Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Кальциевые каналы Т-типа являются низкими напряжением активируется кальциевыми каналами , которые становятся deinactivated во время клеточной мембраны гиперполяризации , но затем открыть к деполяризации. Поступление кальция в различные клетки связано с множеством различных физиологических реакций. В клетках сердечной мышцы и гладкомышечных клетках потенциалзависимый кальциевый каналактивация непосредственно инициирует сокращение, позволяя цитозольной концентрации увеличиваться. Известно, что кальциевые каналы Т-типа присутствуют не только в сердечной и гладкой мышцах, но и во многих нейронных клетках центральной нервной системы. Различные экспериментальные исследования в течение 1970-х годов позволили отличить кальциевые каналы Т-типа (временные открывающиеся кальциевые каналы) от уже хорошо известных кальциевых каналов L-типа (длительные кальциевые каналы). Новые каналы Т-типа сильно отличались от кальциевых каналов L-типа из-за их способности активироваться более отрицательными мембранными потенциалами, имели небольшую проводимость одного канала, а также не реагировали на присутствующие препараты-антагонисты кальция. [1]Эти отдельные кальциевые каналы обычно расположены в головном мозге, периферической нервной системе, сердце, гладких мышцах, костях и эндокринной системе. [2]

В различных структурах кальциевых каналов Т-типа , что позволяют им проводить в этом манере, состоящий из первичной α 1 субъединицы. Субъединица α 1 каналов Т-типа является первичной субъединицей, которая формирует поры канала и обеспечивает поступление кальция.

Кальциевые каналы Т-типа контролируют стимулирующую активность узла SA в сердце и передают быстрые потенциалы действия в таламус . Эти каналы обеспечивают непрерывные ритмические всплески, которые контролируют узел SA сердца. [3]

Фармакологические данные о кальциевых каналов Т-типа предполагают , что они играют определенную роль в нескольких формах рака , [4] отсутствие эпилепсии , [5] боль , [6] и болезни Паркинсона . [7] Постоянно проводятся дальнейшие исследования, чтобы лучше понять эти отдельные каналы, а также создать лекарства для выборочного нацеливания на эти каналы.

Кальциевый канал, зависимый от напряжения, Т-тип, альфа-субъединица 1G
Идентификаторы
СимволCACNA1G
ИУФАР535
HGNC1394
OMIM604065
RefSeqNM_018896
UniProtO43497
Прочие данные
LocusChr. 17 q22
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Кальциевый канал, зависимый от напряжения, Т-тип, альфа-1H-субъединица
Идентификаторы
СимволCACNA1H
ИУФАР536
Ген NCBI8912
HGNC1395
OMIM607904
RefSeqNM_001005407
UniProtO95180
Прочие данные
LocusChr. 16 п. 13.3
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Кальциевый канал, зависимый от напряжения, Т-тип, альфа-1I-субъединица
Идентификаторы
СимволCACNA1I
ИУФАР537
Ген NCBI8911
HGNC1396
OMIM608230
RefSeqNM_001003406
UniProtQ9P0X4
Прочие данные
LocusChr. 22 q13.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Функция [ править ]

Как и любой другой канал в клеточной мембране, основная функция потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа заключается в обеспечении прохождения ионов, в данном случае кальция, через мембрану при активации канала. Когда деполяризация мембраны происходит в клеточной мембране, в которую встроены эти каналы, они открываются и позволяют кальцию проникать в клетку, что приводит к нескольким различным клеточным событиям в зависимости от того, где находится клетка. Являясь членом подсемейства потенциал-управляемых кальциевых каналов Ca v 3, функция канала Т-типа важна для повторяющейся активации потенциалов действия в клетках с ритмическими паттернами возбуждения, таких как клетки сердечной мышцы и нейроны в таламусе. мозг. [1] Кальциевые каналы Т-типа активируются в том же диапазоне, что и натриевые каналы с регулируемым напряжением , которое составляет около -55 мВ. Из-за этого очень отрицательного значения, при котором эти каналы активны, существует большая движущая сила для поступления кальция в клетку. Канал Т-типа регулируется как дофамином, так и другими нейротрансмиттерами, которые подавляют токи Т-типа. Кроме того, в некоторых клетках ангиотензин II усиливает активацию каналов Т-типа. [1]

Сердце [ править ]

