. Заболеваемость на Фарерских островах составляет примерно 1: 200. [12] [13]

История [ править ]

Дефицит карнитина широко изучается, хотя чаще всего это вторичный признак по отношению к другим метаболическим состояниям. [7] Первый случай SPCD был зарегистрирован в 1980-х годах у ребенка с гипокетотической гипогликемией натощак, которая исчезла после лечения карнитином. Сообщалось о более поздних случаях кардиомиопатии и мышечной слабости. Скрининг новорожденных расширил потенциальные фенотипы, связанные с SPCD, и включил взрослых без симптомов. [8]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Системный первичный дефицит карнитина Orphanet
  2. ^ a b Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 212140
  3. ^ Дефицит переносчика карнитина - newbornscreening.info
  4. ^ Активация и транспортировка жирных кислот для метаболизма через Carnitine Shuttle
  5. ^ Hmr.fo - Министерство здравоохранения Фарерских островов - Информация о CTD (Carnitin Transporter Defekt). Архивировано 22 февраля 2014 г. на Wayback Machine.
  6. ^ Dr.dk - Livsfarlig sygdom angriber færinge - По Тине Мария Borresø, 17 мая 2010
  7. ^ a b c d e f g h "# 212140; Дефицит карнитина, системный первичный; SPCD" . Университет Джона Хопкинса . Проверено 3 июня 2012 .
  8. ^ a b c d e f g h i j k Стэнли, Чарльз А .; Беннетт, Майкл Дж .; Лонго, Николо (2004). «Дефект транспорта карнитина плазматической мембраны». В Scriver, CW; Beaudet, AL; Хитрый, WS; и другие. (ред.). Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний (8-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу Хилл.
  9. ^ "C0 Free Carnitine Low" (PDF) . Американский колледж медицинской генетики . Проверено 3 июня 2012 .
  10. ^ Моррис, Эндрю AM; Spiekerkoetter, Юте (2012). «Нарушения митохондриального окисления жирных кислот и связанных метаболических путей». В Саудубре Жан-Мари; ван ден Берге, Жорж; Уолтер, Джон Х. (ред.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение (5-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер. С. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6.
  11. ^ a b c Ли, Северная Каролина; Тан, NLS; Чиен, YH; Чен, Калифорния; Lin, SJ; Чиу, ПК; Хуанг, AC; Hwu, WL (2010). «Диагностика новорожденных и матерей с дефектами всасывания карнитина посредством скрининга новорожденных». Молекулярная генетика и метаболизм . 100 (1): 46–50. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2009.12.015 . PMID 20074989 . 
  12. ^ «Редкое генетическое заболевание, распространенное на Фарерских островах: эксперт» . Yahoo !. 2010-05-27 . Проверено 3 июня 2012 .
  13. ^ Лунд, AM; Joensen, F .; Hougaard, DM; Дженсен, LK; Christensen, E .; Christensen, M .; Nørgaard-Petersen, B .; Schwartz, M .; Сковби, Ф. (2007). «Дефицит переносчика карнитина и синтетазы холокарбоксилазы на Фарерских островах». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 30 (3): 341–349. DOI : 10.1007 / s10545-007-0527-9 . PMID 17417720 . 

Внешние ссылки [ править ]

Классификация
D
  • МКБ - 10 : E71.3
  • МКБ - 9-СМ : 277,81
  • OMIM : 212140
  • MeSH : C536778 C536778, C536778
  • ЗаболеванияDB : 31103
Внешние ресурсы
  • eMedicine : ped / 321
  • Сиротка : 158
  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о системном первичном дефиците карнитина