Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
PPAR -альфа- и -гамма-пути

Агонисты PPAR представляют собой лекарственные средства, которые действуют на рецептор, активируемый пролифератором пероксисом . Они используются для лечения симптомов метаболического синдрома , в основном для снижения уровня триглицеридов и сахара в крови .

Классификация [ править ]

PPAR-альфа и PPAR-гамма являются молекулярными мишенями для ряда продаваемых на рынке лекарств. Основными классами агонистов PPAR являются:

Агонисты PPAR-альфа [ править ]

PPARα (альфа) является основной мишенью для фибратных препаратов , класса амфипатических карбоновых кислот ( клофибрат , гемфиброзил , ципрофибрат , безафибрат и фенофибрат ). Первоначально они были показаны при нарушениях холестерина , а в последнее время - при нарушениях с высоким содержанием триглицеридов.

Агонисты PPAR-гамма [ править ]

PPARγ (гамма) является основной мишенью класса тиазолидиндионов (TZD), используемых при сахарном диабете и других заболеваниях, характеризующихся инсулинорезистентностью . Он также мягко активируется некоторыми НПВП (такими как ибупрофен ) и индолами , а также рядом природных соединений. Известные ингибиторы включают экспериментальный агент GW-9662.

Они также используются при лечении гиперлипидемии при атеросклерозе . Здесь они действуют, увеличивая экспрессию ABCA1 , который транспортирует внепеченочный холестерин в ЛПВП. Следовательно, увеличивается захват и выведение из печени.

Исследования на животных показали их возможную роль в уменьшении воспаления легких, особенно при астме. [1]

Агонисты PPAR-дельта [ править ]

PPARδ (дельта) - основная цель исследовательского химического вещества GW501516 . Было показано, что агонизм PPARδ изменяет предпочтение организмом топлива от глюкозы к липидам. [2]

Двойные и пан-агонисты PPAR [ править ]

Четвертый класс двойных агонистов PPAR, так называемые глитазары , которые связываются как с α, так и с изоформами PPAR, в настоящее время активно исследуются для лечения более широкого набора симптомов метаболического синдрома. [3] [4] К ним относятся экспериментальные соединения алеглитазар , мураглитазар и тесаглитазар . В июне 2013 года сароглитазар был первым глитазаром, одобренным для клинического применения. [5]

Кроме того, продолжаются исследования и разработка новых двойных агонистов α / δ и γ / δ PPAR для дополнительных терапевтических показаний, а также «пан-агонистов», действующих на все три изоформы. [6] [7]

Исследование [ править ]

Агонисты PPARα / γ показали потенциал при лечении многих воспалительных состояний, включая астму и экзему. [8] [9]