Это важно в вышеупомянутых событиях деполяризации в стимулирующей активности синоатриального (SA) узла в сердце и в нейронных реле таламуса, так что может происходить быстрая передача потенциалов действия. Это очень важно для сердца, когда оно стимулируется симпатической нервной системой, которая вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, поскольку кальциевый канал Т-типа не только обеспечивает дополнительный удар деполяризации в дополнение к потенциалозависимым натриевым каналам, вызывая более сильное сердцебиение. деполяризация, но это также помогает обеспечить более быструю деполяризацию сердечных клеток. [1] [3]

Быстродействующий [ править ]

Другим важным аспектом потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа является его быстрая потенциалозависимая инактивация по сравнению с другими кальциевыми каналами. Следовательно, хотя они помогают обеспечить более сильную и быструю деполяризацию клеток сердечной мышцы и нервных клеток таламуса, каналы Т-типа также допускают более частые события деполяризации. Это очень важно для сердца в том простом смысле, что сердце лучше склонно к увеличению частоты своих импульсов, когда оно стимулируется симпатической нервной системой, иннервирующей его ткани. Хотя все эти функции потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа важны, вполне возможно, что наиболее важной из его функций является его способность генерировать потенциалы, которые позволяют ритмические всплески потенциалов действия в сердечных клетках синоатриального узла.сердца и таламуса головного мозга. [1] Поскольку каналы Т-типа зависят от напряжения, гиперполяризация клетки после ее напряжения инактивации закроет каналы по всему узлу SA и позволит произойти другому событию деполяризации. Зависимость от напряжения канала Т-типа способствует ритмичному биению сердца. [3]

Структура [ править ]

Управляемые напряжением кальциевые каналы состоят из нескольких субъединиц. Субъединица α 1 является первичной субъединицей, которая формирует трансмембранную пору канала. [1] Субъединица α 1 также определяет тип кальциевого канала. Субъединицы β, α 2, δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами, которые играют второстепенные роли в канале. [2]

Субъединица α 1 [ править ]

Субъединица α 1 кальциевых каналов Т-типа сходна по структуре с субъединицами α 1 каналов K + (ионных ионов калия), каналов Na + (ионов натрия) и других каналов Ca 2+ (ионов кальция). Субъединица α 1 состоит из четырех доменов (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1-S6). Гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют поры канала. [1] [3] Сегмент S4 содержит большое количество положительно заряженных остатков и функционирует как датчик напряжения открытия или закрытия канала на основе мембранного потенциала. [3] Точный метод, с помощью которого сегмент S4 управляет открытием и закрытием канала, в настоящее время неизвестен.

Вспомогательные подразделения [ править ]

Субъединицы β, α 2, δ и γ являются вспомогательными субъединицами, которые влияют на свойства каналов в некоторых кальциевых каналах. Субъединица α 2 δ представляет собой димер с внеклеточной α 2 частью, связанной с трансмембранной частью δ. Субъединица β представляет собой белок внутриклеточной мембраны. Субъединицы α 2, δ и β влияют на проводимость и кинетику канала. [8] Субъединица γ представляет собой мембранный белок, который влияет на чувствительность канала к напряжению. [8] Текущие данные показывают, что изолированные субъединицы α 1 Т-типа имеют поведение, подобное естественным каналам Т-типа, что позволяет предположить, что β, α 2Субъединицы δ и γ отсутствуют в кальциевых каналах Т-типа, и каналы состоят только из субъединицы α 1 . [3]

Вариант [ править ]

Существует три известных типа кальциевых каналов Т-типа, каждый из которых связан с определенной субъединицей α 1 .

Обозначениеα 1 субъединицаГен
Ca v 3.1α 1 G( CACNA1G )
Ca v 3.2α 1 H( CACNA1H )
Ca v 3.3α 1 I( CACNA1I )

Патология [ править ]

Когда эти каналы работают некорректно или отсутствуют в своих обычных доменах, может возникнуть ряд проблем.

