Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с TZD )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Функциональная группа

Тиазолидиндионы / θ aɪ . ə ˌ г oʊ л ɪ д я н д aɪ . oʊ п / , сокращенно TZD , также известный как глитазоны после прототипичного препарата циглитазона , [1] представляют собой класс гетероциклических соединений , состоящие из пятичленного С 3 NS кольца. Этот термин обычно относится к семейству препаратов, используемых для лечения сахарного диабета 2 типа, которые были представлены в конце 1990-х годов.

Механизм действия [ править ]

Тиазолидиндионы или тиазолидиндионами действуют путем активации рецепторов PPAR (активируемый пролифератором пероксисом рецепторов), группа ядерных рецепторов , специфических для PPAR & gamma (PPAR-гамма, PPARG). Таким образом, они являются подгруппой агонистов PPARG и агонистов PPAR . Эндогенными лигандами для этих рецепторов являются свободные жирные кислоты (СЖК) и эйкозаноиды . При активации рецептор связывается с ДНК в комплексе с ретиноидным X-рецептором (RXR), другим ядерным рецептором, увеличивая транскрипцию ряда специфических генов.и уменьшение транскрипции других. Основным эффектом экспрессии и подавления конкретных генов является увеличение накопления жирных кислот в адипоцитах, тем самым уменьшая количество жирных кислот, присутствующих в кровотоке [ необходима цитата ] . В результате клетки становятся более зависимыми от окисления углеводов , в частности глюкозы , для выработки энергии для других клеточных процессов [ необходима цитата ] .

Трансактивация PPARγ [ править ]

Зависимая от тиазолидиндионового лиганда трансактивация ответственна за большинство антидиабетических эффектов.

Активированный гетеродимер PPAR / RXR связывается с элементами ответа гормона пролифератора пероксисом выше генов-мишеней в комплексе с рядом коактиваторов, таких как коактиватор ядерного рецептора 1 и связывающий белок CREB , это вызывает активацию генов (полный список см. В PPARγ ):

  • Инсулинорезистентность снижается
  • Изменена дифференцировка адипоцитов [2]
  • VEGF- индуцированный ангиогенез подавляется [3]
  • Снижается уровень лептина (что приводит к повышению аппетита )
  • Уровень некоторых интерлейкинов (например, IL-6) падает
  • Антипролиферативное действие [ необходима ссылка ]
  • Повышается уровень адипонектина

TZD также увеличивают синтез определенных белков, участвующих в метаболизме жиров и глюкозы, что снижает уровни определенных типов липидов и циркулирующих свободных жирных кислот. TZD обычно снижают уровень триглицеридов и повышают холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Хотя повышение ХС-ЛПНП может быть больше сосредоточено на более крупных частицах ЛПНП, которые могут быть менее атерогенными, клиническое значение этого в настоящее время неизвестно. Тем не менее, росиглитазон, определенный глитазон, был запрещен к использованию медицинскими властями в Европе, так как он был связан с повышенным риском сердечного приступа и инсульта. [4]

Трансрепрессия PPARγ [ править ]

Зависимая от тиазолидиндионового лиганда трансрепрессия опосредует большинство противовоспалительных эффектов.

Связывание PPARγ с коактиваторами, по-видимому, снижает уровни коактиваторов, доступных для связывания с провоспалительными факторами транскрипции, такими как NF-κB ; это вызывает снижение транскрипции ряда провоспалительных генов, включая различные интерлейкины и факторы некроза опухоли. [ необходима цитата ]

Члены класса [ править ]

Химическая структура тиазолидиндиона и роданина

Химически члены этого класса являются производными исходного соединения тиазолидиндиона и включают:

  • Пиоглитазон (Actos), Франция и Германия приостановили его продажу после того, как исследование показало, препарат может повышать риск развития рака мочевого пузыря. [5]
  • Розиглитазон (Авандия), на продажу которого в США были введены ограничения, и который был снят с продажи в Европе в связи с некоторыми исследованиями, предполагающими повышенный риск сердечно-сосудистых событий. После повторной оценки новых данных в 2013 году FDA сняло ограничения.
  • Лобеглитазон (Duvie), одобрен для использования в Корее

Экспериментальные, неудачные и нерыночные агенты включают:

  • Циглитазон
  • Дарглитазон
  • Englitazone
  • Нетоглитазон
  • Ривоглитазон
  • Троглитазон (Резулин) отменен в связи с повышением заболеваемости лекарственным гепатитом .
  • Балаглитазон (DRF-2593) - разработан Dr Reddy's Laboratories , прекращен во время испытаний III фазы 2010-11 гг. Как не лучше имеющихся молекул.