Еще одно относительно недавнее направление исследований лекарств для лечения депрессии и наркомании - активация PPARα и PPARγ . [10] Как TLR4- опосредованные, так и опосредованные NF-κB сигнальные пути вовлечены в развитие зависимости от некоторых лекарств, таких как опиоиды и кокаин, и поэтому являются привлекательными мишенями для фармакотерапии. [11] [12] [13]Несмотря на широту доклинических исследований, показывающих потенциал на животных моделях в лечении наркозависимости, включая алкоголь, никотин, кокаин, опиоиды и метамфетамин, данные на людях ограничены, так как количество испытаний, посвященных использованию агонистов PPAR для людей, все еще невелико; и пока (по состоянию на 2020 год) не особо перспективны. Существует несколько предположений о плохой трансляции данных исследований от животных к человеку, таких как эффективность и селективность лигандов PPAR, изменчивость, связанная с полом, и видовые различия в распределении и передаче сигналов PPAR. [14]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Гу, MX; Лю, XC; Цзян, Л. (2013). «Эффект гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, на пролиферацию гладкомышечных клеток дыхательных путей у мышей с астмой». Чжунго Данг Дай Эр Кэ За Чжи = Китайский журнал современной педиатрии . 15 (7): 583–7. DOI : 10.7499 / j.issn.1008-8830.2013.07.018 . PMID  23866284 .
  2. ^ Б. Брунмайр; и другие. (2006). «Активация PPAR-δ в изолированных скелетных мышцах крысы переключает предпочтение топлива с глюкозы на жирные кислоты» . Диабетология . 49 (11): 2713–22. DOI : 10.1007 / s00125-006-0357-6 . PMID 16960684 . S2CID 31757997 .  
  3. ^ Fiévet C, Fruchart JC, Staels B (2006). «Двойные агонисты PPARalpha и PPARgamma для лечения диабета 2 типа и метаболического синдрома». Текущее мнение в фармакологии . 6 (6): 606–14. DOI : 10.1016 / j.coph.2006.06.009 . PMID 16973418 . 
  4. ^ Balakumar P, Rose M, Ganti SS, Krishan P, Singh M (2007). «Двойные агонисты PPAR: открывают ли они ящик Пандоры?». Pharmacol. Res . 56 (2): 91–8. DOI : 10.1016 / j.phrs.2007.03.002 . PMID 17428674 . 
  5. ^ http://www.wallstreet-online.de/nachricht/6228479-zydus-gelingt-durchbruch-lipaglyn-wirkstoff-indien-markt-gelangt (на немецком языке)
  6. ^ Staels B, Fruchart JC (2005). «Терапевтическая роль агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом» . Диабет . 54 (8): 2460–70. DOI : 10.2337 / diabetes.54.8.2460 . PMID 16046315 . 
  7. ^ Невин DK, Fayne D, Lloyd DG (2011). «Рациональное нацеливание на подтипы активированных рецепторов пролиферации пероксисом». Современная лекарственная химия . 18 (36): 5598–623. DOI : 10.2174 / 092986711798347243 . PMID 22172067 . 
  8. ^ Банно A, Reddy AT, Лакшми SP и Редди RC (2018). «PPAR: ключевые регуляторы воспаления дыхательных путей и потенциальные терапевтические цели при астме» . Исследование ядерных рецепторов . 5 : 101306. дои : 10,11131 / 2018/101306 . PMC 5810409 . PMID 29450204 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  9. ^ Dubrac S, M Schmuth (2011). «PPAR-альфа при кожном воспалении» . Дермато-эндокринология . 3 (1): 23–26. DOI : 10,4161 / derm.3.1.14615 . PMC 3051849 . PMID 21519405 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  10. ^ Ле Фолл, Б., Ди Чиано, П., Panlilio, SR Голдберг и Ciccocioppo, R. (2013). «Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), как многообещающие новые лекарства для лечения наркозависимости: доклинические данные» . Текущие цели в отношении лекарств . 14 (7): 768–776. DOI : 10,2174 / 1389450111314070006 . PMC 3826450 . PMID 23614675 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  11. ^ Batchell, Р. К., Hutchinson, М. Р., Ван Х., Райс, КЦ, Майер, С. Ф. и Уоткинс, L (2015). «Ориентация на допустимость злоупотребления наркотиками: трансляционный потенциал толл-подобного рецептора 4» . ЦНС и неврологические расстройства . 14 (6): 692–9. DOI : 10.2174 / 1871527314666150529132503 . PMC 5548122 . PMID 26022268 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  12. ^ Neinning, SE и Schank, JR (2013). «Роль NFkB в наркомании: помимо воспаления» . Алкоголь и алкоголизм . 14 (7): 768–776. DOI : 10,1093 / alcalc / agw098 . PMC 6410896 . PMID 28043969 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  13. ^ Руссо, С.Дж., Уилкинсон, М., Мазей-Робисон, М., Дитц, Д.М., Мейз, И., Кришнан, В., Рента, В., Грэм, А., Бибаум, С.Г., Грин, Т.А., Робисон , Б., Лессельонг, А., Перротти, Л.И., Боланос, Калифорния, Кумар, А., Кларк, М.С., Ноймайер, Дж.Ф., Неве, Р.Л., Бхакар, А.Л., Баркер, П.А. и Нестлер, Э.Дж. (2009). «Сигнализация NFκB регулирует морфологию нейронов и вознаграждение кокаина» . Журнал неврологии . 29 (11): 3529–3537. DOI : 10.1523 / jneurosci.6173-08.2009 . PMC 3826450 . PMID 23614675 .  CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  14. ^ Матесон, Джастин; Ле Фолль, Бернар (май 2020 г.). «Терапевтический потенциал агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ: синтез доклинических и человеческих данных» . Ячейки . 9 (5): 1196. DOI : 10,3390 / cells9051196 . PMC 7291117 . PMID 32408505 .