Рак [ править ]

Кальциевые каналы Т-типа экспрессируются при различных раковых заболеваниях человека, таких как рак молочной железы, толстой кишки, простаты, инсулинома , ретинобластома , лейкемия , яичники и меланома , и они также играют ключевую роль в пролиферации, выживании и регуляции клеточного цикла в этих формы рака. Это было продемонстрировано в ходе исследований, которые показали, что подавляющие изоформы каналов Т-типа или просто блокирование кальциевых каналов Т-типа вызывают цитостатические эффекты в раковых клетках, таких как глиомы , груди, меланомы и рак яичников, пищевода и толстой кишки. Некоторые из самых известных форм раковых опухолей содержат раковые стволовые клетки(CSC), что делает их особенно устойчивыми к любой терапии рака. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о том, что присутствие CSC в опухолях человека может быть связано с экспрессией кальциевых каналов Т-типа в опухолях. [6]

Эпилепсия [ править ]

Основное заболевание, поражающее кальциевый канал Т-типа, - это абсансная эпилепсия. Это заболевание вызвано мутациями самого кальциевого канала Т-типа. Когда человек страдает этим заболеванием, он будет входить и выходить из состояния сна, даже во время нормальной деятельности. [1] Эксперименты на крысах с генетической абсансной эпилепсией из Страсбурга ( GAERS ) показали, что абсансная эпилепсия у крыс была связана с экспрессией белка канала Т-типа. [5] Фактически, нейроны, изолированные из ретикулярного ядра таламуса GAERS, показали на 55% больший ток Т-типа, и эти токи были приписаны увеличению мРНК Ca v 3.2, согласно Tally et al. [5] предполагая, что экспрессия белка Т-типа повышается в GAERS. Дальнейшие эксперименты с GAERS показали, что действительно экспрессия кальциевых каналов Т-типа играет ключевую роль в судорогах, вызванных абсансной эпилепсией в GAERS. [5] Кроме того, другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия кальциевых каналов Т-типа активируется не только при отсутствии эпилепсии, но также и при других формах эпилепсии. [5]

Боль [ править ]

Было обнаружено, что изоформа Cav3.2 кальциевых каналов Т-типа участвует в возникновении боли на животных моделях с острой болью [9] и хронической болью: нейропатической болью [4] [10] (PDN), воспалительной болью [11] и висцеральной болью. боль . [12]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Повышенный разрыв нейронов происходит во всей центральной двигательной системе как у людей, так и у животных, моделирующих болезнь Паркинсона. [13] Кальциевые каналы Т-типа высоко экспрессируются в структурах базальных ганглиев, а также в нейронах моторных областей таламуса и, как полагают, вносят свой вклад в нормальный и патологический взрыв посредством низкопорогового всплеска. [14] Реципиентные нейроны базальных ганглиев в таламусе особенно интересны, потому что они напрямую подавляются выходом базальных ганглиев. [15]В соответствии со стандартной моделью скорости базальных ганглиев, усиление возбуждения в выходных структурах базальных ганглиев, наблюдаемое при болезни Паркинсона, будет преувеличивать тормозной тонус в таламокортикальных нейронах. Это может обеспечить необходимую гиперполяризацию для деинактивации кальциевых каналов Т-типа, что может привести к скачку отскока . При нормальном поведении разрыв, вероятно, играет роль в увеличении вероятности синаптической передачи , инициируя изменения состояния между покоем и движением, и может сигнализировать о нейронной пластичности из-за внутриклеточных каскадов, вызванных быстрым притоком кальция. [16]Хотя эти роли не исключают друг друга, наиболее привлекательной является гипотеза о том, что стойкие взрывы вызывают двигательное состояние, устойчивое к изменениям, что потенциально объясняет акинетические симптомы болезни Паркинсона. [17]

В качестве мишени для наркотиков [ править ]

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), такие как мибефрадил, также могут блокировать кальциевые каналы L-типа, другие ферменты, а также другие каналы. [4] Следовательно, все еще проводятся исследования по разработке высокоселективных препаратов, которые могут воздействовать только на кальциевые каналы Т-типа. [4]

Рак [ править ]

Кроме того, поскольку кальциевые каналы Т-типа участвуют в пролиферации, выживании и развитии клеточного цикла этих клеток, они являются потенциальными мишенями для противоопухолевой терапии. [4] Как упоминалось выше, блокировка или подавление кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостаз в опухолях; но это блокирование или подавление Т-каналов может также вызывать цитотоксические эффекты . Следовательно, пока не ясно, каковы преимущества или недостатки нацеливания на кальциевые каналы Т-типа в противоопухолевой терапии. [4] С другой стороны, комбинированная терапия, включающая введение антагониста каналов Т-типа с последующей цитотоксической терапией, в настоящее время находится на стадии клинических испытаний .[4]