Замена одного атома кислорода в тиазолидиндионе на атом серы дает роданин .

Использует [ редактировать ]

Единственное одобренное применение тиазолидиндионов - при сахарном диабете 2 типа. Согласно Кокрановскому систематическому обзору четырех рандомизированных контролируемых исследований 2014 г. , агонисты PPARγ могут быть эффективными для предотвращения дальнейших инсультов у тех, кто уже перенес инсульт или преходящую ишемическую атаку. (ТИА) и может стабилизировать атеросклеротические бляшки в сонных артериях . [6]

Исследование [ править ]

Экспериментальные исследования TZD проводились с 2005 г. при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), [7] [8] псориазе , [9] аутизме , [10] синдроме гиперстимуляции яичников (за счет ингибирования VEGF в granulosa ), [11] плоский лишай и другие состояния. [12]

Некоторые формы липодистрофии вызывают резистентность к инсулину, которая благоприятно реагирует на тиазолидиндионы. Есть некоторые признаки того, что тиазолидиндионы обеспечивают некоторую степень защиты от начальных стадий развития рака груди . [ необходима цитата ]

В 2008 году появились доказательства того, что витамин Е с тиазолидиндионами эффективен при лечении неалкогольного стеатогепатита из-за их комбинированного антиоксидантного и сенсибилизирующего действия к инсулину, вызывая гистологическое улучшение степени тяжести стеатоза . [13]

Побочные эффекты и противопоказания [ править ]

Прекращение применения троглитазона вызвало опасения по поводу других тиазолидиндионов, которые также увеличивают частоту гепатита и потенциальную печеночную недостаточность, что составляет примерно 1 случай из 20 000 при приеме троглитазона. Из-за этого FDA рекомендует двух-трехмесячные проверки ферментов печени в течение первого года терапии тиазолидиндионом, чтобы проверить это редкое, но потенциально катастрофическое осложнение. На сегодняшний день, в 2008 году, новые тиазолидиндионы, розиглитазон и пиоглитазон избавились от этой проблемы. [ необходима цитата ]

Основным побочным эффектом всех тиазолидиндионов является задержка воды, ведущая к отеку , обычно проблема менее 5% людей, но большая проблема для некоторых и потенциально значительная задержка воды, приводящая к декомпенсации потенциально ранее нераспознанной сердечной недостаточности. . Следовательно, тиазолидиндионы следует назначать как с осторожностью, так и с предупреждением пациентов о возможности задержки воды / увеличения веса, особенно у пациентов со сниженной функцией желудочков ( сердечная недостаточность III или IV степени по NYHA ). [ необходима цитата ]

Хотя более старые исследования предполагали, что при приеме розиглитазона может быть повышенный риск ишемической болезни сердца и сердечных приступов, [14] лечение пиоглитазоном , напротив, показало значительную защиту как от микро-, так и от макрососудистых сердечно-сосудистых событий и от прогрессирования бляшек . [15] [16] [17] Эти исследования привели к периоду рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (2007–2013 гг.), Которые, благодаря широкому освещению в СМИ, привели к существенному снижению использования розиглитазона. В ноябре 2013 года FDA объявило о снятии ограничений на использование розиглитазона у пациентов с ишемической болезнью сердца. [18]Новые рекомендации в значительной степени основывались на том, что предыдущие метаанализы, ведущие к первоначальным ограничениям, не были предназначены для оценки сердечных исходов и, таким образом, не собирались единообразно и не оценивались. Напротив, одно из крупнейших испытаний (исследование RECORD), которое было специально разработано для оценки сердечных исходов, не обнаружило повышенного риска инфаркта миокарда при использовании розиглитазона даже после независимой повторной оценки для обзора FDA. [19]

В метаанализе 2013 года сделан вывод, что использование пиоглитазона связано с несколько более высоким риском рака мочевого пузыря по сравнению с населением в целом. Авторы того же анализа рекомендовали рассмотреть другие средства, снижающие уровень сахара в крови, у людей с другими факторами риска рака мочевого пузыря, такими как курение сигарет , семейный анамнез или воздействие определенных форм химиотерапии . [20]

Тиазолидиндионы снижают минеральную плотность костной ткани и увеличивают риск переломов у женщин, возможно, в результате отклонения дифференцировки стромальных клеток костного мозга от дифференцировки остеобластов в сторону образования адипоцитов . [21]

Тиазолидиндионы увеличивают экспрессию ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) . Предполагается, что это увеличивает вероятность серьезного заражения вирусом SARS-CoV-2 , вызывающим COVID-19 . [22]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Халин B, McCarthy PA, Гиббс EM (1996). «Семейство глитазоновых противодиабетических средств» . Текущий фармацевтический дизайн . 2 : 85–102.
  2. ^ Ваки, H; Ямаути, Т; Кадоваки, Т. (2010). «Регулирование дифференцировки и гипертрофии адипоцитов и адипокиновой сети с помощью PPARgamma». Нихон Риншо . 68 (2): 210–6. PMID 20158086 . 
  3. ^ Паниграхи, Дипак; Певец, Самуэль; Шен, Люси К .; Баттерфилд, Кэтрин Э .; Freedman, Deborah A .; Чен, Эми Дж .; Моисей, Марша А .; Килрой, Сьюзен; Duensing, Стефан; Флетчер, Кристофер; Флетчер, Джонатан А .; Хлатки, Линн; Ханфельдт, Филипп; Фолкман, Иуда; Кайпайнен, Арья (2002). «Лиганды PPARγ ингибируют рост и метастазирование первичной опухоли путем ингибирования ангиогенеза» . Журнал клинических исследований . 110 (7): 923–32. DOI : 10.1172 / JCI15634 . PMC 151148 . PMID 12370270 .  
  4. ^ «Avandia диабетом препарат приостановлено» . nhs.uk . 24 сентября 2010 г.
  5. ^ http://www.huliq.com/3257/diabetes-drug-actos-sales-suspended-france-and-germany [ требуется полная ссылка ]
  6. ^ Лю, Цзя; Ван, Лу-Нин (октябрь 2015 г.). «Агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, для предотвращения повторного инсульта и других сосудистых событий у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой». Кокрановская база данных систематических обзоров (10): CD010693. DOI : 10.1002 / 14651858.CD010693.pub3 . PMID 26511368 . 
  7. ↑ Белфорт, Рената; Харрисон, Стивен А .; Браун, Кеннет; Дарланд, Селия; Финч, Джоан; Харди, Жан; Балас, Богдан; Гастальделли, Амалия; Тио, Фермин; Пульчини, Джозеф; Беррия, Рэйчел; Ма, Дженни З .; Двиведи, Сунил; Хавранек, Рассел; Финке, Крис; Дефронцо, Ральф; Bannayan, George A .; Шенкер, Стивен; Куси, Кеннет (2006). «Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (22): 2297–307. DOI : 10.1056 / NEJMoa060326 . PMID 17135584 . 
  8. ^ Номер клинического испытания NCT00227110 «Роль пиоглитазона в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)» на сайте ClinicalTrials.gov
  9. ^ Кренц, AJ; Фридманн, PS (2006). «Сахарный диабет 2 типа, псориаз и тиазолидиндионы». Международный журнал клинической практики . 60 (3): 362–3. DOI : 10.1111 / j.1368-5031.2005.00765.x . PMID 16494655 . S2CID 34287396 .  
  10. ↑ Борис, Марвин; Кайзер, Клаудия С; Голдблатт, Аллан; Элис, Майкл В; Эдельсон, Стивен М; Адамс, Джеймс Б. Файнштейн, Дуглас L (2007). «Влияние лечения пиоглитазоном на поведенческие симптомы у аутичных детей» . Журнал нейровоспаления . 4 : 3. DOI : 10,1186 / 1742-2094-4-3 . PMC 1781426 . PMID 17207275 .  
  11. ^ Шах, Дивья К .; Menon, KMJ; Cabrera, Lourdes M .; Вахратян, Анжель; Кавусси, Шахрияр К .; Лебович, Дэн И. (2010). «Тиазолидиндионы снижают продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) лютеинизированными клетками гранулезы человека in vitro» . Фертильность и бесплодие . 93 (6): 2042–7. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2009.02.059 . PMC 2847675 . PMID 19342033 .  