Болезненная диабетическая невропатия (PDN) [ править ]

Кроме того, препараты, используемые для лечения PDN, связаны с серьезными побочными эффектами и нацелены конкретно на изоформу CaV3.2 (ответственную за развитие нейропатической боли при PDN), что может уменьшить побочные эффекты. [6] В результате исследования по усовершенствованию или разработке новых лекарств в настоящее время продолжаются. [6]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Кальциевые каналы Т-типа представляют собой альтернативный подход к лечению болезни Паркинсона, поскольку их основное влияние не касается центральной дофаминергической системы . Например, они обладают большим потенциалом в снижении побочных эффектов заместительной терапии дофамином, таких как дискинезия, вызванная леводопой . Совместное применение блокаторов кальциевых каналов Т-типа со стандартными лекарствами от болезни Паркинсона наиболее популярно в Японии, и несколько клинических исследований показали значительную эффективность. [7]Однако большинство этих препаратов являются экспериментальными и действуют неспецифическим образом, потенциально влияя на кинетику натриевых каналов, а также на синтез дофамина. Недавно были обнаружены новые ингибиторы кальциевых каналов Т-типа, которые более избирательно нацелены на подтип каналов CaV3.3, экспрессируемых в центральных моторных нейронах, демонстрируя устойчивую модуляцию на моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах. [14] [18]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h Catterall WA (август 2011 г.). «Кальциевые каналы, управляемые напряжением» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (8): a003947. DOI : 10.1101 / cshperspect.a003947 . PMC  3140680 . PMID  21746798 .
  2. ^ а б Iftinca MC (2011). «Нейрональные кальциевые каналы Т-типа: что нового? Ифтинка: регуляция каналов Т-типа» . Журнал медицины и жизни . 4 (2): 126–38. PMC 3124264 . PMID 21776294 .  
  3. ^ a b c d e f Перес-Рейес E (январь 2003 г.). «Молекулярная физиология низковольтно-активируемых кальциевых каналов t-типа». Физиологические обзоры . 83 (1): 117–61. DOI : 10.1152 / Physrev.00018.2002 . PMID 12506128 . 
  4. ^ a b c d e f g Дзигелевска Б., Грей Л.С., Дзегелевский Дж. (апрель 2014 г.). «Блокаторы кальциевых каналов Т-типа как новые инструменты в лечении рака». Pflügers Archiv . 466 (4): 801–10. DOI : 10.1007 / s00424-014-1444-Z . PMID 24449277 . S2CID 18238236 .  
  5. ^ a b c d e Нельсон М.Т., Тодорович С.М., Перес-Рейес Э. (2006). «Роль кальциевых каналов Т-типа при эпилепсии и боли». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (18): 2189–97. DOI : 10,2174 / 138161206777585184 . PMID 16787249 . 
  6. ^ a b c d Тодорович С.М., Евтович-Тодорович V (апрель 2014 г.). «Нацеливание на кальциевые каналы CaV3.2 T-типа в периферических сенсорных нейронах для лечения болезненной диабетической невропатии». Pflügers Archiv . 466 (4): 701–6. DOI : 10.1007 / s00424-014-1452-Z . PMID 24482063 . S2CID 15152953 .  
  7. ^ a b Бермеджо, Педро Эмилио; Ансьонес, Буэнавентура (1 сентября 2009 г.). «Обзор: обзор использования зонисамида при болезни Паркинсона» . Терапевтические достижения при неврологических расстройствах . 2 (5): 313–317. DOI : 10.1177 / 1756285609338501 . ISSN 1756-2856 . PMC 3002602 . PMID 21180621 .   
  8. ^ a b Николлс JG, Мартин AR, Fuchs PA, Brown DA, Diamond ME, Weisblat DA (2012). От нейрона к мозгу (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. С. 87–88. ISBN 9780878936090.
  9. Перейти ↑ Choi S, Na HS, Kim J, Lee J, Lee S, Kim D, Park J, Chen CC, Campbell KP, Shin HS (2007). «Ослабленные болевые реакции у мышей, лишенных каналов Ca (V) 3,2 Т-типа» . Гены, мозг и поведение . 6 (5): 425–31. DOI : 10.1111 / j.1601-183X.2006.00268.x . PMID 16939637 . S2CID 21984943 .  
  10. ^ Bourinet Е, Франсуа А, Laffray S (2016). «Кальциевые каналы Т-типа при невропатической боли». Боль . 157 Приложение 1: S15–22. DOI : 10,1097 / j.pain.0000000000000469 . PMID 26785151 . S2CID 23847088 .  
  11. ^ Kerckhove Н, Маллет С, Франсуа А, Boudes М, Чемин Дж, Voets Т, Bourinet Е, Alloui А, Eschalier А (2014). «Кальциевые каналы Ca (v) 3.2: ключевой герой супраспинального действия парацетамола» (PDF) . Боль . 155 (4): 764–72. DOI : 10.1016 / j.pain.2014.01.015 . PMID 24447516 . S2CID 5241999 .   
  12. ^ Маргер Ф, Гелот А, Аллои А, Матрикон Дж, Феррер Дж Ф, Баррер С, Пиццоккаро А, Мюллер Е, Наржео Дж, Снатч Т.П., Эшалиер А, Бурине Е, Ардид Д. «Кальциевые каналы Т-типа способствуют гиперчувствительности толстой кишки на модели синдрома раздраженного кишечника на крысах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (27): 11268–73. DOI : 10.1073 / pnas.1100869108 . PMC 3131334 . PMID 21690417 .  
  13. ^ Рубин, Джонатан Э .; Макинтайр, Кэмерон С .; Тернер, Роберт С .; Вичманн, Томас (2012-07-01). «Паттерны активности базальных ганглиев при паркинсонизме и компьютерное моделирование их последующих эффектов» . Европейский журнал нейробиологии . 36 (2): 2213–2228. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2012.08108.x . ISSN 1460-9568 . PMC 3400124 . PMID 22805066 .   
  14. ^ a b Devergnas, Annaelle; Чен, Эрдонг; Ма, Юйсянь; Хамада, Икума; Питтард, Дэмиен; Каммермайер, Стефан; Муллин, Ариана П .; Фаундез, Виктор; Линдсли, Крейг В. (01.01.2016). «Анатомическая локализация кальциевых каналов Cav3.1 и электрофизиологические эффекты блокады кальциевых каналов Т-типа в моторном таламусе обезьян, леченных MPTP» . Журнал нейрофизиологии . 115 (1): 470–485. DOI : 10,1152 / jn.00858.2015 . ISSN 0022-3077 . PMC 4760490 . PMID 26538609 .   
  15. ^ Альбин, Роджер L .; Янг, Энн Б.; Пенни, Джон Б. (1989-01-01). «Функциональная анатомия нарушений базальных ганглиев» (PDF) . Тенденции в неврологии . 12 (10): 366–375. DOI : 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X . ЛВП : 2027,42 / 28186 . PMID 2479133 . S2CID 8112392 .   
  16. ^ Bosch-Bouju, Clémentine; Хайланд, Брайан I .; Парр-Браунли, Луиза К. (1 января 2013 г.). «Интеграция моторного таламуса с информацией о корковых, мозжечковых и базальных ганглиях: значение для нормальных и паркинсонических состояний» . Границы вычислительной неврологии . 7 : 163. DOI : 10,3389 / fncom.2013.00163 . PMC 3822295 . PMID 24273509 .  
  17. ^ Левенталь, Дэниел К .; Гейдж, Грегори Дж .; Шмидт, Роберт; Петтибоун, Джеффри Р .; Дело, Алайна С .; Берке, Джошуа Д. (2012). «Бета-колебания базальных ганглиев сопровождают использование реплики» . Нейрон . 73 (3): 523–536. DOI : 10.1016 / j.neuron.2011.11.032 . PMC 3463873 . PMID 22325204 .  
  18. ^ Сян, Цзысиу; Thompson, Analisa D .; Броган, Джон Т .; Schulte, Michael L .; Меланкон, Брюс Дж .; Ми, Дебби; Льюис, Л. Мишель; Дзо, Бенде; Ян, Лия (21 декабря 2011 г.). «Открытие и характеристика ML218: нового централизованно активного ингибитора кальциевых каналов Т-типа с устойчивыми эффектами на нейроны STN и в модели болезни Паркинсона на грызунах» . ACS Chemical Neuroscience . 2 (12): 730–742. DOI : 10.1021 / cn200090z . PMC 3285241 . PMID 22368764 .