  12. ^ Клинические испытания розиглитазона - с сайта ClinicalTrials.gov, службы Национальных институтов здравоохранения США [ требуется проверка ]
  13. ^ Chitturi, Шивакумар (ноябрь 2008). «Варианты лечения безалкогольной жировой болезни печени» . Терапевтические достижения в гастроэнтерологии . 1 (3): 173–189. DOI : 10.1177 / 1756283X08096951 . ISSN 1756-283X . PMC 3002502 . PMID 21180527 .   
  14. ^ "Avandia несет более серьезное предупреждение о сердечной недостаточности - Forbes.com" . Архивировано из оригинального 21 октября 2007 года . Проверено 15 августа 2007 года .
  15. ^ Charbonnel, B .; Dormandy, J .; Erdmann, E .; Massi-Benedetti, M .; Skene, A .; Проактивное исследование, группа (2004). «Проспективное клиническое испытание пиоглитазона при макрососудистых событиях (PROactive): может ли пиоглитазон уменьшить сердечно-сосудистые события при диабете? Дизайн исследования и исходные характеристики 5238 пациентов» . Уход за диабетом . 27 (7): 1647–53. DOI : 10.2337 / diacare.27.7.1647 . PMID 15220241 . 
  16. ^ Mannucci, E .; Monami, M .; Lamanna, C .; Gensini, GF; Маркионни, Н. (2008). «Пиоглитазон и сердечно-сосудистый риск. Комплексный метаанализ рандомизированных клинических исследований». Диабет, ожирение и обмен веществ . 10 (12): 1221–38. DOI : 10.1111 / j.1463-1326.2008.00892.x . PMID 18505403 . S2CID 36703728 .  
  17. ^ Ниссен, Стивен Э .; Николлс, Стивен Дж .; Вольски, Кэти; Несто, Ричард; Купфер, Стюарт; Перес, Альфонсо; Юре, Орасио; Де Ларошеллер, Роберт; Staniloae, Cezar S .; Мавроматис, Кретон; Пила, Жаклин; Ху, Бо; Линкофф, А. Майкл; Тузку, Э. Мурат; Periscope Investigators, для (2008). «Сравнение пиоглитазона и глимепирида в отношении прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с диабетом 2 типа» . JAMA . 299 (13): 1561–73. DOI : 10,1001 / jama.299.13.1561 . PMID 18378631 . 
  18. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm [ требуется полная ссылка ]
  19. ^ Mahaffey, Kenneth W .; Хафли, Гейл; Дикерсон, Шейла; Бернс, Шана; Турт-Улиг, Сандра; Уайт, Дженнифер; Ньюби, Л. Кристин; Комайда, Мишель; Макмеррей, Джон; Бигелоу, Роберт; Дом, Филип Д .; Лопес, Ренато Д. (2013). «Результаты переоценки сердечно-сосудистых исходов в исследовании RECORD» . Американский журнал сердца . 166 (2): 240–249.e1. DOI : 10.1016 / j.ahj.2013.05.004 . PMID 23895806 . 
  20. ^ Ferwana M, Firwana B, Hasan R, Al-Маллах MH, Kim S, Montori В.М., Мурад MH (сентябрь 2013). «Пиоглитазон и риск рака мочевого пузыря: метаанализ контролируемых исследований». Медицина Диабета . 30 (9): 1026–32. DOI : 10.1111 / dme.12144 . PMID 23350856 . S2CID 24856013 .  
  21. ^ Mannucci E, Dicembrini I (май-август 2015). «Лекарства от диабета 2 типа: роль в регуляции метаболизма костей» . Clin Cases Miner Bone Metab . 12 (2): 130–134. DOI : 10.11138 / ccmbm / 2015.12.2.130 . PMC 4625768 . PMID 26604937 .  
  22. ^ Feng L, Karakiulakis G, Roth M (11 марта 2020). «Имеют ли пациенты с гипертонией и сахарным диабетом повышенный риск заражения COVID-19?» . Ланцет респираторной медицины . 8 (4): e21. DOI : 10.1016 / S2213-2600 (20) 30116-8 . PMC 7118626 . PMID 32171062 .